Tysabri 300 mg Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Tysabri 15 ml/300 mg
Tysabri je indikovaný ako monoterapia modifikujúca ochorenie u dospelých s vysokoaktívnou relapsujúcou remitujúcou roztrúsenou sklerózou (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) u nasledovných skupín pacientov:
-
pacienti s vysoko aktívnym ochorením napriek úplnej a adekvátnej liečbe najmenej jednou terapiou modifikujúcou ochorenie (disease modifying therapy, DMT) (výnimky a informácie o vymývacom období pozri v častiach 4.4 a 5.1)
alebo
-
pacienti s rýchlo sa vyvíjajúcou závažnou RRMS definovanou 2 alebo viacerými relapsmi spôsobujúcimi funkčné zneschopnenie počas jedného roka a s 1 alebo viacerými gadolíniom sa zvýrazňujúcimi léziami na zobrazení magnetickou rezonanciou (MR) mozgu alebo signifikantným nárastom počtu T2 lézií v porovnaní s predchádzajúcim posledným výsledkom MR.
Liečba musí byť začatá a nepretržite vedená lekármi špecialistami so skúsenosťami v oblasti diagnostiky a liečby neurologických stavov v centrách s okamžitým prístupom k MR.
Pacientom liečeným týmto liekom musí byť vydaná Karta pacienta a musia byť informovaní o rizikách lieku (pozri tiež písomnú informáciu pre používateľa). Po 2 rokoch liečby musia byť pacienti znovu informovaní o rizikách tohto lieku, predovšetkým o zvýšenom riziku progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), a spolu so svojimi opatrovateľmi musia byť poučení o prvých prejavoch a príznakoch PML.
K dispozícii musia byť prostriedky na zvládnutie reakcií precitlivenosti a prístup k MR.
Niektorí pacienti mohli používať imunosupresívne lieky (napr. mitoxantron, cyklofosfamid, azatioprin). Tieto lieky majú potenciál spôsobovať dlhodobú imunosupresiu, dokonca aj po ukončení podávania. Preto musí lekár pred začiatkom liečby potvrdiť, že títo pacienti nie sú imunokompromitovaní (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Tysabri 300 mg sa podáva raz za 4 týždne formou intravenóznej infúzie.
Pokračovanie v liečbe sa musí dôkladne zvážiť u pacientov, u ktorých sa po 6 mesiacoch nepreukáže prínos tejto liečby.
Údaje o bezpečnosti a účinnosti natalizumabu po 2 rokoch boli získané z kontrolovaných dvojito zaslepených štúdií. Po 2 rokoch sa má zvážiť pokračovanie v liečbe až po opätovnom posúdení jej potenciálneho prínosu a rizika. Pacienti majú byť znovu informovaní o rizikových faktoroch vzniku PML, akými sú trvanie liečby, užívanie imunosupresív pred podávaním lieku a prítomnosť protilátok proti vírusu Johna Cunninghama (JCV) (pozri časť 4.4).
Opakované podávanie
Účinnosť opakovaného podávania nebola stanovená (údaje o bezpečnosti pozri časť 4.4).
Špeciálne populácie
Staršie osoby
Tento liek sa neodporúča používať u pacientov nad 65 rokov vzhľadom na nedostatok údajov v tejto populácii.
Porucha funkcie obličiek a pečene
Štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek alebo pečene neboli vykonané.
Mechanizmus eliminácie a výsledky z populačnej farmakokinetiky naznačujú, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nemusí byť potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
V súčasnosti sú dostupné údaje popísané v častiach 4.8 a 5.1.
Spôsob podávania
Tento liek je na intravenózne použitie.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Po zriedení (pozri časť 6.6) sa má infúzia podávať približne 1 hodinu a pacienti majú byť počas infúzie a 1 hodinu po jej ukončení sledovaní pre prejavy a príznaky reakcií z precitlivenosti.
Po podaní prvých 12 intravenóznych dávok lieku Tysabri majú byť pacienti aj naďalej počas infúzie sledovaní. Ak sa u pacientov nevyskytli žiadne reakcie na infúziu, čas sledovania po podaní dávky sa môže skrátiť alebo sledovanie sa môže podľa klinického posúdenia vypustiť.
U pacientov, ktorí znova začínajú liečbu natalizumabom po prestávke v liečbe ≥ 6 mesiacov, je potrebné počas prvých 12 intravenóznych infúzií po opakovanom začatí liečby sledovať počas infúzie a 1 hodinu po skončení infúzie prejavy a príznaky reakcií z precitlivenosti.
Tysabri 300 mg koncentrát na infúzny roztok sa nesmie podať ako bolusová injekcia.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML).
Pacienti so zvýšeným rizikom oportúnnych infekcií vrátane imunokompromitovaných pacientov (pacienti na imunosupresívnej liečbe alebo pacienti imunokompromitovaní predchádzajúcou liečbou, pozri časti 4.4 a 4.8).
Kombinácia s inými DMT.
Známe aktívne malignity, okrem pacientov s bazocelulárnym karcinómom kože.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
UProgresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
Používanie tohto lieku bolo spojené so zvýšeným rizikom PML, oportúnnou infekciou spôsobenou JC vírusom, ktorá môže byť fatálna alebo môže spôsobiť ťažké postihnutie. Vzhľadom na zvýšené riziko vzniku PML majú lekár špecialista a pacient individuálne zvážiť prínosy a riziká liečby. Pacienti musia byť počas celej liečby monitorovaní v pravidelných intervaloch a spolu s ich opatrovateľmi majú byť poučení o prvých prejavoch a príznakoch PML. JC vírus spôsobuje tiež JCV neuropatiu granulárnych buniek (GCN), ktorá bola hlásená u pacientov liečených týmto liekom. Príznaky JCV GCN sú podobné príznakom PML (t. j. cerebelárny syndróm).
Nasledujúce rizikové faktory súvisia so zvýšeným rizikom PML:
-
Prítomnosť protilátok proti JCV.
-
Trvanie liečby, zvlášť dlhšie ako 2 roky. Po 2 rokoch majú byť všetci pacienti znova
informovaní o riziku PML súvisiacom s liekom.
-
Liečba imunosupresívami pred používaním lieku.
Pacienti pozitívni na protilátky proti JCV majú vyššie riziko vzniku PML v porovnaní s pacientmi s negatívnym testom na protilátky proti JCV. U pacientov, ktorí majú všetky tri rizikové faktory pre vznik PML (t. j. majú pozitívne protilátky proti JCV a liečia sa týmto liekom dlhšie ako 2 roky
a predtým boli liečení imunosupresívami) je riziko vzniku PML významne vyššie.U pacientov pozitívnych na protilátky proti JCV, liečených natalizumabom, ktorí v minulosti neužívali imunosupresíva, súvisí úroveň protilátkovej odpovede (indexu) proti JCV s úrovňou rizika vzniku PML.
U pacientov pozitívnych na protilátky proti JCV predĺžený interval dávkovania (extended interval dosing, EID) Tysabri (priemerný interval dávkovania je približne 6 týždňov) naznačuje súvislosť s
nižším rizikom PML v porovnaní so schváleným dávkovaním. Ak sa používa predĺžený interval dávkovania, je potrebná opatrnosť, pretože účinnosť predĺženého intervalu dávkovania nebola stanovená, a v súčasnosti nie je známy súvisiaci pomer prínosu a rizika (pozri časť 5.1, Intravenózne podávanie každých 6 týždňov (Q6W)). Ďalšie informácie nájdete v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.
