Inovelon 40 mg/ml Perorálna suspenzia

Inovelon je indikovaný ako prídavná liečba pri liečení záchvatov súvisiacich

s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom (LGS) u pacientov vo veku 1 roku a starších.

Liečba rufinamidom musí byť iniciovaná lekárom so špecializáciou v pediatrii alebo neurológii a so skúsenosťami s liečbou epilepsie.

Inovelon perorálna suspenzia a Inovelon filmom obalené tablety sa môžu navzájom zamieňať

v rovnakých dávkach. Počas prechodu z jednej liekovej formy na druhú je potrebné pacienta sledovať. Dávkovanie

Používanie u detí vo veku od 1 do menej než 4 rokov

Pacienti, ktorí neužívajú valproát:

Liečba sa má začať s dávkou 10 mg/kg/deň (0,25 ml/kg/deň) rozdelenou do dvoch rovnomerných dávok podaných približne každých 12 hodín. Podľa klinickej odpovede a tolerancie možno dávku zvýšiť v prírastkoch do 10 mg/kg/deň (0,25 ml/kg/deň), s frekvenciou každé tri dni, až kým sa nedosiahne cieľová dávka 45 mg/kg/deň (1,125 ml/kg/deň) rozdelená do dvoch rovnomerných dávok podaných približne každých 12 hodín. Maximálna odporúčaná dávka pre túto populáciu pacientov

je 45 mg/kg/deň (1,125 ml/kg/deň).

Pacienti, ktorí užívajú valproát:

Keďže valproát významne znižuje klírens rufinamidu, pre pacientov súbežne užívajúcich valproát sa odporúča nižšia maximálna dávka Inovelonu. Liečba sa má začať s dávkou 10 mg/kg/deň

(0,25 ml/kg/deň) rozdelenou do dvoch rovnomerných dávok podaných približne každých 12 hodín.

Podľa klinickej odpovede a tolerancie možno dávku zvýšiť v prírastkoch do 10 mg/kg/deň

(0,25 ml/kg/deň), s frekvenciou každé tri dni, až kým sa nedosiahne cieľová dávka 30 mg/kg/deň (0,75 ml/kg/deň) rozdelená do dvoch rovnomerných dávok podaných približne každých 12 hodín. Maximálna odporúčaná dávka pre túto populáciu pacientov je 30 mg/kg/deň (0,75 ml/kg/deň).

V prípade, že sa nedá dosiahnuť odporúčaná vypočítaná dávka lieku Inovelon, podaná dávka sa má zaokrúhliť na najbližších 0,5 ml rufinamidu.

Používanie u detí vo veku 4 rokov alebo starších a s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg

Pacienti s telesnou hmotnosťou < 30 kg, ktorí neužívajú valproát:

Liečba sa má začať s dennou dávkou 200 mg (5 ml suspenzie podávaných vo forme dvoch 2,5 ml dávok, jedna ráno a jedna večer). Podľa klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť

v prírastkoch o 200 mg/deň, s frekvenciou každý tretí deň, až kým sa dosiahne maximálna odporúčaná dávka 1 000 mg/deň (25 ml/deň).

Podanie dávok do 3 600 mg/deň (90 ml/deň) sa študovalo na obmedzenom počte pacientov. Pacienti s telesnou hmotnosťou < 30 kg, ktorí užívajú valproát:

Keďže valproát významne znižuje klírens rufinamidu, pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 30 kg

súbežne užívajúcich valproát sa odporúča nižšia maximálna dávka Inovelonu. Liečba sa má začať s dennou dávkou 200 mg. Podľa klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť po minimálne 2 dňoch o 200 mg/deň až na maximálnu odporúčanú dávku 600 mg/deň (15 ml/deň).

Používanie u dospelých, dospievajúcich a u detí vo veku 4 rokov alebo starších s telesnou hmotnosťou 30 kg a viac

Pacienti s telesnou hmotnosťou > 30 kg, ktorí neužívajú valproát:

Liečba sa má začať s dennou dávkou 400 mg (10 ml suspenzie podaných vo forme dvoch 5 ml dávok). Podľa klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť v prírastkoch o 400 mg/deň, s frekvenciou každý druhý deň, až kým sa nedosiahne maximálna odporúčaná dávka uvedená v tabuľke nižšie.

