Bendamustine Accord 25 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Bendamustine 4 ml/100 mg
Liečba prvej línie chronickej lymfocytickej leukémie (štádium B alebo C podľa Bineta) u pacientov, u ktorých nie je indikovaná kombinovaná chemoterapia fludarabínom.
Indolentné nehodgkinovské lymfómy ako monoterapia u pacientov, u ktorých došlo v priebehu liečby rituximabom alebo režimom zahŕňajúcim rituximab či do 6 mesiacov po nej k progresii.
Liečba prvej línie mnohopočetného myelómu (štádium II podľa Durieho-Salmona s progresiou alebo štádium III) v kombinácii s prednizónom u pacientov starších než 65 rokov, ktorí nie sú indikovaní
k autológnej transplantácii kostnej drene alebo majú v čase diagnózy pred začatím liečby talidomidom alebo bortezomibom klinickú neuropatiu.
Dávkovanie
Monoterapia pri chronickej lymfocytárnej leukémii
Bentamustínium-chlorid v dávke 100 mg/m² povrchu tela na 1. a 2. deň; každé 4 týždne až šesťkrát.
Monoterapia indolentných nehodgkinských lymfómov refraktérnych na rituximab Bentamustínium-chlorid v dávke 120 mg/m² povrchu tela na 1. a 2. deň; každé 3 týždne najmenej šesťkrát.
Mnohopočetný myelóm
Bendamustínium-chlorid v dávke 120 – 150 mg/m² povrchu tela na 1. a 2. deň; prednizón v dávke 60 mg/m² povrchu tela i.v. alebo p.o. na 1. až 4. deň; každé 4 týždne najmenej trikrát.
Porucha funkcie pečene
Na základe farmakokinetických údajov nie je nutné robiť žiadne úpravy dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín <1,2 mg/dl). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín 1,2 – 3,0 mg/dl) sa odporúča 30 % zníženie dávky.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (hladiny sérového bilirubínu >3,0 mg/dl) nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie obličiek
Na základe farmakokinetických údajov nie je nutné robiť žiadne úpravy dávky u pacientov
s klírensom kreatinínu >10 ml/min. Skúsenosti s pacientmi so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené.
Pediatrická populácia:
Bezpečnosť a účinnosť bendamustínium-chloridu u detí nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Starší pacienti
Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe zmeny dávkovania u starších pacientov (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Na intravenóznu infúziu počas 30 – 60 minút (pozri časť 6.6).
Infúzia sa musí podávať pod dohľadom lekára s kvalifikáciou a skúsenosťami s použitím chemoterapeutík.
Nízka úroveň funkčnosti kostnej drene je spojená so zvýšenou hematologickou toxicitou indukovanou chemoterapiou. Liečba sa nesmie začať, ak počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek poklesne pod
< 3 000/µl a < 75 000/µl (pozri časť 4.3).
Liečbu je potrebné ukončiť alebo odložiť, ak počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek poklesne pod
< 3 000/µl a < 75 000/µl. V liečbe je možné pokračovať po zvýšení hladiny leukocytov na > 4 000/µl a krvných doštičiek na >100 000/µl.
Najnižší počet (nadir) leukocytov a krvných doštičiek sa objaví po 14 – 20 dňoch s regeneráciou po 3 – 5 týždňoch. V priebehu intervalov bez liečby sa odporúča starostlivo sledovať krvný obraz (pozri časť 4.4).
Ak sa objavia prejavy nehematologickej toxicity, zníženie dávky musí vychádzať z najhorších stupňov CTC v predchádzajúcom cykle. Pri toxicite 3. stupňa CTC sa odporúča 50 % zníženie dávky. Pri toxicite 4. stupňa CTC sa odporúča liečbu prerušiť.
Ak je u pacienta potrebné dávku upraviť, individuálne vypočítanú zníženú dávku je nutné podať na 1. a 2. deň príslušného liečebného cyklu.