Pacienti, ktorí sú v súvislosti s touto liečbou považovaní za vysokorizikových, majú v liečbe týmto liekom pokračovať len v prípade, že jej prínos prevažuje nad rizikami. Odhad rizika PML
v jednotlivých podskupinách pacientov je uvedený v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov. Vyšetrenie na protilátky proti JCV
Vyšetrenie na protilátky proti JCV poskytuje podporné informácie pre stratifikáciu rizika liečby týmto liekom. Odporúča sa vyšetrenie na protilátky proti JCV v sére pred začatím liečby, ako aj u pacientov liečených týmto liekom, u ktorých je stav protilátok neznámy. Riziko PML je prítomné aj u pacientov s negatívnym výsledkom testu na protilátky proti JCV, čo sa dá zdôvodniť novou infekciou JCV, výkyvmi v stave protilátok alebo falošne negatívnym výsledkom testu. U pacientov negatívnych na protilátky proti JCV sa odporúča opätovné testovanie každých 6 mesiacov. Každých 6 mesiacov sa odporúča opätovné testovanie pacientov s nízkym indexom, ktorí v minulosti neužívali imunosupresíva po tom, ako trvanie ich liečby dosiahne 2 roky.
Vyšetrenie na protilátky proti JCV (ELISA) sa nesmie použiť na diagnostiku PML. Použitie plazmaferézy/výmeny plazmy (plasma exchange, PLEX) alebo intravenózneho imunoglobulínu (IVIg) môže ovplyvniť výsledok interpretácie testu na protilátky proti JCV v sére. Pacienti nemajú byť testovaní na protilátky proti JCV do 2 týždňov od PLEX, pretože protilátky boli zo séra odstránené, ani do 6 mesiacov od IVIg (t. j. 6 mesiacov = 5 polčasov imunoglobulínov).
Ďalšie informácie o vyšetrení na protilátky proti JCV sú uvedené v Príručke pre zdravotníckych
pracovníkov.
MR skríning na PML
Pred začatím liečby týmto liekom má byť k dispozícii výsledok MR vyšetrenia (zvyčajne nie starší ako 3 mesiace) ako referencia, ktoré sa má zopakovať aspoň raz ročne. U pacientov s vyšším rizikom PML treba zvážiť častejšie MR vyšetrenia (napr. každé 3 až 6 mesiacov) s použitím skráteného protokolu.
To zahŕňa:
-
pacientov, ktorí majú všetky tri rizikové faktory pre PML (t. j. sú pozitívni na protilátky proti JCV a boli liečení týmto liekom dlhšie ako 2 roky a v minulosti dostávali imunosupresívnu liečbu),
alebo
-
pacientov s vysokým indexom protilátok proti JCV, ktorí používali tento liek dlhšie ako 2 roky a v minulosti nedostávali imunosupresívnu liečbu.
Zo súčasných dôkazov vyplýva, že riziko vzniku PML je nízke pri indexe menšom alebo rovnajúcom sa 0,9 a podstatne sa zvyšuje pri hodnote nad 1,5 u pacientov, ktorí boli liečení týmto liekom dlhšie ako 2 roky (ďalšie informácie sú uvedené v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov).
PML sa má zvážiť ako diferenciálna diagnóza u každého pacienta s SM používajúceho liek Tysabri, ktorý má neurologické symptómy a/alebo nové lézie v mozgu na MR. Boli hlásené prípady asymptomatickej PML na základe MR a pozitívneho testu JCV – DNA v cerebrospinálnom moku.
Je potrebné, aby si lekári preštudovali ďalšie informácie o zvládaní rizika PML u pacientov liečených
natalizumabom, ktoré sú uvedené v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.
V prípade podozrenia na PML alebo JCV GCN musí byť ďalšie podávanie prerušené, kým sa nevylúči PML.Lekár špecialista má posúdiť, či príznaky u daného pacienta naznačujú neurologickú poruchu, a ak áno, tak má určiť, či sú tieto príznaky typické pre SM, alebo naznačujú PML alebo JCV GCN. Ak existujú akékoľvek pochybnosti, majú sa zvážiť ďalšie vyšetrenia vrátane MR vyšetrenia, najlepšie s kontrastnou látkou (na porovnanie s výsledkom vstupného MR vyšetrenia pred začatím liečby),
vyšetrenie cerebrospinálneho moku na prítomnosť JCV – DNA a opakované neurologické vyšetrenia, ako sa uvádza v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov (pozri Odborné poradenstvo). Keď lekár vylúči PML a/alebo JCV GCN (v prípade potreby aj opakovaním klinických, zobrazovacích a/alebo laboratórnych vyšetrení, ak podozrenie lekára stále trvá), podávanie sa môže obnoviť.
Lekár má venovať zvláštnu pozornosť príznakom naznačujúcim PML alebo JCV GCN, ktoré si pacient nemusí všimnúť (napr. kognitívne, psychiatrické príznaky alebo cerebelárny syndróm). Pacienti majú byť poučení, aby informovali o svojej liečbe aj svojho partnera alebo opatrovateľov, keďže môžu spozorovať príznaky, ktorých si pacient nie je vedomý.
PML bola hlásená po vysadení tohto lieku u pacientov, ktorí v čase ukončenia liečby nemali nálezy naznačujúce PML. Pacienti a lekári majú ešte približne ďalších 6 mesiacov po vysadení Tysabri pokračovať v rovnakom protokole monitorovania a naďalej pozorne sledovať prípadný výskyt akýchkoľvek nových prejavov a príznakov, ktoré môžu naznačovať PML.
Ak sa u pacienta vyvinie PML, podávanie natalizumabu musí byť natrvalo ukončené.
Po úprave imunitného systému bolo u imunokompromitovaných pacientov s PML pozorované
zlepšenie stavu.
Podľa retrospektívnej analýzy u pacientov liečených natalizumabom od jeho schválenia nebol pozorovaný žiadny rozdiel v 2-ročnom prežívaní po diagnostikovaní PML medzi pacientmi, ktorí podstúpili PLEX a tými, ktorí ju nepodstúpili. Ďalšie možnosti týkajúce sa zvládania PML nájdete v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.
UPML a IRIS (imunoreštitučný zápalový syndróm)
K IRIS-u dochádza takmer u všetkých pacientov s PML liečených týmto liekom po ukončení liečby alebo odstránení lieku. IRIS je považovaný za dôsledok obnovenia imunitnej funkcie u pacientov
s PML, čo môže viesť k závažným neurologickým komplikáciám a môže byť fatálne. Vývoj IRIS-u má byť monitorovaný a má sa začať vhodná liečba súvisiaceho zápalu v priebehu zotavovania sa z PML (ďalšie informácie pozri v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov).
fInInfekcie vrátane iných oportúnnych infekcií
Pri používaní tohto lieku boli hlásené ďalšie oportúnne infekcie, hlavne u pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí boli imunokompromitovaní alebo u ktorých bola prítomná závažná komorbidita, zvýšené riziko ďalších oportúnnych infekcií pri používaní lieku u pacientov bez týchto komorbidít však v súčasnosti nemožno vylúčiť. Oportúnne infekcie boli pozorované aj u pacientov s SM liečených týmto liekom v monoterapii (pozri časť 4.8).
Táto liečba zvyšuje riziko vzniku encefalitídy a meningitídy spôsobených vírusmi herpes simplex a varicella-zoster. Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné, život ohrozujúce a niekedy smrteľné prípady u pacientov s roztrúsenou sklerózou, ktorým bola podávaná liečba (pozri časť 4.8). V prípade výskytu herpetickej encefalitídy alebo meningitídy má byť liek vysadený a má byť podaná vhodná liečba herpetickej encefalitídy alebo meningitídy.
Akútna retinálna nekróza (ARN) je zriedkavá fulminantná vírusová infekcia sietnice zapríčinená čeľaďou herpetických vírusov (napr. varicella zoster). ARN bola pozorovaná u pacientov, ktorí dostávali tento liek, a môže viesť k strate zraku. Pacienti s očnými symptómami, ako sú znížená ostrosť videnia, začervenanie a bolesť oka, majú byť odoslaní na skríning sietnice na ARN. Ak je klinicky diagnostikovaná ARN, má sa u týchto pacientov zvážiť ukončenie liečby týmto liekom.