Podanie dávok do 4 000 mg/deň (100 ml/deň) v rozmedzí 30-50 kg alebo 4 800 mg/deň (120 ml/deň) v kategórii nad 50 kg sa študovalo na obmedzenom počte pacientov.

Pacienti s telesnou hmotnosťou > 30 kg, ktorí taktiež užívajú valproát:

Liečba sa má začať s dennou dávkou 400 mg (10 ml suspenzie podaných vo forme dvoch 5 ml dávok). Podľa klinickej odpovede a tolerancie možno dávku zvýšiť v prírastkoch o 400 mg/deň, s frekvenciou každý druhý deň, až kým sa nedosiahne maximálna odporúčaná dávka uvedená v tabuľke nižšie.

Staršie osoby

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití rufinamidu u starších osôb. Keďže je farmakokinetika rufinamidu u starších osôb bez zmeny (pozri časť 5.2), u pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebné upraviť dávku.

Poškodenie funkcie obličiek

Štúdia s pacientmi trpiacimi závažným poškodením funkcie obličiek naznačila, že úprava dávky sa u týchto pacientov nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene sa neštudovalo. Pri liečení pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene sa odporúča opatrnosť a pozorná titrácia dávky.

Použitie u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene sa neodporúča.

Prerušenie liečby rufinamidu

Ak sa má liečba rufinamidom prerušiť, jeho vysadzovaniemusí byť postupné. V klinických štúdiách sa prerušenie liečby rufinamidom dosiahlo znižovaním jeho dávky o približne 25 % každé dva dni (pozri časť 4.4).

V prípade vynechania jednej alebo viacerých dávok je potrebné individuálne klinické posúdenie.

Nekontrolované otvorené štúdie naznačujú trvalú a dlhodobú účinnosť, hoci žiadna kontrolovaná štúdia netrvala dlhšie ako tri mesiace.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť rufinamidu u novorodencov alebo dojčiat a batoliat mladších ako 1 rok nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Rufinamid je určený na perorálne použitie.

Suspenzia sa má užívať dvakrát denne ráno a večer, v dvoch rovnakých rozdelených dávkach. Inovelon sa má podávať s jedlom (pozri časť 5.2).

Perorálna suspenzia sa má pred každým podaním dôkladne pretrepať. Ďalšie podrobnosti si prečítajte v časti 6.6.

Predpísanú dávku Inovelonu perorálnej suspenzie je možné podať prostredníctvom hadičky na enterálnu výživu. Liek podávajte podľa návodu výrobcu hadičky na enterálnu výživu. Na zaistenie primeraného dávkovania je nutné po podaní perorálnej suspenzie prepláchnuť hadičku na enterálnu výživu minimálne jedenkrát 1 ml vody.

Precitlivenosť na liečivo, deriváty triazolu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látokuvedených v časti 6.1.

Status epilepticus

V klinických vývojových štúdiách sa počas liečby rufinamidom pozorovali prípady status epilepticus, zatiaľ čo v súvislosti s placebom sa tieto prípady nepozorovali. Tieto príhody viedli k prerušeniu podávania rufinamidu u 20 % prípadov. Ak sa u pacientov vyvinú nové typy záchvatov a/ alebo sa

zvýši frekvencia výskytu stavov status epilepticus, ktorá sa odlišuje od základného stavu pacienta pred liečbou, musí sa prehodnotiť pomer rizika a prospechu tejto liečby.

Vysadenie rufinamidu

Rufinamid sa má vysadzovať postupne, aby sa znížila možnosť vzniku záchvatov počas vysadzovania lieku. V klinických štúdiách sa prerušenie liečby dosiahlo znižovaním jeho dávky približne o 25 % každé dva dni. K dispozícii nie sú dostatočné údaje o vysadení súčasne podávaných antiepileptík, akonáhle sa dosiahla kontrola záchvatov s pridaním rufinamidu.