Pokyny na rekonštitúciu a riedene lieku pred podaním, pozri časti 6.6.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Počas dojčenia
-
Závažná porucha funkcie pečene (sérový bilirubín >3,0 mg/dl)
-
Žltačka
-
Závažná supresia kostnej drene a závažné zmeny v krvnom obraze (počty leukocytov a/alebo doštičiek pod < 3 000/µl alebo < 75 000/µl, v uvedenom poradí)
-
Veľký chirurgický zákrok menej ako 30 dní pred začatím liečby
-
Infekcie, hlavne spojené s leukocytopéniou
-
Očkovanie proti žltej zimnici
Myelosupresia
U pacientov liečených bendamustínium-chloridom môže dôjsť k myelosupresii. Ak sa pri liečbe objaví myelosupresia, je nutné minimálne jedenkrát týždenne kontrolovať počet leukocytov, krvných doštičiek, hladinu hemoglobínu a počet neutrofilov. Pred začatím ďalšieho cyklu liečby sa odporúčajú nasledovné parametre: Počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek > 4 000/µl alebo > 100 000/µl,
v uvedenom poradí.
Infekcie
Pri liečbe bendamustínium-chloridom sa vyskytli závažne a fatálne infekcie vrátane bakteriálnych (sepsa, pneumónia) a oportúnnych infekcií, akými sú pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (PJP), vírusom varicella zoster (VZV) a cytomegalovírusom CMV). Po použití bendamustínu, najmä v kombinácii s rituximabom alebo obinutuzumabom, boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) vrátane prípadov so smrteľnými následkami. Liečba bendamustínium- chloridom môže spôsobiť predĺženú lymfocytopéniu (< 600/μl) a nízky počet CD4-pozitívnych T- buniek (T-pomocných buniek) (< 200/μl) počas najmenej 7-9 mesiacov po ukončení liečby.
Lymfocytopénia a CD4-pozitívne deplécie T-buniek sú výraznejšie, keď sa u pacientov bendamustín kombinuje s rituximabom.
Pacienti s lymfopéniou a nízkym počtom CD4-pozitívnych T-buniek po liečbe bendamustínium- chloridom, ktorí sú náchylnejší na (oportúnne) infekcie. V prípade nízkeho počtu CD4-pozitívnych T- buniek (< 200/μl) sa musí zvážiť profylaxia Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP).
Všetci pacienti musia byť počas liečby monitorovaní pre prípadné prejavy a príznaky dýchacích ťažkostí. Pacientom je potrebné odporučiť, aby okamžite oznámili nové príznaky infekcie vrátane horúčky a respiračných príznakov. Ak sa vyskytnú prejavy (oportúnnych) infekcií, je potrebné zvážiť ukončenie podávania bendamustínium-chloridu,
Reaktivácia hepatitídy B
U pacientov, ktorí sú chronickými nositeľmi vírusu hepatitídy B sa po podaní bendamustínium- chloridu reaktivovala hepatitída B. V niektorých prípadoch to viedlo k akútnemu hepatálnemu zlyhaniu s fatálnym koncom. Pred začiatkom liečby bendamustínium-chloridom je potrebné pacientov vyšetriť na HBV infekciu. Pred začiatkom liečby je u pacientov s pozitívnymi testami na hepatitídu B (vrátane tých, u ktorých je ochorenie aktívne) a u pacientov s pozitívnymi testami na HBV infekciu počas liečby potrebná konzultácia so špecialistami na ochorenia pečene. Nositelia HBV, u ktorých je potrebná liečba bendamustínium-chloridom musia byť prísne monitorovaní na prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).
Kožné reakcie
Bolo nahlásených viacero kožných reakcií. Tieto udalosti zahŕňali vyrážku, závažné kožné reakcie a bulózny exantém. Počas používania bendamustínium-chloridu boli zaznamenané prípady Stevensovho – Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), a lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), niektoré fatálne. Pacienti majú byť upozornení na prejavy a príznaky týchto reakcií zo strany predpisujúcich lekárov a malo by sa im
povedať, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich prejavia tieto príznaky. Niektoré udalosti sa objavili pri podaní bendamustínium-chloridu v kombinácii s inými liečivami proti malignitám, takže presný vzťah nie je jasný. Keď sa objavia kožné reakcie, môžu mať progresívny charakter a s ďalšou liečbou sa môžu zhoršovať. Ak sú kožné reakcie progresívne, liečbu Bendamustine Accord je nutné pozastaviť alebo ukončiť. Pri závažných kožných reakciách so suspektným vzťahom
s bendamustínium-chloridom je nutné liečbu ukončiť.