Predpisujúci lekári si majú byť vedomí možnosti, že počas liečby sa môžu vyskytnúť ďalšie oportúnne infekcie, ktoré majú byť zahrnuté do diferenciálnej diagnostiky infekcií vyskytujúcich sa u pacientov liečených natalizumabom. V prípade podozrenia na oportúnnu infekciu má byť podávanie prerušené, kým sa ďalšími vyšetreniami tieto infekcie nevylúčia.
Ak sa u pacienta liečeného týmto liekom vyvinie oportúnna infekcia, podávanie lieku musí byť natrvalo ukončené.
UOdborné poradenstvo
Každý lekár, ktorý má v úmysle predpísať tento liek sa musí dôkladne oboznámiť s Príručkou pre zdravotníckych pracovníkov.
Lekári musia s pacientmi prediskutovať, aký je prínos a aké sú riziká liečby natalizumabom,
a poskytnúť im Kartu pacienta. Pacienti majú byť poučení o tom, že ak sa u nich vyskytne akákoľvek infekcia, majú svojmu lekárovi oznámiť, že sú liečení týmto liekom.
Lekári majú pacientov informovať o dôležitosti neprerušeného dávkovania, najmä v prvých mesiacoch
liečby (pozri Precitlivenosť).
UPrecitlivenosť
S podávaním tohto lieku je spojený výskyt reakcií precitlivenosti vrátane závažných systémových reakcií (pozri časť 4.8). Tieto reakcie sa zvyčajne vyskytli počas podávania infúzie alebo do 1 hodiny po jej ukončení. Riziko vzniku precitlivenosti bolo najvyššie počas podávania prvých infúzií
a u pacientov opakovane vystavených liečbe po úvodnej krátkej expozícii (po 1 alebo 2 infúziách) a dlhšom období (3 mesiace a viac) bez liečby. Riziko vzniku reakcií precitlivenosti sa však musí zvážiť pri každej podávanej infúzii.
Pacienti majú byť sledovaní počas podávania infúzie a ešte 1 hodinu po jej ukončení (pozri časť 4.8).
K dispozícii majú byť prostriedky na zvládanie reakcií precitlivenosti.
Pri prvých príznakoch alebo prejavoch precitlivenosti sa má podávanie tohto lieku prerušiť a má sa
začať s vhodnou liečbou.
Pacientom, u ktorých sa objavila reakcia precitlivenosti, musí byť liečba natalizumabom natrvalo ukončená.
USúbežná liečba imunosupresívami
Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku v kombinácii s inou imunosupresívnou a cytostatickou liečbou neboli stanovené. Súbežné používanie týchto látok s týmto liekom môže zvýšiť riziko infekcií vrátane oportúnnych infekcií a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
V klinických štúdiách s SM 3. fázy s intravenóznou infúziou natalizumabu nebola súbežná liečba relapsov krátkodobým podávaním kortikosteroidov spojená so zvýšeným výskytom infekcií.
Krátkodobé podávanie kortikosteroidov možno použiť v kombinácii s týmto liekom.
Predchádzajúca imunosupresívna alebo imunomodulačná liečba
Pacienti s anamnézou užívania imunosupresívnych liekov sú vystavení zvýšenému riziku PML.
Údaje z observačnej štúdie preukázali, že v skupine pacientov, ktorí prešli z fingolimodu, dimetyl-fumarátu alebo teriflunomidu na natalizumab, neexistuje zvýšené riziko PML v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí prešli buď z interferónu beta, alebo glatirameracetátu.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie bezpečnosti natalizumabu pri prevedení pacientov
z DMT iných ako interferón beta, glatirameracetát, fingolimod, dimetyl-fumarát a teriflunomid. Nie je
známe, či je u pacientov prevedených z ostatných terapií na natalizumab zvýšené riziko PML v porovnaní s pacientami prevedenými z vyššie uvedených DMT, preto majú byť títo pacienti monitorovaní častejšie (podobne ako pacienti prevedení z imunosupresív na natalizumab).
U pacientov s predchádzajúcou imunosupresívnou liečbou sa má postupovať opatrne a je potrebné ponechať dostatočný čas na obnovenie funkcie imunitného systému. Lekári musia zhodnotiť každý prípad jednotlivo a zistiť, či sú prítomné známky imunokompromitovanosti ešte pred začatím liečby (pozri časť 4.3).
Pri prechode pacientov z inej DMT na tento liek sa musí zvážiť polčas eliminácie a spôsob účinku inej terapie s cieľom predísť prídavnému imunitnému účinku a zároveň minimalizovať riziko reaktivácie choroby. Pred začatím liečby sa odporúča stanoviť kompletný krvný obraz (vrátane lymfocytov), aby bolo isté, že odznel imunitný účinok predchádzajúcej liečby (t. j. cytopénia).
Pacienti môžu prejsť priamo z interferónu beta alebo glatirameracetátu na natalizumab za predpokladu, že nie sú prítomné žiadne prejavy relevantných abnormalít súvisiacich s liečbou, napr. neutropénie a lymfopénie.
Pri prechode z dimetyl-fumarátu má byť dostatočne dlhé vymývacie obdobie, aby sa pred začatím liečby upravil počet lymfocytov.
Po ukončení liečby fingolimodom sa počet lymfocytov postupne vracia k normálnym hodnotám do 1 až 2 mesiacov po zastavení liečby. Pred začatím liečby má byť vymývacie obdobie dostatočne dlhé, aby sa upravil počet lymfocytov.
Teriflunomid je z plazmy eliminovaný pomaly. Bez procedúry urýchľujúcej elimináciu môže klírens teriflunomidu z plazmy trvať od niekoľkých mesiacov až do 2 rokov. Odporúča sa procedúra urýchľujúca elimináciu tak, ako je definovaná v súhrne charakteristických vlastností lieku teriflunomidu, alebo, alternatívne, vymývacie obdobie nemá byť kratšie ako 3,5 mesiaca. Pri prechode z teriflunomidu na tento liek sa odporúča opatrnosť pre možné súbežné imunitné účinky.
Alemtuzumab má významne predĺžené imunosupresívne účinky. Keďže skutočný čas trvania týchto účinkov nie je známy, začatie liečby týmto liekom po alemtuzumabe sa neodporúča, ak prínos jednoznačne neprevažuje nad rizikami u konkrétneho pacienta.
oUImunogenita
Exacerbácie choroby alebo prípady súvisiace s infúznym podaním môžu naznačovať vývoj protilátok proti natalizumabu. V týchto prípadoch sa má vyhodnotiť prítomnosť protilátok, a ak zostanú pozitívne v potvrdzujúcom teste vykonanom najmenej po 6 týždňoch, liečba má byť ukončená, pretože pretrvávajúce protilátky súvisia so značným poklesom účinnosti tohto lieku a so zvýšeným výskytom reakcií precitlivenosti (pozri časť 4.8).
Keďže u pacientov, ktorí boli pôvodne krátkodobo vystavení tomuto lieku a potom boli dlhšie obdobie bez liečby, je zvýšené riziko vzniku protilátok proti natalizumabu a/alebo precitlivenosti pri obnovení liečby, má byť u nich vyhodnotená prítomnosť protilátok. Ak sú protilátky pozitívne aj
v potvrdzujúcom teste vykonanom najmenej po 6 týždňoch, v liečbe natalizumabom sa u takéhoto
pacienta nemá ďalej pokračovať (pozri časť 5.1). Prípady poruchy funkcie pečene
Po uvedení na trh boli hlásené závažné spontánne nežiaduce reakcie súvisiace s poškodením pečene. Poškodenie pečene sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby, dokonca aj po prvej dávke.
