Siklos 1000 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Siklos 1000 mg
Siklos je indikovaný na prevenciu rekurentných bolestivých vazo-okluzívnych kríz vrátane akútneho vnútrohrudníkového syndrómu u dospelých, dospievajúcich a detí starších ako 2 roky trpiacich symptomatickým syndrómom kosáčikovitej anémie (pozri časť 5.1).
Liečbu Siklosom má iniciovať lekár so skúsenosťami v oblasti starostlivosti o pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie.
Dávkovanie
U dospelých, dospievajúcich a detí starších ako 2 roky
Dávkovanie sa má stanoviť podľa telesnej hmotnosti (t. h.) pacienta.
Začiatočná dávka hydroxykarbamidu je 15 mg/kg telesnej hmotnosti a zvyčajná dávka sa pohybuje medzi 15 a 30 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.
Pokiaľ pacient reaguje na liečbu klinicky alebo hematologicky (napr. zvýšenie hladiny hematoglobínu F (HbF), priemerného korpuskulárneho objemu (Mean Corpuscular Volume, MCV), zníženie počtu neutrofilov), dávka Siklosu sa má udržať.
V prípade, že pacient nereaguje (opakovaný výskyt kríz alebo žiadny pokles vo výskyte kríz), možno dennú dávku postupne zvyšovať o 2,5 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň použitím najvhodnejšej sily. Za výnimočných okolností môže byť odôvodnená maximálna dávka 35 mg/kg telesnej hmotnosti/deň za starostlivého hematologického monitorovania (pozri časť 4.4).
Ak pacient nereaguje ani vtedy, keď je liečený maximálnou dávkou hydroxykarbamidu (35 mg/kg telesnej hmotnosti/deň) v období troch až šiestich mesiacov, má sa zvážiť trvalé prerušenie užívania Siklosu.
Ak sú krvné hladiny v toxickom rozmedzí, podávanie Siklosu sa má dočasne prerušiť, kým sa krvné hladiny vrátia do normálu. Návrat k normálnym hematologickým hodnotám sa obyčajne dostaví do dvoch týždňov. Liečbu možno potom obnoviť so zníženou dávkou. Dávku Siklosu možno potom opätovne zvýšiť za starostlivého hematologického monitorovania. Dávka spôsobujúca hematologickú toxicitu sa nemá užiť viac ako dva razy.
Toxické rozpätie možno charakterizovať nasledujúcimi výsledkami krvných testov: Neutrofily < 1 500/mm3
Trombocyty < 80 000/mm3 Hemoglobín < 4,5 g/dL
Retikulocyty < 80 000/mm3, ak je koncentrácia hemoglobínu < 9 g/dL
Údaje týkajúce sa nepretržitého používania hydroxykarbamidu u pacientov s kosáčikovitou anémiou sú dostupné pre deti a dospievajúcich – deti a dospievajúci boli sledovaní 12 rokov, dospelí viac ako 13 rokov. V súčasnosti nie je známe, ako dlho sa majú pacienti liečiť Siklosom. Za dĺžku liečby zodpovedá lekár, ktorý liek predpisuje, a táto má byť založená na klinickom a hematologickom stave každého pacienta.
Pediatrická populácia
Deti mladšie ako 2 roky
Bezpečnosť a účinnosť hydroxykarbamidu u detí od narodenia do 2 rokov neboli doteraz stanovené. Obmedzené údaje naznačujú, že dávka 20 mg/kg/d znížila bolestivé prípady a bola bezpečná u detí mladších ako 2 roky. Je však potrebné preukázať bezpečnosť dlhodobej liečby. Preto nemožno urobiť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávkovania.
Poškodenie funkcie obličiek
Keďže je exkrécia obličkami hlavnou cestou eliminácie, u pacientov s poškodením funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky Siklosu. U pacientov s hodnotou klírensu kreatinínu ≤ 60 mL/min sa má začiatočná dávka Siklosu znížiť o 50 %. U týchto pacientov sa odporúča starostlivo monitorovať krvné parametre. Siklos sa nemá podávať pacientom so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 mL/min) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
Nie sú k dispozícii údaje podporujúce osobitné úpravy dávkovania u pacientov s poškodením funkcie pečene. U týchto pacientov sa odporúča starostlivo monitorovať krvné parametre. Vzhľadom na dôvody ohľadom bezpečnosti lieku je Siklos kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).