Poruchy srdcovej činnosti
Počas liečby bendamustínium-chloridom je nutné starostlivo sledovať koncentráciu draslíka v krvi u pacientov s poruchami srdcovej činnosti a ak poklesne pod K+ < 3,5 mEq/l, je nutné začať so
substitúciou draslíka a urobiť EKG vyšetrenie. Počas liečby bendamustínium-chloridom boli hlásené smrteľné prípady infarktu myokardu a srdcového zlyhania. Pacienti so súbežným ochorením srdca alebo ochorením srdca v anamnéze musia byť pozorne sledovaní.
Nauzea, vracanie
Na symptomatickú liečbu nauzey a vracania je možné podať antiemetiká.
Syndróm rozpadu nádoru
V klinických skúšaniach bol u pacientov hlásený výskyt syndrómu rozpadu nádoru (TLS) v súvislosti s liečbou Bendamustine Accord. Jej nástup sa dosahuje do 48 hodín od prvej dávky Bendamustine Accord a bez zásahu môže viesť k akútnemu renálnemu zlyhaniu a úmrtiu. Preventívne opatrenia, ako je hydratácia, starostlivé sledovanie krvných biochemických parametrov, hlavne draslíka a kyseliny močovej, potrebné je zvážiť podávanie hypouremických liečiv (alopurinol a rasburikáza) pred liečbou. Pri kombinovanej liečbe bendamustínium-chloridom a alopurinolom bolo nahlásených niekoľko prípadov Stevensov-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.
Anafylaxia
V klinických skúšaniach sa často vyskytovali reakcie na infúziu na bendamustínium-chloridu. Príznaky sú vo všeobecnosti mierne a zahŕňajú horúčku, zimnicu, svrbenie a vyrážku. V zriedkavých prípadoch došlo k závažným anafylaktickým a anafylaktoidným reakciám. Po prvom cykle liečby je nutné sa pacientov spýtať na príznaky charakteristické pre reakcie na infúziu. U pacientov s reakciami na infúziu v predchádzajúcich cykloch je nutné v ďalšom priebehu zvážiť opatrenia na prevenciu závažných reakcií vrátane antihistaminík, antipyretík a kortikosteroidov.
Pacienti, u ktorých sa objavili alergické reakcie 3. stupňa alebo závažnejšie, väčšinou nie sú ďalej týmto liekom liečení.
Antikoncepcia
Bendamustínium-chlorid je teratogénny a mutagénny.
Ženy nesmú počas liečby otehotnieť. Pred liečbou bendamustínium-chloridom sa majú muži poradiť o konzervácii spermií s ohľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti.
Extravazácia
Extravazálnu aplikáciu je nutné ihneď zastaviť. Injekčnú ihlu je potrebné vytiahnuť po krátkej aspirácii. Následne je potrebné postihnuté tkanivo ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Ďalšie liečebné kroky ako použitie kortikosteroidov nie sú spojené s jasným zlepšením stavu.
Nemelanómová rakovina kože
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených bendamustínom pozorované zvýšené riziko nemelanómovej rakoviny kože (karcinóm bazálnych a skvamóznych buniek). U všetkých pacientov, ale najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik rakoviny kože, sa odporúčajú pravidelné vyšetrenia kože.
Riedenie
Bendamustine Accord si pred použitím vyžaduje vhodné zriedenie. Koncentrácia bendamustinu v Bendamustine Accord sa líši od iných liekov s obsahom bendamustínu (ďalšie pokyny na riedenie nájdete v časti 6.6).
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie in-vivo.
Pri kombinácii Bendamustine Accord s myelosupresívnymi látkami môže dôjsť k zosilneniu účinku Bendamustine Accord a/alebo súbežne podávaných liekov na kostnú dreň. Akákoľvek liečba znižujúca
výkonnostný stav pacienta alebo narušujúca funkciu kostnej drene môže zvyšovať toxicitu Bendamustine Accord.