V niektorých prípadoch sa reakcia opakovala po opätovnom začatí liečby. U niektorých pacientov s anamnézou abnormálnych pečeňových testov sa vyskytlo zhoršenie pečeňových testov aj počas
liečby. U pacientov sa má náležite monitorovať funkcia pečene a majú byť poučení, aby kontaktovali lekára v prípade výskytu prejavov a príznakov naznačujúcich poškodenie pečene, akými sú žltačka alebo vracanie. V prípade závažného poškodenia pečene má byť tento liek vysadený.
Trombocytopénia
Pri používaní natalizumabu bola hlásená trombocytopénia vrátane imunitnej trombocytopenickej purpury (ITP). Oneskorená diagnostika a liečba trombocytopénie môžu spôsobiť závažné a život ohrozujúce komplikácie. Pacientov treba poučiť, aby svojmu lekárovi okamžite hlásili akékoľvek prejavy nezvyčajného alebo dlhotrvajúceho krvácania, petechií alebo spontánnu tvorbu modrín. Ak sa zistí trombocytopénia, je nutné zvážiť ukončenie liečby natalizumabom.
UZastavenie liečby
Ak sa rozhodne o zastavení liečby natalizumabom, lekár si musí byť vedomý, že natalizumab ostáva v krvi a má farmakodynamické účinky (napr. zvýšenie lymfocytov) ešte približne 12 týždňov po podaní poslednej dávky. Začatie inej liečby počas tohto obdobia bude znamenať súbežné vystavenie natalizumabu. V prípade liekov ako interferón a glatirameracetát nebola súbežná expozícia s takýmto trvaním v klinických štúdiách spojená s bezpečnostným rizikom. U pacientov s SM nie sú k dispozícii údaje o súbežnom vystavení imunosupresívnym liekom. Použitie týchto liekov krátko po prerušení
podávania natalizumabu môže mať za následok prídavný imunosupresívny účinok. Táto skutočnosť sa má individuálne dôkladne zvážiť, pričom môže byť vhodné dodržať vymývaciu fázu pre odstránenie natalizumabu. Krátkodobé používanie steroidov na liečbu relapsov nebolo v klinických štúdiách spojené so zvýšeným výskytom infekcií.
Obsah polysorbátu 80 (E 433)
Tento liek obsahuje 3 mg polysorbátu 80 v každej injekčnej liekovke. Polysorbáty môžu vyvolať
alergické reakcie.
Obsah sodíka
Pred zriedením tento liek obsahuje 52 mg sodíka v 1 injekčnej liekovke lieku, čo zodpovedá 2,6 %
WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Po zriedení v 100 ml chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) obsahuje tento liek 406 mg sodíka na dávku. Je to potrebné zohľadniť v prípade, ak pacienti dodržiavajú diétu s kontrolovaným obsahom sodíka.
-
Natalizumab je kontraindikovaný v kombinácii s inými DMT (pozri časť 4.3).
UImunizácia
V randomizovanej otvorenej štúdii na 60 pacientoch s relapsujúcou SM sa neprejavil významný rozdiel v humorálnej imunologickej reakcii na pamäťový antigén (tetanický toxoid), iba o niečo pomalšia a zredukovaná humorálna imunologická reakcia na neoantigén (keyhole limpet hemocyanin,
KLH) bola pozorovaná u pacientov, ktorí boli liečení týmto liekom počas 6 mesiacov, v porovnaní s neliečenou kontrolnou skupinou. Živé vakcíny sa neštudovali.
Ženy vo fertilnom veku
Ak žena otehotnie počas používania tohto lieku, má sa zvážiť prerušenie liečby. Pri posudzovaní pomeru prínosu a rizika používania tohto lieku počas gravidity sa má vziať do úvahy klinický stav pacienta a možné obnovenie aktivity ochorenia po zastavení liečby týmto liekom.
Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Údaje z klinických štúdií, prospektívneho registra gravidít, prípadov hlásených po uvedení lieku na trh a dostupnej literatúry nenaznačujú, že by expozícia natalizumabu mala vplyv na výsledok gravidity.
Naplnený prospektívny register gravidít na Tysabri obsahoval 355 gravidít s dostupnými výsledkami. Bolo medzi nimi 316 pôrodov živých detí, pričom u 29 z nich boli hlásené pôrodné defekty. Šestnásť z 29 bolo klasifikovaných ako závažné defekty. Podiel defektov korešponduje s podielom defektov hlásených v rámci iných registrov gravidít u pacientov s SM. Nie je evidentný žiadny špecifický charakter pôrodných defektov v súvislosti s expozíciou tohto lieku.
Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie liečby natalizumabom u gravidných žien.
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady trombocytopénie a anémie u dojčiat narodených ženám vystaveným natalizumabu počas gravidity. U novorodencov narodených ženám vystaveným natalizumabu počas gravidity sa odporúča monitorovanie počtu krvných doštičiek, hladiny hemoglobínu a hematokritu.
Tento liek sa má používať počas gravidity len ak je to jednoznačne nevyhnutné. Ak žena počas užívania natalizumabu otehotnie, má sa zvážiť ukončenie liečby natalizumabom.
U
Dojčenie
Natalizumab sa vylučuje do ľudského mlieka. Účinky natalizumabu na novorodencov/dojčatá nie sú známe. Dojčenie má byť počas liečby natalizumabom ukončené.
UFertilita
V jednej štúdii bolo pozorované zníženie plodnosti samíc morčiat pri dávkach prevyšujúcich dávkovanie u ľudí; natalizumab neovplyvňoval fertilitu samcov. Nepovažuje sa za pravdepodobné, že by natalizumab po maximálnej odporúčanej dávke ovplyvnil fertilitu u ľudí.
Tysabri má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní tohto lieku sa môžu vyskytovať závraty (pozri časť 4.8).
USúhrn bezpečnostného profilu
V placebom kontrolovaných štúdiách na 1 617 pacientoch s SM liečených natalizumabom maximálne 2 roky (placebo: 1 135) sa nežiaduce udalosti vedúce k ukončeniu liečby vyskytli u 5,8 % pacientov liečených natalizumabom (placebo: 4,8 %). Počas 2 rokov trvania týchto štúdií hlásilo 43,5 % pacientov liečených natalizumabom nežiaduce reakcie (placebo: 39,6 %).
V klinických štúdiách na 6 786 pacientoch liečených natalizumabom (intravenóznou infúziou
a subkutánnou injekciou) boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie bolesť hlavy (32 %), nazofaryngitída (27 %), únava (23 %), infekcia močových ciest (16 %), nauzea (15 %), artralgia (14 %) a závraty (11 %), spojené s podávaním natalizumabu.
UZoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách, v štúdiách bezpečnosti po schválení lieku a na základe spontánnych hlásení sú uvedené v tabuľke 1 nižšie.