Spôsob podávania
Podľa individuálneho predpísaného dávkovania sa má tableta alebo polovica resp. štvrtina tablety užívať jedenkrát za deň, pokiaľ možno ráno pred raňajkami a to, v prípade potreby, s pohárom vody alebo s veľmi malým množstvom jedla.
U pacientov, ktorí nedokážu tablety prehltnúť, sa tieto môžu rozdrviť tesne pred použitím v malom množstve vody na čajovej lyžičke. Pridanie kvapky sirupu alebo zmiešanie s jedlom môže zamaskovať možnú horkú chuť.
Útlm kostnej drene
Liečba Siklosom si vyžaduje starostlivé klinické monitorovanie. Hematologický stav pacienta, ako aj stav funkcií obličiek a pečene sa má určiť pred začatím liečby a opakovane počas liečby. Počas liečby Siklosom sa má monitorovať krvný obraz raz za mesiac na začiatku liečby (t.j. počas prvých dvoch mesiacov) a ak je denná dávka hydroxykarbamidu do 35 mg/kg telesnej hmotnosti. Pacienti, ktorí sú stabilizovaní na nižších dávkach, majú byť monitorovaní každé 2 mesiace.
Liečba Siklosom sa má ukončiť, ak je funkcia kostnej drene výrazne potlačená. Neutropénia je obyčajne prvým a najčastejším prejavom hematologickej supresie. Trombocytopénia a anémia sa vyskytujú menej často a zriedkavo sa pozorujú bez príznakov predošlej neutropénie. Symptómy myelosupresie obyčajne vymiznú zakrátko po ukončení liečby. Liečbu Siklosom možno opäť začať s nižšou dávkou (pozri časť 4.2).
Poškodenie obličiek a pečene
Siklos sa má s opatrnosťou používať u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Keďže sú dostupné len veľmi obmedzené údaje o pacientoch s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene, Siklos sa má používať opatrne (pozri časť 4.2).
Vred predkolenia a kožné vaskulitické toxicity
U pacientov s vredom predkolenia sa má Siklos používať s opatrnosťou. Vred predkolenia je častou komplikáciou syndrómu kosáčikovitej anémie, ale bol hlásený aj u pacientov liečených hydroxykarbamidom. Kožné vaskulitické toxicity, vrátane vaskulitických ulcerácií a gangrény, sa počas liečby hydroxykarbamidom objavili u pacientov s myeloproliferatívnymi poruchami. Tieto vaskulitické toxicity boli hlásené najčastejšie u pacientov, ktorí sa v súčasnosti liečia alebo sa
v minulosti liečili interferónom. Vzhľadom na potenciálne závažné klinické dôsledky kožných vaskulitických vredov hlásených u pacientov s myeloproliferatívnou chorobou sa má podávanie hydroxykarbamidu ukončiť a/alebo jeho dávka znížiť, ak sa objavia kožné vaskulitické ulcerácie. Zriedkavo môžu byť vredy spôsobené leukocytoklastickou vaskulitídou.
Nedostatok limbálnych kmeňových buniek
Počas liečby hydroxykarbamidom boli hlásené prípady nedostatku limbálnych kmeňových buniek. V niektorých prípadoch sa nedostatok limbálnych kmeňových buniek po ukončení liečby zlepšila. Pacientov, u ktorých sa objavia relevantné prejavy a príznaky (zhoršené/oslabené videnie, fotofóbia, začervenanie a bolesť), je potrebné odporučiť k oftalmológovi. Ak sa potvrdí nedostatok limbálnych kmeňových buniek, je potrebné zvážiť ukončenie liečby.
Makrocystóza
Hydroxykarbamid spôsobuje makrocytózu, čo môže maskovať náhodný vývoj nedostatku kyseliny listovej a vitamínu B12. Odporúča sa profylaktické podávanie kyseliny listovej.