Reakcie centrálneho nervového systému

Liečba rufinamidom sa spája so závratmi, ospalosťou, ataxiou a poruchami chôdze, čo môže zvýšiť výskyt náhodných pádov v tejto populácii (pozri časť 4.8). Pacienti a ošetrovatelia musia postupovať opatrne, kým sa úplne nezoznámia s potenciálnym pôsobením tohto lieku.

Hypersenzitívne reakcie

V spojení s liečbou rufinamidom sa vyskytli závažné syndrómy precitlivenosti na antiepileptikávrátane DRESS (lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi)a

Stevens-Johnosonovhosyndrómu. Príznaky a symptómy tejto poruchy boli rôzne; avšak u pacientov sa typicky, no nie výlučne, vyskytla horúčka a vyrážky súvisiace s iným orgánovým systémom. Iné súvisiace prejavy zahrňovali lymfadenopatiu, abnormality v testoch funkcie pečene a hematúriu.

Keďže sa táto porucha prejavuje rôznym spôsobom, môžu sa objaviť príznaky a symptómy iných, tu neuvedených, orgánových systémov. Tento syndróm precitlevelosti na antiepileptiká sa objavil v úzkej dočasnej súvislosti so začatím liečby rufinamidom a u pediatrických pacientov. Ak existuje podozrenie na túto reakciu, podávanie rufinamidu sa musí prerušiť a začať iná liečba. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinú vyrážky počas užívania rufinamidu, musia byť starostlivo monitorovaní.

Skrátenie QT

V štúdii zameranej na sledovanie QT intervalu viedol rufinamid k poklesu QTc intervalu úmerne

s koncentráciou. Napriek tomu, že základný mechanizmus a dôležitosť bezpečnosti tohto nálezu nie sú známe, lekári musia použiť klinický úsudok počas rozhodovania, či predpísať rufinamid pacientom

s rizikom ďalšieho skracovania intervalu QTc (napr. syndróm vrodeného krátkeho intervalu QT alebo pacienti s rodinnou anamnézou takéhoto syndrómu).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Inovelonom používať antikoncepciu. Lekári sa majú pokúsiť uistiť, že sa použila vhodná antikoncepcia a musia klinicky posúdiť, či je perorálna antikoncepcia alebo dávky perorálnej antikoncepcie adekvátne vzhľadom na individuálnu klinickú situáciu pacienta (pozri časti 4.5 a 4.6).

Parahydroxybenzoáty

Inovelon perorálna suspenzia obsahuje parahydroxybenzoáty, ktoré môžu vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).

Sorbitol

Inovelon perorálna suspenzia obsahuje tiež sorbitol a preto sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy.

Myšlienka na samovraždu

U pacientov liečených antiepileptikami v závažných indikáciách sa zaznamenala myšlienka na samovraždu a samovražedné správanie. Meta-analýza randomizovaných placebom- kontrolovaných klinických skúšaní s antiepileptikami tiež preukázala malé zvýšenie rizika myšlienky na samovraždu a samovražedného správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika Inovelonu.

Preto sa u pacientov majú sledovať prejavy myšlienky na samovraždu a samovražedného správania

a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa odporúča vyhľadať lekársku pomoc, ak sa objavia prejavy myšlienky na samovraždu a samovražedného správania.

Schopnosť iných liekov ovplyvniť rufinamid

Iné antiepileptiká

Koncentrácie rufinamidu nepodliehajú klinicky významným zmenám pri súčasnom podaní s antiepileptikami, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy.

U pacientov liečených Inovelonom, u ktorých sa začal podávať valproát, sa môže objaviť významné zvýšenie koncentrácií rufinamidu v plazme. Preto sa má zvážiť zníženie dávky Inovelonu u pacientov, ktorým sa začne podávať liečba valproátom (pozri časť 4.2).

Pridanie alebo vysadenie týchto liekov alebo úprava ich dávky počas liečby rufinamidom si môže vyžadovať úpravu dávkovania rufinamidu (pozri časť 4.2).

Nepozorovali sa žiadne významné zmeny koncentrácie rufinamidu pri súčasnom podaní lamotrigínu, topiramátu alebo benzodiazepínov.