Kombinácia Bendamustine Accord s cyklosporínom alebo takrolimom môže viesť k nadmernej imunosupresii s rizikom rozvoja lymfoproliferácie.
Cytostatiká môžu znížiť tvorbu protilátok po očkovaní očkovacími látkami s obsahom živých vírusov a zvýšiť riziko rozvoja infekcie, ktorá môže dokonca viesť k úmrtiu. Toto riziko je zvýšené u pacientov, ktorí sú už imunokompromitovaní základným ochorením.
Metabolizmus Bendamustine Accord je spojený s izoenzýmom cytochrómu P450 (CYP) 1A2 (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu hrozí potenciálna interakcia s inhibítormi CYP1A2, ako sú fluvoxamín, ciprofloxacín, aciklovir a cimetidín.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití bendamustín u gravidných žien. V predklinických štúdiách bol bendamustínium-chlorid embryo/fetoletálny, teratogénny a genotoxický (pozri časť 5.3). Počas gravidity sa bendamustín nesmie používať, ak to nie je jednoznačne nutné.
Matka musí byť informovaná o riziku pre plod. Ak je liečba bendamustínom v priebehu gravidity absolútne nutná alebo ak dôjde počas liečby ku gravidite, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a starostlivo ju sledovať. Je potrebné zvážiť prípadné genetické poradenstvo.
Antikoncepcia u mužov a žien
Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť, aby sa počas liečby a minimálne 6 mesiacov po poslednej dávke zabránili otehotneniu. Mužom, ktorí majú partnerky v reprodukčnom veku, sa má odporučiť, aby počas liečby liekom Bendamustine Accord a minimálne 3 mesiace po poslednej dávke používali účinnú antikoncepciu.
Fertilita
Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby bendamustínom aj po nej používať účinné metódy antikoncepcie.
Mužom liečeným bendamustínom sa odporúča pred liečbou konzervácia spermií z dôvodu možnosti nezvratnej neplodnosti v dôsledku liečby bendamustínom (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka. Z toho dôvodu je bendamustín počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Počas liečby bendamustínom je nutné dojčenie ukončiť.
Bendamustine Accord má významný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby s Bendamustine Accord boli hlásené ataxia, periférna neuropatia a somnolencia (pozri časť 4.8).
Pacientov treba poučiť, aby sa vyhýbali potenciálne nebezpečným činnostiam, ako sú vedenie vozidiel a obsluha strojov, ak sa tieto príznaky objavia.
Najčastejšie nežiaduce reakcie po bendamustínium-chloride sú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombopénia), dermatologická toxicita (alergické reakcie), celkové poruchy (horúčka) a gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie).
Nasledovná tabuľka vychádza z údajov získaných s bendamustínium-chloridom. Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených bendamustínium-chloridom.
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Veľmi časté≥1/10 | Časté≥1/100 až<1/10 | Menej časté≥1/1 000 až<1/100 | Zriedkavé≥1/10 000 až<1/1 000 | Veľmizriedkavé≥1/10 000 | Neznáme (z dostupných údajov) |
| Infekcie a nákazy | Infekcia NS* vrátane oportúnnych infekcií (napr. Herpesu zoster, cytomegalovíru su, hepatitídy B) | Pneumónia spôsobená Pneumocyst is jirovecii | Sepsa | Atypická primárna pneumónia | ||
| Benígne a malígnenádory,vráta ne nešpecifikov aných novotvarov (cystya polypy) | Syndróm rozpadu nádoru | Myelodyspl astický syndróm, Akútna myleoidná leukémia | ||||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Leukopénia NS*, Trombocytopénia Lymfopénia | Hemorágia, Anémia, Neutropénia | Pancytopéni a | Zlyhanie kostnej drene | Hemolýza | |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenos ť NS* | Anafylaktická reakcia, Anafylaktoidná reakcia | Anafylaktický šok | |||