V rámci tried orgánových systémov sú uvedené v nasledujúcich frekvenciách: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí s klesajúcou závažnosťou.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie| Trieda orgánových systémov podľa databázyMedDRA | Frekvencia nežiaducich reakcií | ||||
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme | |
| Infekcie a nákazy | Nazofaryngitída Infekcia močových ciest | Herpetická infekcia | Progresívna multifokálna leukoencefalopatia | Očný herpes | Herpetická meningoencefalitída Neuropatia granulárnych buniek spôsobená JC vírusom Nekrotizujúca herpetická retinopatia |
| Poruchy krvi a lymfatického tkaniva | Anémia | Trombocytopénia Imunitná trombocytopenická purpura (ITP) Eozinofília | Hemolytická anémia Nukleované červené krvinky | ||
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosť | Anafylaktická reakcia Imunoreštitučný zápalový syndróm | |||
| Poruchy nervového systému | ZávratyBolesť hlavy | ||||
| Poruchy ciev | Začervenanie | ||||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka amediastína | Dyspnoe | ||||
| Poruchy gastrointestinál-neho traktu | Nauzea | Vracanie | |||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Hyperbilirubinémia | Poškodenie pečene | |||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Pruritus Vyrážka Urtikária | Angioedém | |||
| Trieda orgánových systémov podľadatabázy MedDRA | Frekvencia nežiaducich reakcií | ||||
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivovéhotkaniva | Artralgia | ||||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Únava | Pyrexia Zimnica Reakcia v mieste podania infúzie Reakcia v mieste podaniainjekcie | Tvárový edém | ||
| Laboratórne afunkčnévyšetrenia | Zvýšená hladina pečeňových enzýmov Prítomnosť protilátok špecifickýchpre liek | ||||
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebnéhopostupu | Reakcia súvisiaca s infúziou | ||||
UOpis vybraných nežiaducich reakcií
UReakcie súvisiace s infúznym podávaním (Infusion Related Reactions, IRR)
V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM bola príhoda súvisiaca
s infúznym podávaním definovaná ako nežiaduca udalosť vyskytujúca sa počas podávania infúzie alebo do 1 hodiny po jej skončení. Objavili sa u 23,1 % pacientov s SM liečených natalizumabom (placebo: 18,7 %). Príhody hlásené s natalizumabom častejšie ako s placebom zahŕňajú závraty, nauzeu, urtikáriu a stuhnutosť.
UReakcie precitlivenosti
V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM sa reakcie precitlivenosti objavili až u 4 % pacientov. Anafylaktické/anafylaktoidné reakcie sa objavili u menej ako 1 % pacientov, ktorí dostávali tento liek. Reakcie precitlivenosti sa obyčajne objavili počas podávania infúzie alebo do 1 hodiny po jej skončení (pozri časť 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti sprevádzané jedným alebo viacerými z nasledujúcich príznakov: hypotenzia, hypertenzia, bolesť na hrudníku, diskomfort na hrudníku, dyspnoe a angioedém spolu s ďalšími bežnými príznakmi, ako je vyrážka a urtikária.
UImunogenita
V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM sa protilátky proti natalizumabu zistili u 10 % pacientov. Pretrvávajúce protilátky proti natalizumabu (jeden pozitívny test potvrdený opakovaným testovaním minimálne po 6 týždňoch) sa vytvorili u približne 6 % pacientov. Protilátky boli zistené jednorazovo u ďalších 4 % pacientov. Pretrvávajúce protilátky boli spojené so značným poklesom účinnosti natalizumabu a zvýšením výskytu reakcií precitlivenosti.
Ďalšie reakcie súvisiace s infúznym podaním v spojení s pretrvávajúcimi protilátkami zahŕňali stuhnutosť, nauzeu, vracanie a začervenanie kože (pozri časť 4.4).
Ak približne po 6 mesiacoch liečby vznikne podozrenie na pretrvávajúce protilátky, buď z dôvodu zníženej účinnosti, alebo pre výskyt reakcií súvisiacich s infúznym podávaním, možno ich prítomnosť dokázať a potvrdiť následným testom 6 týždňov po prvom pozitívnom teste. Vzhľadom na to, že u pacientov s pretrvávajúcimi protilátkami môže byť znížená účinnosť alebo zvýšený výskyt reakcií precitlivenosti, alebo reakcií súvisiacich s infúznym podávaním, má byť liečba u týchto pacientov ukončená.
UInfekcie vrátane PML a oportúnnych infekcií
V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM bol pomer výskytu infekcie približne 1,5 na jeden pacientorok u pacientov liečených natalizumabom aj u pacientov, ktorí dostávali placebo. Celkove bol charakter infekcií u pacientov liečených natalizumabom a u pacientov, ktorí dostávali placebo, podobný. V klinických štúdiách s SM bol hlásený jeden prípad hnačky spôsobenej kryptosporídiom. V iných klinických štúdiách boli hlásené ďalšie oportúnne infekcie, pričom niektoré prípady boli fatálne. Väčšina pacientov liečbu natalizumabom počas infekcií neprerušila a po primeranej liečbe došlo k zotaveniu.
V klinických štúdiách sa herpetické infekcie (vírus varicella-zoster, vírus herpes simplex) vyskytovali o niečo častejšie u pacientov liečených natalizumabom než u pacientov, ktorí dostávali placebo. Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné, život ohrozujúce a niekedy smrteľné prípady encefalitídy
a meningitídy spôsobených vírusmi herpes simplex alebo varicella-zoster u pacientov s roztrúsenou sklerózou, ktorým bol podávaný natalizumab. Liečba natalizumabom pred nástupom infekcie trvala niekoľko mesiacov až niekoľko rokov (pozri časť 4.4).
Po uvedení na trh boli pozorované zriedkavé prípady ARN u pacientov, ktorí dostávali tento liek. Niektoré prípady sa vyskytli u pacientov s herpetickou infekciou centrálneho nervového systému (CNS) (napr. herpetická meningitída a encefalitída). Závažné prípady ARN, s postihnutím jedného alebo oboch očí, viedli u niektorých pacientov k strate zraku. Liečba hlásená v týchto prípadoch zahŕňala antivírusovú terapiu a v niektorých prípadoch chirurgický zákrok (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady PML z klinických štúdií, pozorovacích štúdií po uvedení lieku na trh a z pasívneho dohľadu nad liekom uvedeným na trhu. PML zvyčajne spôsobuje závažné postihnutie alebo smrť (pozri časť 4.4). V rámci používania lieku Tysabri po uvedení na trh boli tiež hlásené prípady JCV GCN. Príznaky JCV GCN sú podobné príznakom PML.
Prípady poruchy funkcie pečene
Po uvedení lieku na trh boli hlásené spontánne prípady závažných poškodení pečene, zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov a hyperbilirubinémie (pozri časť 4.4).
Anémia a hemolytická anémia
Z pozorovacích štúdií po uvedení lieku na trh boli hlásené zriedkavé závažné prípady anémie
a hemolytickej anémie u pacientov liečených týmto liekom.
UVplyv na laboratórne testy
V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM bola liečba natalizumabom spojená so zvýšeným počtom cirkulujúcich lymfocytov, monocytov, eozinofilov, bazofilov
a nukleovaných erytrocytov. Zvýšené hladiny neutrofilov neboli pozorované. Nárast počtu lymfocytov, monocytov, eozinofilov a bazofilov sa v porovnaní s východiskovými hodnotami pohyboval v rozpätí od 35 % do 140 % v jednotlivých druhoch buniek, ale ich priemerný počet zostal pri podávaní intravenóznej infúzie v rozmedzí normálnych hodnôt. Počas liečby týmto liekom bol pozorovaný mierny pokles hladín hemoglobínu (priemerný pokles 0,6 g/dl), hematokritu (priemerný
pokles 2 %) a počtu erytrocytov (priemerný pokles 0,1 x 106/l). Všetky zmenené hematologické hodnoty sa vrátili na úroveň hodnôt pred liečbou zvyčajne do 16 týždňov po podaní poslednej dávky lieku a neboli spojené s klinickými príznakmi. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady eozinofílie (počet eozinofilov > 1 500/mm3) bez klinických príznakov. V prípadoch, keď bola liečba ukončená, zvýšené hladiny eozinofilov sa upravili.
Trombocytopénia
Po uvedení lieku na trh bola hlásená trombocytopénia a imunitná trombocytopenická purpura (ITP) s menej častou frekvenciou výskytu.