Schopnosť rufinamidu ovplyvniť iné lieky

Iné antiepileptiká

Farmakokinetické interakcie medzi rufinamidom a inými antiepileptikami sa hodnotili u pacientov

s epilepsiou za využitia populačného farmakokinetického modelovania. Nezdá sa, že by mal rufinamid klinicky významný účinok na koncentrácie karbamazepínu, lamotrigínu, fenobarbitalu, topiramátu, fenytoínu alebo valproátu v rovnovážnom stave.

Perorálna antikoncepcia

Súčasné podávanie rufinamidu 800 mg dvakrát denne a kombinovanej perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol 35 μg a noretindron 1 mg) po dobu 14 dní viedlo k priemernému zníženiu

AUC0-24 etinylestradiolu o 22 % a noretindronu o 14 %. Štúdie s inou perorálnou alebo implantovanou antikoncepciou sa neuskutočnili. Ženám vo fertilnom veku používajúcim hormonálnu antikoncepciu sa odporúča použiť dodatočnú bezpečnú a efektívnu antikoncepčnú metódu (pozri časti4.4 a 4.6).

Enzýmy cytochrómu P450

Rufinamid sa metabolizuje hydrolýzou a do žiadnej výraznej miery sa nemetabolizuje enzýmami cytochrómu P450. Okrem toho, rufinamid neinhibuje aktivitu enzýmov cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Preto nie je pravdepodobné, že sa objavia klinicky významné interakcie sprostredkované inhibíciou systému cytochróm P450.Ukázalo sa, že rufinamid indukuje enzým CYP3A4 cytochrómu

P450 a môže preto znižovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných týmto enzýmom. Tento účinok bol mierny až stredný. Priemerná aktivita CYP3A4 stanovená podľa klírensu triazolamu sa zvýšila o 55 % po 11 dňoch liečby rufinamidom 400 mg dvakrát denne. Expozícia triazolamu sa znížila o 36 %. Vyššie dávky rufinamidu môžu viesť k výraznejšej indukcii. Nie je možné vylúčiť fakt, že rufinamid môže tiež znížiť expozíciu látkam metabolizovaným aj inými enzýmami, alebo prenášanými transportnými proteínmi, napr. P-glykoproteínom.

Odporúča sa, aby sa pacienti liečení látkami, ktoré sa metabolizujú enzýmovým systémom CYP3A4, pozorne monitorovali po dobu dvoch týždňov na začiatku, alebo po ukončení liečby rufinamidom, alebo po akejkoľvek výraznej zmene dávky. Možno bude potrebné zvážiť úpravu dávky súčasne podávaného lieku. Tieto odporúčania sa majú zvážiť, aj keď sa rufinamid užíva súčasne s inými látkami s úzkym terapeutickým indexom, napr. warfarín a digoxín.

Špecifická interakčná štúdia so zdravými jedincami nedokázala žiadny vplyv dávky 400 mg rufinamidu dvakrát denne na farmakokinetiku olanzapínu, ktorý je substrátom pre CYP1A2. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o interakcii rufinamidu s alkoholom.

Gravidita

Riziko súvisiace s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti:

Dokázalo sa, že u detí žien trpiacich epilepsiou je výskyt malformácií dva až trikrát vyšší ako

v priemernej populácii, približne 3 %. V liečenej skupine sa zaznamenal nárast počtu malformácií s polyterapiou, avšak miera, do akej táto liečba a/alebo ochorenie za ne zodpovedajú, sa nehodnotili. Navyše, efektívna antiepileptická liečba sa nemá náhleprerušiť, keďže zhoršenie ochorenia škodí ako matke, tak aj plodu.Antiepileptická liečba počas gravidity sa má dôkladne prediskutovať s ošetrujúcim lekárom.

Riziko súvisiace s rufinamidom:

Štúdie na zvieratách neodhalili žiadne teratogénne účinky, ale pozorovalasa toxicita pre plod pri prítomnostitoxicity matky (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rufinamidu.

Pri zvážení týchto údajov sa rufinamid nemá užívaťpočas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rufinamidom používať účinnú antikoncepciu. Lekári sa musia pokúsiť uistiť, či pacientka užíva vhodnú antikoncepciu a musia klinicky posúdiť, či je perorálna antikoncepcia alebo dávky zložiek perorálnej antikoncepcie adekvátne na základe klinickej situácie individuálneho pacienta (pozri časti 4.4 a 4.5).