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Nespavosť, Závraty | Somnolencia, Afónia | Dysgeúzia, Parestézia, Periférna senzorická neuropatia, Anticholinergi cký syndróm, Neurologické poruchy, Ataxia, Encefalitída | ||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Srdcová dysfunkcia, ako sú palpitácie, | Perikardiáln y výpotok, Infarkt myokardu, | Tachykardia | Fibrilácia predsiení |
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Veľmi časté≥1/10 | Časté≥1/100 až<1/10 | Menej časté≥1/1 000 až<1/100 | Zriedkavé≥1/10 000 až<1/1 000 | Veľmizriedkavé≥1/10 000 | Neznáme (z dostupných údajov) |
| angina pectoris, arytmia | Srdcové zlyhanie | |||||
| Poruchy ciev | Hypotenzia, Hypertenzia | Akútne obehové zlyhanie | Flebitída | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Pľúcna dysfunkcia | Pľúcna fibróza | Pneumónia, Pľúcna alveolárna hemorágia | |||
| Poruchy gastrointestin álneho traktu | Nauzea, Vracanie | Hnačka, Zápcha, Stomatitída | Hemoragická ezofagitída, Gastrointestiná lne krvácanie | |||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Alopécia, Kožné poruchy NS*,Žihľavka | Erytém, dermatitída, Svrbenie, Makulopapulárn a vyrážka, Hyperhidróza | Stevensov – Johnsonov syndróm, Toxická epidermáln a nekrolýza (TEN),Lieková reakcia s eozinofíliou a systémový mi symptóma mi (DRESS) | |||
| Poruchy reprodukčnéh o systému a prsníkov | Amenorea | Neplodnosť | ||||
| Poruchy obličieka močových ciest | Zlyhanie obličiek, nefrogénny diabetes insipidus | |||||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zlyhanie pečene |
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Veľmi časté≥1/10 | Časté≥1/100 až<1/10 | Menej časté≥1/1 000 až<1/100 | Zriedkavé≥1/10 000 až<1/1 000 | Veľmizriedkavé≥1/10 000 | Neznáme (z dostupných údajov) |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Zápal sliznice, Únava, Pyrexia | Bolesti, Zimnica, Dehydratácia, Nechutenstvo | Zlyhanie viacerých orgánov | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zníženie hladiny hemoglobínu, Zvýšenie hladiny kreatinínu, Zvýšenie močoviny | Zvýšenie AST, Zvýšenie ALT, Zvýšenie alkalickej fosfatázy, Zvýšenie bilirubínu, Hypokaliémia |
NS = Nešpecifikované
(* = kombinovaná liečba s rituximabom)
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Boli hlásené izolované prípady nekrózy po náhodnom extravazálnom podaní a toxickej epidermálnej nekrolýzy, syndrómu rozpadu nádoru a anafylaxie.
U pacientov liečených alkylujúcimi liečivami (vrátane bendamustínu) je zvýšené riziko myelodysplastického syndrómu a akútnej myeloidnej leukémie. Sekundárne malignity môžu vzniknúť aj niekoľko rokov po ukončení chemoterapie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Po aplikácii 30-minútovej infúzie bendamustínu jedenkrát za 3 týždne bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) 280 mg/m². Objavili sa srdcové príhody 2. stupňa podľa CTC spojené s ischemickými zmenami na EKG, ktoré boli považované za obmedzujúcu dávku.
V nasledujúcom skúšaní s 30-minútovou infúziou bendamustínu na 1. a 2. deň každé 3 týždne bola stanovená MTD 180 mg/m2. Toxicita obmedzujúca dávku bola trombocytopénia 4. stupňa. Srdcová toxicita neobmedzovala v tomto režime dávku.
Protiopatrenia
Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Je možné indikovať transplantáciu kostnej drene a transfúzie (doštičky, koncentrované erytrocyty) alebo podať hematologické rastové faktory ako efektívne protiopatrenia zamerané na liečbu hematologických nežiaducich účinkov.
Bendamustínium-chlorid a jeho metabolity sú v malej miere dialyzovateľné.