Karcinogenita
Hydroxykarbamid je nepochybne genotoxický v širokom spektre testovaných systémov. Predpokladá sa, že hydroxykarbamid je karcinogénny pre mnohé biologické druhy. U pacientov, ktorí dlhodobo užívali hydroxykarbamid na liečbu myeloproliferatívnych porúch, bola hlásená sekundárna leukémia. Nie je známe, či je tento leukemogénny účinok sekundárny vzhľadom na hydroxykarbamid, alebo súvisí so základným ochorením pacienta. U pacientov, ktorí dlhodobo užívali hydroxykarbamid, bola tiež hlásená rakovina kože.
Bezpečné podávanie lieku a monitorovanie pacienta
Pacienti a/alebo rodičia alebo právne zodpovedná osoba musia byť schopní riadiť sa pokynmi pre podávanie tohto lieku, monitorovanie a starostlivosť o pacientov.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s hydroxykarbamidom.
U pacientov infikovaných HIV, ktorí užívali hydroxykarbamid v kombinácii s antiretrovirotikami prvej generácie, hlavne didanozínom a stavudínom, bola hlásená smrteľná pankreatitída
a hepatotoxicita a závažná periférna neuropatia. U pacientov liečených hydroxykarbamidom
v kombinácii s didanozínom, stavudínom a indinavirom sa dokázal pokles v počte CD4 buniek s hodnotou približne 100/mm3.
Súbežné používanie hydroxykarbamidu a iných myelosupresív alebo rádioterapie môže zvýšiť výskyt útlmu kostnej drene, gastrointestinálnych porúch alebo mukozitídy. Hydroxykarbamid môže zhoršovať erytém vyvolaný rádioterapiou.
Súbežné použitie hydroxykarbamidu so živými vírusovými vakcínami môže potenciovať replikáciu vírusu vakcíny a/alebo môže zvyšovať výskyt nežiaducich reakcií vírusovej vakcíny, pretože liečba hydroxykarbamidom môže potláčať normálne obranné mechanizmy. Vakcinácia živou vakcínou môže u pacienta užívajúceho hydroxykarbamid spôsobiť závažné infekcie. Vo všeobecnosti sa protilátková odpoveď pacienta na vakcínu môže znížiť. Liečba Siklosom a súbežná imunizácia živými vírusovými vakcínami sa môže uskutočniť iba ak prínosy jednoznačne prevážia nad potenciálnymi rizikami.
Rušenie systémov kontinuálneho monitorovania glukózy
Hydroxykarbamid môže falošne zvýšiť výsledky glukózy zo senzorov niektorých systémov kontinuálneho monitorovania glukózy (CGM) a môže viesť k hypoglykémii, ak sa pri dávkovaní inzulínu spolieha na výsledky glukózy zo senzorov.
Ženy v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy v reprodukčnom veku majú byť poučené, aby počas liečby hydroxykarbamidom neotehotneli a aby informovali ošetrujúceho lekára hneď, ak by sa tak stalo.
Použitie efektívnej metódy antikoncepcie sa u žien v reprodukčnom veku dôrazne odporúča.
Pacienti (muži aj ženy) užívajúci hydroxykarbamid, ktorí si prajú počať dieťa, majú prerušiť liečbu 3 až 6 mesiacov pre počatím, ak je to možné. Hodnotenie pomeru riziko – prínos sa má uskutočniť na individuálnej úrovni, pričom treba brať do úvahy príslušné riziká liečby hydroxykarbamidom
v porovnaní s prechodom na program krvných transfúzií. Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pacienti, ktorí užívajú hydroxykarbamid, majú byť oboznámení s rizikami pre plod.
K dispozícii sú iba obmedzené údaje o užívaní hydroxykarbamidu u gravidných žien. Siklos sa neodporúča užívať počas gravidity.
Pacientka má byť poučená, aby v prípade podozrenia na graviditu ihneď kontaktovala lekára.
Dojčenie
Hydroxykarbamid sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne závažné nežiaduce reakcie u dojčiat sa dojčenie musí počas užívania Siklosu prerušiť.