Ak ženy liečené rufinamidom plánujú otehotnieť, musí sa ďalšie používanie tohto lieku starostlivo zvážiť. Počas gravidity môže byť prerušenie efektívnej antiepileptickejliečbyškodlivé pre matku aj pre plod, ak dôjde k zhoršeniu ochorenia.

Laktácia

Nie je známe, či sa rufinamid vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na potenciálne škodlivé účinky pre dojčené dieťa je potrebné, aby matky liečené rufinamidom nedojčili.

Fertilita

O vplyve na fertilitu po liečbe rufinamidom nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Inovelonmôže spôsobovať závraty, ospanlivosť a nejasné videnie. V závislosti na individuálnej citlivosti môže mať rufinamid nepatrný až závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť poučení, aby boli opatrní počas aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.

Súhrn bezpečnostného profilu

Klinický vývojový program zahŕňal viac ako 1 900 pacientov s rôznymi typmi epilepsie, ktorí dostávali rufinamid. Celkovo najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy, závraty, únava a ospanlivosť. Najčastejšie nežiaduce reakcie u pacientov s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom pozorované s vyšším výskytom po podaní lieku ako po podaní placeba boli ospanlivosť a vracanie.

Nežiaduce reakcie boli podľa závažnosti zvyčajne mierne až stredne závažné. Miera prerušenia liečby kvôli nežiaducim reakciám u pacientov s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom bola 8,2 %

u pacientov užívajúcich rufinamid a 0 % u pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby v skupine užívajúcej rufinamid boli vyrážky a vracanie.

Nežiaduce reakcie vymenované v tabuľke

Nežiaduce reakcie hlásené počas dvojito slepých štúdií s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom alebo v celkovej populácii vystavenej rufinamidu s výskytom vyšším ako v skupine s placebom, sú v nižšie uvedenej tabuľke usporiadané podľa uprednostňovaného MedDRA názvu, tried orgánových systémov a frekvencie výskytu.

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až<1/1 000).

* odkaz na časť 4.4.

Dodatočné informácie ohľadom osobitných populácií Pediatrická populácia (vo veku od 1 roka do menej ako 4 roky)

V multicentrickej otvorenej štúdii sa porovnávala prídavná liečba rufinamidom s prídavnou liečbou

akéhokoľvek iného antiepileptického lieku podľa výberu skúšajúceho lekára k existujúcemu režimu podávania 1 až 3 antiepileptických liekov pediatrickým pacientom vo veku od 1 roka do menej

ako 4 rokov s neadekvátne kontrolovaným Lennoxovým-Gastautovým syndrómom. 25 pacientov, z ktorých 10 jedincov bolo vo veku od 1 roku do 2 rokov, bolo vystavených prídavnej terapii rufinamidom po dobu 24 týždňov pri dávke až 45 mg/kg/deň, v dvoch rozdelených dávkach.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami vznikajúcimi pri liečbe (TEAE, treatment-emergent adverse events) v skupine liečenej rufinamidom (s výskytom u ≥ 10 % jedincov) boli infekcia horného respiračného traktu a vracanie (každý z účinkov 28 %), pneumónia a somnolencia (každý

z účinkov 20 %), sinusitída, zápal stredoušia, hnačka, kašeľ a horúčka (každý z účinkov 16 %) a bronchitída, zápcha, kongescia nosa, vyrážka, podráždenosť a znížená chuť do jedla (každý

z účinkov 12 %). Frekvencia, typ a závažnosť týchto nežiaducich reakcií boli podobné tým u detí vo veku 4 rokov alebo starších, dospievajúcich a dospelých. U pacientov vo veku menej ako 4 roky nebola v limitovanej databáze bezpečnosti identifikovaná veková charakteristika kvôli malému počtu pacientov v štúdii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Po akútnom predávkovaní možno žalúdok vyprázdniť výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania. Pre rufinamid neexistuje špecifické antidotum. Má sa podať podporná liečba a môže zahrňovať hemodialýzu (pozri časť 5.2).

Viacnásobné podanie dávky 7 200 mg/deň nesúviselo so žiadnymi vážnymi príznakmi alebo symptómami.