Pediatrická populácia
Závažné nežiaduce udalosti boli hodnotené u 621 pediatrických pacientov s SM zahrnutých do meta-analýzy (pozri tiež časť 5.1). V rámci obmedzení týchto údajov v tejto populácii neboli identifikované nové bezpečnostné signály. V meta-analýze bol hlásený 1 prípad herpetickej meningitídy. V meta-analýze neboli zistené žiadne prípady PML, avšak PML bola hlásená u pediatrických pacientov liečených natalizumabom po uvedení lieku na trh.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Tysabri 15 ml/300 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG03.
UFarmakodynamické účinky
Natalizumab je selektívny inhibítor adhezívnych molekúl a viaže sa na α4-podjednotku ľudských integrínov, ktoré sa vo vysokej miere tvoria na povrchu všetkých leukocytov okrem neutrofilov. Konkrétne sa natalizumab viaže na α4β1 integrín, blokujúc tak interakciu s jeho receptorom, adhezívnou molekulou-1 (VCAM-1) cievnych buniek, ligandmi osteopontínu a alternatívne prepojenej domény fibronektínu, spájajúceho segment-1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcie α4β7 integrínu s adhezívnou molekulou-1 (MadCAM-1) mukóznej adresínovej bunky. Narušenie týchto molekulárnych interakcií zabraňuje transmigrácii mononukleárnych leukocytov cez endotel do zapáleného parenchýmového tkaniva. Ďalším mechanizmom účinku natalizumabu môže byť supresia prebiehajúcich zápalových reakcií v poškodených tkanivách inhibíciou interakcie leukocytov tvoriacich α4 s ich ligandmi v extracelulárnom matrixe a na parenchýmových bunkách. Natalizumab môže potláčať zápalovú aktivitu prítomnú v poškodenom mieste a spomaľovať ďalší prísun imunitných buniek do zapáleného tkaniva.
V prípade SM sa predpokladá, že lézie sa objavia, keď aktivované T-lymfocyty prestúpia cez hematoencefalickú bariéru (HEB). Migrácia leukocytov cez HEB je sprostredkovaná interakciou
medzi adhezívnymi molekulami zápalových buniek a endotelovými bunkami cievnej steny. Interakcia medzi α4β1 a jeho cieľovým miestom je dôležitou zložkou patologického zápalu v mozgu a narušenie týchto procesov vedie k zmierneniu zápalu. Za normálnych podmienok sa VCAM-1 v mozgovom parenchýme netvoria. V prítomnosti prozápalových cytokínov je však syntéza VCAM-1
v endotelových bunkách a možno aj v bunkách glie v blízkosti miesta zápalu zvýšená. V prítomnosti zápalu v centrálnom nervovom systéme (CNS) pri SM je to práve interakcia α4β1 s VCAM-1, CS-1 a osteopontínom, ktorá sprostredkuje silnú adhéziu a transmigráciu leukocytov do mozgového parenchýmu a môže udržiavať zápalovú kaskádu v tkanive CNS. Blokáda molekulových interakcií α4β1 s jeho cieľovými molekulami znižuje zápalovú aktivitu prítomnú v mozgu pri SM a spomaľuje ďalší prísun imunitných buniek do zapáleného tkaniva, a tak znižuje tvorbu alebo zväčšenie SM lézií.
UKlinická účinnosť
Klinická štúdia AFFIRM
Účinnosť monoterapie sa hodnotila v jednej randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii trvajúcej 2 roky (AFFIRM štúdia) u pacientov s RRMS, u ktorých sa vyskytol aspoň jeden klinický relaps počas roka pred zaradením do štúdie a ktorí mali na Kurtzkeho rozšírenej stupnici stavu zneschopnenia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) skóre medzi 0 a 5. Stredný vek bol 37 rokov a stredná dĺžka trvania choroby 5 rokov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu Tysabri 300 mg (n = 627) alebo na placebo (n = 315) podávané každé 4 týždne v celkovom počte do 30 infúzií. Neurologické hodnotenia boli vykonávané každých 12 týždňov a v období podozrenia na relaps. Vyšetrenia MR na odhalenie T1-vážených gadolíniom (Gd) zvýraznených lézií a T2-hyperintenzívnych lézií sa konali jedenkrát za rok.
Údaje o štúdii a výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
| Tabuľka 2. Štúdia AFFIRM: Hlavné parametre a výsledky | ||
| Dizajn | Monoterapia; randomizovaná, dvojito zaslepená, placebomkontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami v trvaní120 týždňov | |
| Subjekty | RRMS (McDonaldove kritériá) | |
| Liečba | Placebo / Natalizumab 300 mg i. v. každé 4 týždne | |
| Vyhodnocovací parameter pojednom roku | Výskyt relapsov | |
| Vyhodnocovací parameter po dvochrokoch | Progresia v EDSS | |
| Sekundárne vyhodnocovacieparametre | Premenné odvodené od výskytu relapsov / premenné odvodené od MR | |
| Subjekty | Placebo | Natalizumab |
| Randomizovaní | 315 | 627 |
| Ukončili 1 rok | 296 | 609 |
| Ukončili 2 roky | 285 | 589 |
| Vek v rokoch, medián (rozpätie) | 37 (19-50) | 36 (18-50) |
| Anamnéza SM v rokoch, medián (rozpätie) | 6,0 (0-33) | 5,0 (0-34) |
| Čas od stanovenia diagnózyv rokoch, medián (rozpätie) | 2,0 (0-23) | 2,0 (0-24) |
| Relapsy v posledných 12 mesiacoch, medián (rozpätie) | 1,0 (0-5) | 1,0 (0-12) |
| EDSS – hodnota na začiatku,medián (rozpätie) | 2 (0-6,0) | 2 (0-6,0) |
| VÝSLEDKY | ||
| Tabuľka 2. Štúdia AFFIRM: Hlavné parametre a výsledky | ||
| Ročný výskyt relapsov | ||
| Po jednom roku (primárny vyhodnocovací parameter) | 0,805 | 0,261 |
| Po dvoch rokoch | 0,733 | 0,235 |
| Jeden rok | Pomer výskytu 0,33 IS95% 0,26; 0,41 | |
| Dva roky | Pomer výskytu 0,32 IS95% 0,26; 0,40 | |
| Bez relapsov | ||
| Po jednom roku | 53 % | 76 % |
| Po dvoch rokoch | 41 % | 67 % |
| Zneschopnenie | ||
| Podiel progresií1 (12-týždňovépotvrdenie; primárny výsledok) | 29 % | 17 % |
| Pomer rizika 0,58, IS95% 0,43; 0,73, p < 0,001 | ||
| Podiel progresií1 (24-týždňovépotvrdenie) | 23 % | 11 % |
| Pomer rizika 0,46, IS95% 0,33; 0,64, p < 0,001 | ||
| MR (0-2 roky) | ||
| Medián zmeny objemu T2-hyperintenzívnych lézií v % | +8,8 % | -9,4 %(p < 0,001) |
| Priemerný počet nových alebonovozväčšených T2-hyperintenzívnych lézií | 11,0 | 1,9(p < 0,001) |
| Priemerný počet T1-hypointenzívnych lézií | 4,6 | 1,1(p < 0,001) |
| Priemerný počet Gd sazvýrazňujúcich lézií | 1,2 | 0,1(p < 0,001) |
| 1 Progresia zneschopnenia bola definovaná ako aspoň 1,0-bodový nárast na EDSS v porovnaní s východiskovou hodnotouEDSS >= 1,0 pretrvávajúci 12 alebo 24 týždňov alebo aspoň 1,5-bodový nárast na EDSS v porovnaní s východiskovou hodnotou EDSS = 0 pretrvávajúci 12 alebo 24 týždňov. | ||
V podskupine pacientov s liečbou rýchlo sa vyvíjajúcej RRMS (pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi a 1 alebo viacerými Gd+ léziami) bol ročný výskyt relapsov 0,282 v skupine liečenej natalizumabom (n = 148) a 1,455 v skupine, ktorá dostávala placebo (n = 61) (p < 0,001). Pomer rizika pre progresiu zneschopnenia bol 0,36 (95 % IS: 0,17; 0,76) p = 0,008. Tieto výsledky boli získané z post hoc analýzy a majú byť interpretované s opatrnosťou. Nie sú k dispozícii informácie o závažnosti relapsov pred zaradením pacientov do štúdie.