Fertilita
Liečba môže ovplyvniť plodnosť mužov. Boli pozorované veľmi časté prípady oligoospermie a reverzibilná azoospermia u ľudí , aj keď tieto potuchy tiež súvisia so základným ochorením. U potkanov samcov sa pozorovala narušená plodnosť (pozri časť 5.3).
Siklos má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, keď sa počas užívania Siklosu objavia závraty.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil hydroxykarbamidu pri syndróme kosáčikovitej anémie bol určený na základe klinických testov a potvrdený dlhodobou skupinovou štúdiou, ktorej sa zúčastnilo 1 903 dospelých osôb a detí starších ako 2 roky.
Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia je myelosupresia s neutropéniou, ako najčastejším prejavom. Útlm kostnej drene je toxickým účinkom limitujúcim dávku hydroxykarbamidu. Ak sa maximálne tolerovaná dávka nedosiahne, prechodná myelotoxicita sa zvyčajne objaví u menej ako 10 % pacientov, kým pri maximálnej tolerovanej dávke sa u viac ako 50 % pacientov vyvinie reverzibilná supresia kostnej drene. Tieto nežiaduce reakcie sa očakávajú vzhľadom na farmakológiu hydroxykarbamidu. Postupná titrácia dávky môže pomôcť obmedziť tieto účinky (pozri časť 4.2).
Klinické údaje získané u pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie nedokázali nežiaduce reakcie hydroxykarbamidu na funkcie pečene a obličiek.
Súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti :
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)Neznáme: Leukémia a u starších pacientov rakovina kože |
| Poruchy krvi a lymfatického systémuVeľmi časté: Útlm kostnej drene1 vrátane neutropénie (< 2,0 x 109/L), retikulocytopénia (< 80 x 109/L), makrocytóza2Časté: Trombocytopénia (< 80 x 109/L), anémia (hemoglobín < 4,5 g/dL)3 |
| Poruchy nervového systémuČasté: Bolesť hlavy Menej časté: Závraty |
| Poruchy okaNeznáme: Nedostatok limbálnych kmeňových buniek |
| Poruchy cievNeznáme: Krvácanie |
| Poruchy gastrointestinálneho traktuMenej časté: Nutkanie na dávenieNeznáme: Gastrointestinálne poruchy, dávenie, gastrointestinálny vred, závažná hypomagneziémia |
| Poruchy pečene a žlčových ciestZriedkavé: Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov |
| Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté: Kožné reakcie (napríklad ústna, nechtová a kožná pigmentácia) a ústna mukozitída.Menej časté: Vyrážky, melanonýchia, alopécia Zriedkavé: Vred predkoleniaVeľmi zriedkavé: Systematický a kožný lupus erythematosus |
| Neznáme: Suchosť kože |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkovVeľmi časté : Oligospermia, azoospermia4 Neznáme: Amenorea |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaNeznáme: Horúčka |
| Laboratórne a funkčné vyšetreniaNeznáme: Zvýšenie telesnej hmotnosti5 |
1 Návrat k normálnym hematologickám hladinám sa zvyčajne dostaví do dvoch týždňov po vysadení hydroxykarbamidu.
2 Makrocytóza spôsobená hydroxykarbamidom nezávisí od vitamínu B12 alebo kyseliny listovej.
3 Hlavne kvôli infekcii s parvovírusom, sekvestrácii v slezine alebo pečeni, poškodeniu obličiek.
4 Oligospermia a azoospermia sú obyčajne reverzibilné, ale musia sa vziať do úvahy, pokiaľ muž plánuje splodiť dieťa (pozri časť 5.3). Tieto poruchy súvisia tiež so základnou chorobou.