Farmakologické vlastnosti - Bendamustine 4 ml/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky ATC kód: L01AA09
Bendamustínium-chlorid je alkylačná protinádorová látka s unikátnym mechanizmom účinku. Cytostatický a cytocidný účinok bendamustínium-chloridu je založený v princípe na krížovom prepojení jednoduchých a dvojitých reťazcov DNA alkyláciou. V dôsledku toho dochádza k narušeniu funkcií matrice DNA a jej syntézy a opráv. Protinádorový účinok bendamustínium-chloridu bol preukázaný v niekoľkých skúšaniach in vitro u rôznych línií ľudských nádorových buniek (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, ovariálny karcinóm a rôzne leukémie) a in vivo na rôznych experimentálnych modeloch tumoru s tumormi myšieho, potkanieho a ľudského pôvodu (melanóm, rakovina prsníka, sarkóm, lymfóm, leukémia a malobunkový karcinóm pľúc).
Bendamustínium-chlorid preukázal profil účinku v líniách ľudských nádorových buniek, ktorý sa líši od iných alkylačných látok. Liečivo nemá žiadnu alebo len veľmi nízku krížovú rezistenciu v líniách ľudských rakovinových buniek s rôznymi mechanizmami rezistencie, minimálne čiastočne spôsobenej porovnateľne perzistentnou interakciou DNA. Okrem toho bolo v klinických skúšaniach preukázané, že bendamustínium-chlorid nemá žiadnu kompletnú krížovú rezistenciu s antracyklínmi, alkylačnými činidlami ani rituximabom. Počet hodnotených pacientov je však malý.
Chronická lymfocytická leukémia
Indikácie použitia pri chronickej lymfocytickej leukémie sú podporované jedným otvoreným skúšaním porovnávajúcim bendamustínium-chlorid s chlorambucilom. 319 pacientov bez predchádzajúcej liečby s chronickou lymfocytickou leukémiou v štádiu B alebo C podľa Bineta, ktorí si vyžadovali liečbu bolo zaradených do prospektívneho multicentrického randomizovaného skúšania. Liečba prvej línie bendamustínium-chloridom 100 mg/m² i.v. v 1. a 2 . deň (BEN) bola porovnávaná s chlorambucilom 0,8 mg/kg v 1. a 15. deň (CLB) – podávané v 6 cykloch v oboch skupinách. Pacienti dostávali alopurinol na prevenciu syndrómu rozpadu nádoru.
Pacienti s BEN mali významne dlhší medián prežívania bez progresie než pacienti s liečbou CLB (21,5 mesiacov proti 8,3 mesiacom, p <0,0001 pri poslednej kontrole). Celkové prežívanie nebolo štatisticky významne odlišné (medián nebol dosiahnutý). Medián času trvania remisie bol 19 mesiacov s BEN a 6 mesiacov s liečbou CLB (p <0,0001). Vyhodnotenie bezpečnosti v oboch liečebných skupinách neodhalilo žiadne neočakávané nežiaduce účinky, čo do charakteru i frekvencie.
Dávkovanie BEN bolo znížené u 34 % pacientov. Liečba BEN bola ukončená u 3,9 % pacientov kvôli alergickým reakciám.
Indolentné nehodgkinovské lymfómy
Indikácia u indolentných nehodgkinských lymfómov vychádzala z 2 nekontrolovaných skúšaní fázy II.
V pilotnom prospektívnom multicentrickom otvorenom skúšaní bolo 100 pacientov s indolentnými B- lymfocytárnymi nehodgkinskými lymfómami refraktérnymi na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom liečených BEN v monoterapii. Pacienti podstúpili v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov obsahujúcich rituximab bol 2. Pacienti na liečbu rituximabom neodpovedali alebo u nich došlo k progresii do 6 mesiacov od začatia liečby. Dávka BEN bola 120 mg/m² i.v. na 1. a 2. deň plánovaná na minimálne 6 cyklov. Dĺžka liečby závisela od odpovede (plánovaných bolo 6 cyklov). Celková miera odpovede bola 75 % – u 17 % kompletná (CR a CRu) a u 58 % parciálna odpoveď podľa hodnotenia nezávislej komisie. Medián trvania remisie bol 40 týždňov. BEN bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný pri aplikácii v tomto dávkovaní a podľa časového rozvrhu.