Observačný program Tysabri (TOP, IMA-06-02)
Observačný program Tysabri (TOP, IMA-06-02) bola multicentrická štúdia s jednou skupinou pacientov začatá v roku 2007 s cieľom posúdiť výsledky bezpečnosti a účinnosti v reálnej praxi
u pacientov s SM liečených liekom Tysabri, pričom k dispozícii boli údaje zo sledovania pacientov za obdobie približne 15 rokov. V štúdii sa vygenerovali údaje od 6 319 pacientov zo 17 krajín vrátane
1 145 pacientov s expozíciou až 10 rokov a 102 pacientov s expozíciou až 15 rokov.
Celkovo boli zistenia analýz TOP týkajúce sa bezpečnosti v súlade so známym bezpečnostným profilom natalizumabu. Pacienti vykazovali zníženie ročného výskytu relapsov (annualised relapse rate, ARR) pred liečbou bez ohľadu na počet predchádzajúcich relapsov, východiskovú hodnotu EDSS, predchádzajúce užívanie imunosupresív alebo počet DMT používaných pred začatím liečby natalizumabom. V celkovej populácii bol ARR počas 15 rokov sledovania 0,17 (95 % IS: 0,17; 0,18). U pacientov liečených natalizumabom boli priemerné skóre EDSS od východiskovej hodnoty (3,5, SD = 1,61) do 15. roka (3,4, SD = 1,97) podobné.
Celkovo 5 635 pacientov bolo pred začatím liečby natalizumabom liečených inou DMT. Pacienti, ktorí prešli z interferónu beta, glatirameracetátu alebo fingolimodu, mali podobné výsledky účinnosti ako celková populácia liečená natalizumabom.
Pediatrická populácia
Meta-analýza po uvedení lieku na trh bola vykonaná použitím údajov 621 pediatrických pacientov
s SM liečených natalizumabom (medián veku 17 rokov, rozsah bol 7 až 18 rokov, 91 % pacientov vo veku ≥ 14 rokov). V rámci tejto analýzy s limitovaným počtom pacientov s dostupnými údajmi pred liečbou (158 zo 621 pacientov) sa preukázal pokles ARR z 1,466 (95% IS 1,337; 1,604) pred liečbou
na 0,110 (95 % IS 0,094; 0,128).
Predĺžený interval dávkovania
Vo vopred špecifikovanej retrospektívnej analýze u pacientov s pozitívnymi protilátkami proti JCV, ktorým bol liek Tysabri podávaný intravenózne v USA (program predpisovania TOUCH), sa porovnalo riziko PML medzi pacientmi liečenými so schváleným intervalom dávkovania a pacientmi liečenými s predĺženým intervalom dávkovania podľa zistení v posledných 18 mesiacoch expozície (EID, priemerné intervaly dávkovania boli približne 6 týždňov). Väčšina (85 %) pacientov s dávkami EID dostávala schválenú dávku ≥ 1 rok pred prechodom na EID. Analýza preukázala nižšie riziko PML u pacientov liečených EID (pomer rizík = 0,06; 95 % IS pomeru rizík = 0,01 - 0,22).
Účinnosť bola modelovaná u pacientov, ktorí prešli na predĺžené dávkovanie po ≥ 1 roku schváleného dávkovania tohto lieku pri intravenóznom podávaní, a u ktorých v predchádzajúcom roku pred prechodom na EID nedošlo k relapsu. Farmakokinetické/farmakodynamické štatistické modelovanie
a simulácia v súčasnosti naznačujú, že riziko aktivity ochorenia SM u pacientov, ktorí prejdú na dlhšie intervaly dávkovania, môže byť vyššie u pacientov s intervalmi dávkovania ≥ 7 týždňov. Zatiaľ neboli dokončené žiadne prospektívne klinické štúdie, ktoré by tieto zistenia potvrdili.
Účinnosť natalizumabu pri podávaní s EID nebola stanovená, pomer prínosu a rizika EID preto nie je
známy (pozri „Intravenózne podávanie každých 6 týždňov (Q6W)“).
Intravenózne podávanie každých 6 týždňov (Q6W)
Účinnosť a bezpečnosť boli hodnotené v prospektívnej, randomizovanej, intervenčnej, kontrolovanej, otvorenej, medzinárodnej štúdii 3. fázy zaslepenej pre hodnotiteľa (NOVA, 101MS329), ktorá zahŕňala účastníkov s relapsujúcou-remitujúcou SM podľa kritérií podľa McDonalda z roku 2017, ktorým bola dávka natalizumabu podávaná intravenózne každých 6 týždňov. Štúdia bola navrhnutá tak, aby odhadla rozdiel v účinnosti medzi režimom dávkovania každých 6 týždňov (Q6W) a každé 4 týždne (Q4W).
V štúdii bolo randomizovaných 499 účastníkov vo veku 18-60 rokov so skóre EDSS ≤ 5,5 počas skríningu, ktorí boli minimálne 1 rok liečení intravenózne (i.v.) podávaným natalizumabom v režime dávkovania Q4W a boli v klinicky stabilizovanom stave (bez relapsu za posledných 12 mesiacov, bez gadolíniom (Gd) sa zvýrazňujúcich T1 lézií počas skríningu). Účastníci, ktorí po minimálne jednom roku i.v. liečby natalizumabom v režime dávkovania Q4W, prešli na režim dávkovania Q6W, boli hodnotení v porovnaní s účastníkmi, ktorí pokračovali v i.v. liečbe v režime dávkovania Q4W.
Východiskové demografické podskupiny veku, pohlavia, trvania expozície natalizumabu, krajiny, telesnej hmotnosti, stavu anti-JCV a počtu relapsov v roku predchádzajúcom prvej dávke, počtu relapsov počas liečby natalizumabom, počtu predchádzajúcich DMT a typu predchádzajúcich DMT boli medzi liečebnými skupinami s dávkovaním Q6W a Q4W podobné.