5 Zvýšenie telesnej hmotnosti môže byť prejavom zlepšeného celkového stavu.
Pediatrická populácia
Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí je všeobecne podobná ako u dospelých. Postmarketingové údaje z jednej observačnej štúdie so Siklosom (Escort HU) na veľkom súbore pacientov (n = 1 906) s kosáčikovitou anémiou ukázali, že pacienti vo veku od 2 do 10 rokov mali vyššie riziko neutropénie a nižšie riziko suchej kože, alopécie, bolesti hlavy a anémie. Pacienti vo veku od 10 do 18 rokov mali v porovnaní s dospelými nižšie riziko suchej kože, kožných vredov, alopécie, prírastku hmotnosti a anémie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Akútna mukokutánna toxicita bola hlásená u pacientov, ktorí užívali hydroxykarbamid v dávkach niekoľkokrát vyšších ako je terapeutická dávka. Pozorovali sa bolestivosť, fialové erytémy, opuch dlaní a chodidiel s následnou šupinatosťou rúk a nôh, závažná generalizovaná hyperpigmentácia kože a stomatitída.
U pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie bol hlásený silný útlm kostnej drene v izolovaných prípadoch predávkovania hydroxykarbamidom užitím dvoj až desaťnásobku predpísanej dávky (až 8,57-krát vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 35 mg/kg telesnej hmotnosti/deň). Odporúča sa monitorovať krvný obraz počas niekoľkých týždňov po predávkovaní, keďže návrat k normálnym krvným hladinám môže byť spomalený.
Liečba predávkovania spočíva vo výplachu žalúdka, po ktorom nasleduje symptomatická liečba a kontrola funkcií kostnej drene.
Farmakologické vlastnosti - Siklos 1000 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XX05. Mechanizmus účinku
Všetky mechanizmy účinku hydroxykarbamidu nie sú úplne vysvetlené. Jedným z mechanizmov je
zvýšenie koncentrácií fetálneho hemoglobínu (HbF) u pacientov s kosáčikovitou anémiou. HbF zasahuje do procesu polymerizácie HbS a tak bráni, aby sa červená krvinka sformovala do kosáčikovitého tvaru a naopak znižuje vazo-oklúziu a hemolýzu. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval výrazný nárast HbF u pacientov užívajúcich hydroxykarbamid v porovnaní
s východiskovou hladinou. Zvýšený HbF tiež zvyšuje prežitie červených krviniek a celkovú hladinu hemoglobínu, a tým znižuje anémiu u týchto pacientov.
Ukázalo sa, že hydroxykarbamid súvisí s tvorbou oxidu dusnatého, čo naznačuje, že oxid dusnatý stimuluje tvorbu cyklickej guanozínmonofosfatázy (cGMP), ktorá následne aktivuje proteínkinázu a zvyšuje produkciu HbF. Iné známe farmakologické účinky hydroxykarbamidu, ktoré môžu prispievať k jeho prospešným účinkom na syndróm kosáčikovitej anémie, zahrňujú zníženie počtu
neutrofilov, zvýšenie obsahu vody v červených krvinkách, zvýšenie deformovateľnosti kosáčikovitých buniek a zmenenú adhéziu červených krviniek k endotelu.
Okrem toho hydroxykarbamid spôsobuje okamžitú inhibíciu syntézy DNA tým, že funguje ako inhibítor ribonukleotidreduktázy bez toho, aby zasahoval do syntézy kyseliny ribonukleovej alebo proteínu.
Farmakodynamické účinky
Okrem nestálej korelácie medzi znížením počtu kríz a zvýšením hladiny HbF sa cytoreduktívny účinok hydroxykarbamidu, obzvlášť zníženie počtu neutrofilov, ukázal byť faktorom s najsilnejšou koreláciou so znížením počtu kríz.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Skoro v každej klinickej štúdii u pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie hydroxykarbamid znižoval frekvenciu výskytu vazo-okluzívnych epizód o 40 % až 80 % u detí a dospelých. Rovnaký pokles sa pozoroval v prípade počtu hospitalizácií a počtu dní hospitalizácie v liečených skupinách. V niekoľkých štúdiách sa počas liečby hydroxykarbamidom tiež znížila ročná frekvencia výskytu akútneho vnútrohrudníkového syndrómu o 25 % až 68 %. Akútny vnútrohrudníkový syndróm je častou, život ohrozujúcou komplikáciou syndrómu kosáčikovitej anémie a je charakterizovaný bolesťou na hrudi alebo horúčkou alebo dyspnoe s nedávnym infiltrátom na röntgenovej snímke hrudníka.