Indikácia je ďalej podporovaná iným perspektívnym multicentrickým otvoreným skúšaním zahŕňajúcim 77 pacientov. Populácia pacientov bola heterogénnejšia a zahŕňala nasledovné skupiny: indolentné alebo transformované B-lymfocytové nehodgkinské lymfómy refraktérne na monoterapiu
alebo kombinovanú terapiu rituximabom. Pacienti nevykazovali žiadnu odpoveď alebo došlo
k progresii do 6 mesiacov alebo mali neobvyklú reakciu pred liečbou rituximabom. Pacienti podstúpili v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov obsahujúcich rituximab bol 2. Celková miera odpovede bola 76 %
s mediánom trvania odpovede 5 mesiacov (29 [95 % CI 22,1; 43,1] týždňov).
Mnohopočetný myelóm
Do prospektívneho multicentrického randomizovaného otvoreného skúšania bolo zaradených 131 pacientov s pokročilým mnohopočetným myelómom (štádium II podľa Durieho-Salmona s progresiou alebo štádium III). Terapia prvej línie s bendamustínium-chloridom v kombinácii s prednizónom (BP) bola porovnávaná s terapiou melfalanom a prednizónom (MP). Tolerabilita v oboch skupinách liečby zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liečiv s výrazne vyššou mierou znižovania dávky v skupine BP. Dávkovanie bendamustínium-chloridu bolo 150 mg/m² i.v. v 1. a 2. deň alebo melfalanu 15 mg/m² i.v. v 1. deň – obe v kombinácii s prednizónom. Dĺžka liečby závisela od odpovede a bola v priemere 6,8 cyklov u BP a 8,7 cyklov v skupine MP.
Pacienti s liečbou BP mali dlhší medián prežívania bez progresie než pacienti s MP (15 [95 % CI 12- 21] v porovnaní s 12 mesiacmi [95 % CI 10-14]) (p = 0,0566). Medián času do zlyhania liečby bol 14 mesiacov u BP a 9 mesiacov s liečbou MP. Dĺžka remisie bola 18 mesiacov pri BP a 12 mesiacov
s liečbou MP. Rozdiel v celkovom prežívaní nie je významne odlišný (35 mesiacov u BP v porovnaní s 33 mesiacmi u MP). Tolerabilita v oboch skupinách liečby zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liečiv s výrazne vyššou mierou znižovania dávky v skupine s BP.
Distribúcia
Eliminačný polčas t1/2ß po 30 minútovej i.v. infúzii v dávke 120 mg/m2 u 12 osôb bol 28,2 minúty.
Po 30-minútovej i.v. infúzii bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Za stabilných podmienok po i.v. boluse bol distribučný objem 15,8 – 20,5 l.
Viac než 95 % látky sa viaže na plazmatické proteíny (hlavne na albumín). Biotransformácia
Hlavnou cestou degradácie bendamustínu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxybendamustín. Na
tvorbe N-desmetylbendamustínu a gamma-hydroxybendamustínu v rámci metabolizmu v pečeni sa podieľa izoenzým cytochrómu P450 (CYP) 1A2. Ďalšia hlavná cesta metabolizmu bendamustínu zahŕňa konjugáciu s glutatiónom.
Bendamustín in-vitro neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 3A4. Eliminácia
Priemerný celkový klírens po 30 minútovej i.v. infúzii 120 mg/m2 plochy povrchu tela u 12 osôb bol 639,4 ml/minútu. Asi 20 % podanej dávky sa objavilo v moči do 24 hodín. Množstvá vylučované
v moči boli v nasledujúcom poradí: monohydroxybendamustín – bendamustín > dihydroxybendamustín > oxidovaný metabolit > N-desmetylbendamustín. Žlčou sa eliminujú primárne polárne metabolity.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s 30 – 70 % tumoróznou infestáciou pečene a u pacientov s miernou poruchou pečene (sérový bilirubín <1,2 mg/dl) nedošlo k zmene farmakokinetiky. V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek nebola zistená žiadna významná zmena z hľadiska Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, distribučného objemu ani klírensu. AUC a celkový klírens bendamustínu nepriamo korelujú s hladinou sérového bilirubínu.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s klírensom kreainínu >10 ml/min vrátane pacientov závislých od dialýzy nedošlo k žiadnej významnej zmene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek z hľadiska Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, distribučného objemu ani klírensu.