| Tabuľka 3. Štúdia NOVA: Hlavné parametre a výsledky | ||
| Dizajn | Monoterapia; prospektívna, randomizovaná,intervenčná, kontrolovaná, otvorená, medzinárodná štúdia 3b. fázy zaslepená pre hodnotiteľa | |
| Účastníci | RRMS (kritériá podľa McDonalda) | |
| Podávanie liečby (1. časť) | natalizumab Q4W 300 mg i.v. | natalizumab Q6W 300 mg i.v. |
| Randomizovaní | 248 | 251 |
| VÝSLEDKY | ||
| Populácia mITTa pre 1. časťv 72. týždni | 242 | 247 |
| Nové/novozväčšené (N/NE) T2 lézie od začiatku štúdie do 72. týždňaúčastníci s počtom lézii = 0 | 189 (78,1 %) | 202(81,8 %) |
| = 1 | 7 (3,6 %) | 5 (2,0 %) |
| = 2 | 1 (0,5 %) | 2 (0,8 %) |
| = 3 | 0 | 0 |
| = 4 | 0 | 0 |
| ≥ 5 | 0 | 2* (0,8 %) |
| chýbajúce | 45 (18,6 %) | 36 (14,6 %) |
| Upravený priemer N/NET2-hyperintenzívnych lézií (primárnycieľový ukazovateľ)*95 % ISb,c | 0,05(0,01; 0,22) | 0,20(0,07; 0,63) |
| p = 0,0755 | ||
| Podiel účastníkov, u ktorých saobjavili N/NE T2 lézie | 4,1 % | 4,3 % |
| Podiel účastníkov, u ktorých saobjavili T1-hypointenzívne lézie | 0,8 % | 1,2 % |
| Podiel účastníkov, u ktorých sa objavili Gd sa zvýrazňujúce lézie | 0,4 % | 0,4 % |
| Upravená ročná miera relapsu | 0,00010 | 0,00013 |
| Podiel účastníkov bez replasu** | 97,6 % | 96,9 % |
| Podiel bez 24-týždňového potvrdeného zhoršenia EDSS | 92 % | 90 % |
| Tabuľka 3. Štúdia NOVA: Hlavné parametre a výsledky |
| a populácia mITT, ktorá zahŕňala všetkých randomizovaných účastníkov, ktorí boli liečení minimálne 1 dávkouskúšanej liečby (natalizumab SID alebo natalizumab EID) a po začatí štúdie mali minimálne 1 výsledokz nasledujúcich hodnotení klinickej účinnosti: hodnotenia účinnosti pomocou MRI, relapsy, EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI škála.b Odhadnuté pomocou negatívnej binomickej regresie s liečbou ako klasifikáciou a telesnou hmotnosťou na začiatku štúdie (≤ 80 kg oproti > 80 kg), dĺžkou trvania expozície natalizumabu na začiatku štúdie (≤ 3 roky oproti> 3 roky) a regiónom (Severná Amerika, Spojené kráľovstvo, Európa a Izrael a Austrália) ako kovariátmi.c Pozorované lézie sú zaradené do analýzy bez ohľadu na pridružené udalosti a hodnoty chýbajúce z dôvodu účinnosti alebo bezpečnosti (6 účastníkov prešlo na dávkovanie Q4W a 1 účastník pri každom z dávkovaní Q6W a Q4W liečbu ukončil), sú pripočítané k najhoršiemu prípadu účastníkov liečených počas rovnakej návštevyv rovnakej liečebnej skupine alebo iným spôsobom prostredníctvom viacnásobnej imputácie.* Číselný rozdiel pozorovaný pri N/NE léziách medzi dvomi liečebnými skupinami bol spôsobený vysokým počtom lézií, ktoré sa objavili u dvoch účastníkov v skupine Q6W – jeden účastník, u ktorého sa objavili lézie tri mesiace po ukončení liečby a druhý účastník, u ktorého bola v 72. týždni diagnostikovaná asymptomatická PML.** Relapsy – klinické relapsy boli hodnotené na základe definície podľa nových alebo opakovane sa objavujúcich neurologických príznakov, ktoré neboli spojené s horúčkou alebo infekciou s trvanímminimálne 24 hodín. |
Po opakovanom intravenóznom podávaní 300 mg dávky natalizumabu pacientom s SM bola pozorovaná priemerná, maximálna, koncentrácia v sére 110 ± 52 μg/ml. Stredné priemerné koncentrácie natalizumabu sa v ustálenom stave počas dávkovacieho obdobia nachádzali v rozmedzí od 23 μg/ml do 29 μg/ml pri režime dávkovania Q4W. Priemerné hodnoty najnižších koncentrácií
v ktoromkoľvek časovom bode boli pri režime dávkovania Q6W približne o 60 až 70 % nižšie ako pri režime dávkovania Q4W. Predpokladaný čas na dosiahnutie ustáleného stavu bol približne
24 týždňov. Populačná farmakokinetická analýza zahŕňa 12 štúdií a 1 781 osôb štúdie, ktorým boli podané dávky od 1 do 6 mg/kg a fixné dávky 150/300 mg.
Distribúcia
Medián distribučného objemu v rovnovážnom stave bol 5,96 l (5,59 – 6,38 l, 95 % interval
spoľahlivosti).
Eliminácia
Priemerný populačný odhad pre lineárny klírens bol 6,08 ml/h (5,75 – 6,33 ml/h, 95 % interval spoľahlivosti) a odhadovaný medián polčasu eliminácie bol 28,2 dní. 95-percentilový rozsah terminálneho polčasu je 11,6 až 46,2 dňa.
V populačnej analýze 1 781 pacientov boli skúmané vplyvy vybraných parametrov vrátane telesnej hmotnosti, veku, pohlavia, prítomnosti protilátok proti natalizumabu a zloženia na farmakokinetiku. Ukázalo sa, že iba telesná hmotnosť, prítomnosť protilátok proti natalizumabu a zloženie použité v 2. fáze štúdií majú vplyv na farmakokinetiku natalizumabu. Klírens natalizumabu s telesnou hmotnosťou sa zvýšil menej ako priamoúmerne, a to tak, že zmena telesnej hmotnosti približne o 43 % spôsobila zmenu klírensu iba o -33 % až 30 %. Prítomnosť pretrvávajúcich protilátok proti natalizumabu zvýšila klírens natalizumabu približne 2,45-násobne, čo zodpovedá zníženým koncentráciám natalizumabu v sére pozorovaným u pacientov pozitívnych na pretrvávajúce protilátky.
Osobitné populácie
Pediatrická populácia
Farmakokinetika natalizumabu u pediatrických pacientov s SM nebola stanovená.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika natalizumabu u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou nebola študovaná.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika natalizumabu u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou nebola študovaná.
Farmaceutické informácie - Tysabri 15 ml/300 mg
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného chlorid sodný
polysorbát 80 (E 433) voda na injekcie
Tysabri 300 mg koncentrát na infúzny roztok sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Neotvorená injekčná liekovka
4 roky
UZriedený roztok
Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku bola preukázaná počas 72 hodín pri 2 °C – 8 °C až do 30 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa po zriedení injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) odporúča okamžité použitie. Ak sa nepoužije okamžite, musí sa zriedený roztok uchovávať od 2 °C do 8 °C a musí sa infúzne podať do 24 hodín po zriedení. Za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
15 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (chlorobutylová guma) a uzáverom
(hliník) so snímateľnou čiapočkou.
Veľkosť balenia je jedna injekčná liekovka v škatuli.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pokyny na použitie:
-
Pred zriedením a podaním skontrolujte, či injekčná liekovka neobsahuje častice. Ak sú častice prítomné a/alebo nie je kvapalina v injekčnej liekovke bezfarebná, číra až slabo opaleskujúca, nesmie sa injekčná liekovka použiť.
-
Pri príprave roztoku na intravenóznu (i.v.) infúziu použite aseptickú techniku. Z injekčnej liekovky odstráňte snímateľnú čiapočku. Vložte ihlu injekčnej striekačky do injekčnej liekovky cez stred gumovej zátky a odoberte 15 ml infúzneho koncentrátu.
-
Pridajte 15 ml infúzneho koncentrátu k 100 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Opatrne roztok obráťte, aby sa celkom premiešal. Nepretrepávajte.
-
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi alebo rozpúšťadlami.
-
Pred podaním zriedený liek vizuálne skontrolujte, či neobsahuje častice alebo nezmenil farbu. Nepoužívajte ho, ak zmenil farbu alebo sú v ňom viditeľné cudzie častice.
-
Zriedený liek sa má podať čo najskôr a do 24 hodín po zriedení. Ak sa zriedený liek uchováva pri 2 °C až 8 °C (neuchovávajte v mrazničke), pred infúznym podaním nechajte roztok ohriať na izbovú teplotu.
-
Zriedený roztok sa musí podať intravenóznou infúziou počas 1 hodiny rýchlosťou približne 2 ml za minútu.
-
Po ukončení infúzie premyte intravenózne trubice injekčným roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %).
-
Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.
-
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.