Zachovanie klinického prínosu sa ukázalo u pacientov, ktorí naďalej užívali hydroxykarbamid viac ako 8 rokov.
U 1 906 pacientov zaradených do skupinovej štúdie ESCORT HU sa po dvanástich a dvadsiatich štyroch mesiacoch liečby hydroxykarbamidom v porovnaní s východiskovým stavom zistilo významné zvýšenie hladiny Hb (+1,4 g/dl a 1,5 g/dl) a percenta HbF (+14,65 % a 15 %). Súčasne došlo po roku liečby k významnému zníženiu počtu bolestivých kríz trvajúcich > 48 hodín (-40 % u detí a -50 % u dospelých), epizód AKS (-68 % u detí a -57 % u dospelých) a hospitalizácií (-44 % u detí a -45 % u dospelých) a percento pacientov vyžadujúcich transfúziu krvi sa znížilo o 50 %.
Bezpečnostný profil hydroxykarbamidu u dospelých a detí pozorovaný u skupiny ESCORT-HU bol v súlade s predchádzajúcimi publikovanými údajmi bez nových rizík (Montalembert 2021).
Pediatrická populácia
V štúdii NOHARM (Opoka 2017) boli deti v priemernom veku 2,2 roka (od 1 do 3,99 roka) randomizované buď na hydroxykarbamid (n = 104) alebo placebo (n = 104). Liečba sa podávala raz denne v dávke 20 ± 2,5 mg/kg po dobu 12 mesiacov. Kombinovaný klinický výsledok súvisiaci s SCD (vazookluzívna bolestivá kríza, daktylitída, akútny hrudníkový syndróm, sekvestrácia sleziny alebo transfúzia krvi) bol menej častý pri hydroxyurei (45 %) ako pri placebe (69 %, p=0,001). Pokiaľ ide o riziko zvýšenej infekcie u detí trpiacich liekovou neutropéniou, bola táto v štúdii NOHARM zriedkavá a pri liečbe hydroxyureou v porovnaní s placebom sa nelíšila.
Na konci štúdie NOHARM boli deti zaradené do rozšírenej štúdie NOHARM (John 2020) a náhodne rozdelené v pomere 1:1 buď na podávanie hydroxykarbamidu vo fixnej štandardnej dávke (priemer [±SD], 20 ± 5 mg na kilogram a deň), alebo na podávanie zvýšenej dávky hydroxykarbamidu až do maximálnej tolerovanej dávky. Randomizovaných bolo 187 detí: 94 (vek 4,6 ± 1,0) bolo v skupine s fixnou dávkou (19,2 ± 1,8 mg/kg/d) a 93 (vek 4,8 ± 0,9) v skupine so zvýšenou dávkou (29,5 ± 3,6 mg/kg/d). Po 18 mesiacoch sa v skupine so zvýšenou dávkou zistilo zvýšenie hladiny Hb (+0,3 g/dL) a % HbF (+8 %).
Klinické nežiaduce účinky akéhokoľvek stupňa boli častejšie v skupine s fixnou dávkou, vrátane všetkých prípadov súvisiacich s kosáčikovitou anémiou (245 oproti 105) a špecifických prípadov: vazookluzívna bolestivá kríza (200 oproti 86) a akútny hrudníkový syndróm alebo zápal pľúc (30 oproti 8). Počet dôležitých lekárskych zákrokov bol takisto nižší v skupine so zvýšenou dávkou oproti skupine s fixnou dávkou, a to tak v prípade transfúzií (34 oproti 116), ako aj hospitalizácií (19 oproti 90).
U dojčiat so SS/Sb0 vo veku 9 – 23 mesiacov bol v randomizovanej kontrolovanej štúdii Baby Hug
s hydroxykarbamidom (n=96), v porovnaní s placebom (n=97), zaznamenaný pokles prípadov bolesti (-52 %, 177 prípadov oproti 375), daktylitídy (-80 %, 24 oproti 123), akútneho hrudníkového
syndrómu (8 oproti 27) a hospitalizácií (-28 %, 232 oproti 324). U 25 pacientov liečených po dobu 1 roka v neriadenej skupinovej štúdii ESCORT HU po 1 roku v porovnaní s 1 rokom pred zaradením do štúdie (n = 25) bolo zníženie vazo-okluzívnych kríz: -42 % a hospitalizácií: -55%.