Staršie osoby
Do farmakokinetických štúdií boli zaradení jedinci vo veku do 84 rokov. Vyšší vek nemá vplyv na farmakokinetiku bendamustínu.
Farmaceutické informácie - Bendamustine 4 ml/100 mg
2 roky.
Po otvorení injekčnej liekovky
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná na 28 dní pri teplote 2 – 8°C. Po otvorení sa liek môže uchovávať maximálne 28 dní pri teplote 2 – 8°C.
Infúzny roztok
Po zriedení bola chemická a fyzikálna stabilita preukázaná na 3,5 hodiny pri teplote 25 ºC a 2 dni pri teplote 2 – 8ºC v polyetylénových vakoch.
Z mikrobiologického hľadiska sa má roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ.
Za minimalizáciu rizika kontaminácie viacdávkovej injekčnej liekovky počas odberu každej dávky je zodpovedný používateľ. Poznačte dátum a čas prvého odobratia dávky na štítok injekčnej liekovky. Medzi jednotlivými použitiami nevyvážte roztok lieku vodou na injekciu alebo akýmkoľvek riedidlom a vráťte viacdávkovú injekčnú liekovku do chladničky s odporúčanými podmienkami uchovávania pri teplote 2 – 8°C.
Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke. Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.
1 ml injekčná liekovka (objem injekčnej liekovky 2 ml): Injekčné liekovky z jantárového skla s chlórbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým uzáverom s červeným plastovým vyklápacím viečkom s hladkým povrchom. Injekčné liekovky sú zabalené v ochrannom puzdre.
4 ml injekčná liekovka (objem injekčnej liekovky 6 ml): Injekčné liekovky z jantárového skla s chlórbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým uzáverom s bielym plastovým vyklápacím viečkom s hladkým povrchom. Injekčné liekovky sú zabalené v ochrannom puzdre.
Každé balenie obsahuje 1 alebo 5 injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pri manipulácii s Bendamustine Accord sa treba vyhnúť vdýchnutiu, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicou (používajte rukavice a ochranný odev!). Kontaminované časti tela treba starostlivo opláchnuť vodou a mydlom, oči treba vypláchnuť fyziologickým roztokom. Odporúča sa pracovať na špeciálnych bezpečnostných pracovných stoloch (s laminárnym prúdením) s jednorazovou absorpčnou fóliou nepriepustnou pre tekutiny, ak je to možné. Tehotné pracovníčky nesmú s cytostatikami pracovať.
Koncentrát na infúzny roztok sa musí zriediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne podať vo forme intravenóznej infúzie. Musia byť dodržané aseptické podmienky.
-
Riedenie
Z injekčnej liekovky Bendamustine Accord 25 mg/ml asepticky odoberte objem potrebný na požadovanú dávku. Zrieďte celkovú odporúčanú dávku Bendamustine Accord 25 mg/ml s 0,9 % roztokom chloridu sodného, aby sa vytvoril finálny objem približne 500 ml.
Pri riedení lieku je potrebné poznamenať, že koncentrácia (25 mg/ml) bendamustínu v Bendamustine Accord je vyššia ako v bežných koncentrátoch bendamustínu, ktorí sa pripravujú rekonštitúciou liekov obsahujúcich prášok bendamustínu.
Bendamustine Accord 25 mg/ml sa musí riediť 0,9 % roztokom NaCl a nie žiadnymi inými injekčnými roztokmi.
Zriedením podľa odporúčania vznikne číry bezfarebný až žltkastý roztok, prakticky bez viditeľných častíc.
Liek sa má pred použitím skontrolovať. Pri kontrole je znakom poškodenia prítomnosť viditeľných častíc v roztoku alebo zmena zafarbenia roztoku. Poškodený liek sa nesmie použiť.
-
Podávanie
Roztok sa podáva vo forme intravenóznej infúzie počas 30 – 60 minút.
Injekčné liekovky sú určené na viacdávkové použitie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.