V neriadenej skupinovej štúdii ESCORT HU bol podsúbor 27 detských pacientov s ťažkou chronickou anémiou, ktorí mali na začiatku liečby hladinu hemoglobínu nižšiu ako 7 g/dL, liečených liekom Siklos po dobu 12 mesiacov. Z nich iba 6 (22 %) pacientov malo hladiny nižšie ako 7 g/dL v 12. mesiaci. Zatiaľ čo u väčšiny pacientov (56 %) došlo k zmene oproti východiskovej hodnote rovnej alebo vyššej ako 1 g/dL, nemožno z tejto nekontrolovanej štúdie vyvodiť spoľahlivé závery
o účinnosti z dôvodu veľkého podielu chýbajúcich údajov, možnosti regresie k priemeru a nemožnosti vylúčiť účinok transfúzií.
Absorpcia
Po perorálnom podaní 20 mg/kg hydroxykarbamidu sa pozoruje rýchla absorpcia s maximálnymi hladinami v plazme okolo 30 mg/L, ktoré sa dosiahnu po 0,75 hodiny u detí a po 1,2 hodiny u dospelýchpacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie.
Celková expozícia do 24 hodín po podaní dávky je 124 mg.h/L u detí a dospievajúcich a 135 mg.h/L u dospelých pacientov. Biodostupnosť po perorálnom podaní hydroxykarbamidu je takmer úplná, ako sa dokázalo pri indikáciách iných ako syndróm kosáčikovitej anémie.
Distribúcia
Hydroxykarbamid sa distribuuje v ľudskom tele rýchlo, preniká do cerebrospinálnej tekutiny, objavuje sa v peritoneálnej tekutine a ascite, a koncentruje sa v leukocytoch a erytrocytoch. Predpokladaný distribučný objem hydroxykarbamidu sa približne rovná celkovému objemu vody v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave upravený na biodostupnosť je 0,57 L/kg u pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie (čo predstavuje približne 72 L u detí a 90 L u dospelých). Miera väzby hydroxykarbamidu na proteíny nie je známa.
Biotransformácia
Biotransformačné dráhy a metabolity nie sú plne charakterizované. Močovina je jedným z metabolitov hydroxykarbamidu.
Cytochrómy P450 ľudských mikrozómov pečene hydroxykarbamid pri koncentráciách 30, 100
a 300 μM in vitro nemetabolizujú. Pri koncentráciách od 10 do 300 μM hydroxykarbamid nestimuluje aktivitu ATPázy rekombinantného ľudského glykoproteínu P (PGP) in vitro, čo naznačuje, že hydroxykarbamid nie je substrátom pre PGP. Preto sa neočakáva interakcia v prípade jeho súbežného podávania so substrátmi cytochrómu P450 alebo glykoproteínu P.
Eliminácia
V štúdii opakovanej dávky u pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie sa v moči dokázalo približne 60 % hydroxykarbamidu v rovnovážnom stave. U dospelých predstavoval celkový klírens upravený na biodostupnosť 9,89 L/h (0,16 L/h/kg), z čoho bol 5,64 L/h renálny klírens a 4,25 L/h iný ako renálny klírens. Príslušná hodnota celkového klírens u detí bola 7,25 L/h (0,20 L/h/kg), z čoho bol 2,91 L/h renálny klírens a 4,34 L/h iný ako renálny klírens.
U dospelých so syndrómom kosáčikovitej anémie bola priemerná kumulatívna exkrécia hydroxykarbamidu močom 8 hodín po podaní dávky 62 %, čo je viac v porovnaní s pacientmi
s rakovinou (35 – 40 %). U pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie sa hydroxykarbamid eliminoval s biologickým polčasom približne šesť až sedem hodín, čo je dlhšie ako bolo hlásené pre iné indikácie.
Geriatrickí pacienti, pohlavie, rasa
Nie sú k dispozícii informácie o farmakokinetických rozdieloch spôsobených vekom (okrem detských a dospievajúcich pacientov), pohlavím alebo rasou.
Deti a dospievajúci
U detí, dospievajúcich a dospelých pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie bola systémová expozícia hydroxykarbamidu, vyjadrená ako plocha pod krivkou, v rovnovážnom stave podobná. Maximálne hladiny v plazme a zdanlivý distribučný objem vzťahujúci sa na telesnú hmotnosť boli vo všetkých vekových skupinách dobre porovnateľné. Čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie
v plazme a percento vylúčenej dávky v moči boli v porovnaní s dospelými vyššie u detí. U detských a dospievajúcich pacientov bol biologický polčas mierne dlhší a celkový klírens vzťahujúci sa na telesnú hmotnosť mierne vyšší ako u dospelých pacientov (pozri časť 4.2).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Keďže exkrécia obličkami predstavuje eliminačnú cestu, má sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek zvážiť zníženie dávky Siklosu. V nezaslepenej štúdii s jednou dávkou u dospelých pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie (Yan JH et al, 2005) sa hodnotil vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku hydroxykarbamidu. Pacienti s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu
CrCl > 80 mL/min), miernym (CrCl 60 – 80 mL/min), stredne závažným (CrCl 30 – 60 mL/min) alebo závažným (< 30 mL/min) poškodením funkcie obličiek dostali jednu dávku hydroxykarbamidu
15 mg/kg telesnej hmotnosti – použili sa 200 mg, 300 mg alebo 400 mg kapsuly. U pacientov, ktorých CrCl bol nižší ako 60 mL/min, alebo u pacientov s ochorením obličiek v záverečnom štádiu, bola priemerná expozícia hydroxykarbamidu približne o 64 % vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.
V ďalšej štúdii sa dokázalo, že u pacientov s CrCl < 60 mL/min bola hodnota plochy pod krivkou približne o 51 % vyššia ako u pacientov s CrCl ≥ 60 mL/min, čo naznačuje, že u pacientov s CrCl < 60
mL/min môže byť potrebné zníženie dávky hydroxykarbamidu o 50 %. Hemodialýza znižuje expozíciu hydroxykarbamidu o 33 % (pozri časti 4.2 a 4.4).
U týchto pacientov sa odporúča starostlivo monitorovať krvné parametre.
Poškodenie funkcie pečene
Nie sú k dispozícii údaje podporujúce osobitné pokyny na úpravu dávkovania u pacientov
s poškodením funkcie pečene, avšak vzhľadom na dôvody ohľadom bezpečnosti lieku je Siklos kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s poškodením funkcie pečene sa odporúča starostlivo monitorovať krvné parametre.
Farmaceutické informácie - Siklos 1000 mg
Nátrium-stearylfumarát
Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza Zásaditý butylovaný kopolymér metakrylátu
3 roky.
Používa sa
Nepoužité zlomené tablety sa musia vo fľaši nahradiť a musia sa použiť do troch mesiacov.
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom s detskou bezpečnostnou poistkou a vysušovadlom.
Siklos 100 mg filmom obalená tableta Veľkosti balenia 60, 90 alebo 120 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
Siklos 1 000 mg filmom obalená tableta Veľkosť balenia 30 tabliet.
a iné zaobchádzanie s liekom
Siklos je liek, s ktorým sa musí zaobchádzať opatrne. Osoby, ktoré Siklos neužívajú a obzvlášť gravidné ženy sa majú vyhýbať kontaktu s hydroxykarbamidom.
Každý, kto zaobchádza so Siklosom, si má pred kontaktom s tabletami a po ňom umyť ruky. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
Ak dávkovanie vyžaduje predelenie tablety na polovice alebo štvrtiny, toto sa má vykonať mimo dosahu jedla. Prípadný prášok vzniknutý pri lámaní tablety sa musí utrieť a odstrániť vlhkou utierkou, ktorá sa musí zlikvidovať.