Farmakoterapeutická skupina: Antiuratiká (liečba dny), liečivá potlačujúce tvorbu kyseliny močovej, ATC kód: M04AA03

Mechanizmus účinku

Kyselina močová je koncový produkt metabolizmu purínov a vytvára sa v stupňoch hypoxantín ® xantín ® kyselina močová. Obidva stupne v uvedenom mechanizme sú katalyzované xantínoxidázou (XO). Febuxostat je derivát 2-aryltiazolu, ktorý dosahuje terapeutický účinok zníženia kyseliny močovej v sére selektívnou inhibíciou XO. Febuxostat je potentný nepurínový selektívny inhibítor XO (NP-SIXO), ktorého hodnota Ki in vitro je menej ako jeden nanomol. Ukázalo sa, že febuxostat účinne inhibuje oxidované aj redukované formy XO. V terapeutických koncentráciách febuxostat neinhibuje iné enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme purínu alebo pyrimidínu, konkrétne

guaníndeaminázu, hypoxantínguanínfosforibozyltransferázu, orotát fosforibozyltransferázu, orotidín monofosfát dekarboxylázu alebo purínnukleozidfosforylázu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť Dna

Účinnosť ADENURICU bola preukázaná v troch kľúčových štúdiách fázy 3 (v dvoch kľúčových štúdiách APEX a FACT a v pridanej CONFIRMS štúdii popísaných nižšie), ktoré boli uskutočnené na 4101 pacientoch s hyperurikémiou a dnou. V každej kľúčovej štúdii fázy 3 preukázal ADENURIC vynikajúcu schopnosť znížiť a udržať koncentrácie kyseliny močovej v sére porovnateľnú

s allopurinolom. Primárny parameter účinnosti v APEX a FACT štúdiách predstavoval podiel pacientov, u ktorých boli koncentrácie kyseliny močovej v sére za posledné 3 mesiace < 6,0 mg/dL (357 µmol/L). V pridanej fáze 3 štúdie CONFIRMS, ktorej výsledky boli prvýkrát dostupné po registrácii Adenuricu, primárnym parametrom účinnosti bola časť pacientov, ktorých hladina urátov v sére bola < 6,0 mg/dL na poslednom vyšetrení. Do týchto štúdií neboli zahrnutí pacienti

s orgánovými transplantáciami (pozri časť 4.2).

Štúdia APEX: Štúdia účinnosti febuxostatu kontrolovaná na základe allopurinolu a placeba (APEX) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 28 týždňov.

Randomizovaných bolo tisícsedemdesiatdva pacientov (1072): placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) alebo allopurinol (300 mg QD [n=258] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére ≤1,5 mg/dL alebo 100 mg QD [n=10] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére >1,5 mg/dL a ≤2,0 mg/dL).

Dvestoštyridsať mg febuxostatu (dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka) bolo použitých ako dávka na vyhodnotenie bezpečnosti.

Štúdia APEX ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg QD a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg (n =

258) /100 mg (n = 10) v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej pod úroveň 6 mg/dl (357 µmol/L) (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).

Štúdia FACT: Štúdia kontrolovaná febuxostatom a allopurinolom (FACT) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 52 týždňov. Sedemstošesťdesiat pacientov (760) bolo randomizovaných: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), alebo allopurinol 300 mg QD (n=253).

Štúdia FACT ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej a udržovaní jej hodnoty pod 6 mg/dL (357 µmol/L).

V tabuľke 2 sú výsledky primárneho parametra účinnosti:

Tabuľka 2 Percento pacientov s koncentráciami kyseliny močovej v sére <6,0 mg/dL (357µmol/L) Posledné tri mesačné návštevy

Štúdia

ADENURIC 80 mg QD

ADENURIC 120 mg QD

Allopurinol 300 /

			100 mg QD1
APEX (28 týždňov)	48% * (n=262)	65% *, # (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 týždňov)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Kombinované výsledky	51%* (n=517)	63%*, # (n=519)	22% (n=519)
1 výsledky od subjektov, ktorým bolo podávané buď 100 mg QD (n=10: pacienti so sérovým kreatinínom >1,5 a ≤2,0 mg/dL) alebo 300 mg QD (n=509) boli kvôli analýzam zoskupené. * p < 0,001 oproti allopurinolu, # p < 0,001 oproti 80 mg

Schopnosť ADENURICU znížiť koncentrácie kyseliny močovej v sére bola pohotová a pretrvávala. Zníženie koncentrácie kyseliny močovej v sére na <6,0 mg/dL (357 µmol/L) bolo zaznamenané počas návštevy v 2. týždni a udržovalo sa na rovnakej úrovni počas celej liečby. Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v čase pre každú skupinu podstupujúcu liečbu z dvoch kľúčových štúdií fázy 3 sú znázornené na obrázku 1.

Obrázok 1 Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v kombinovaných kľúčových štúdiách fázy 3

Placebo

Allopurinol

ADENURIC 80 mg

ADENURIC 120 mg

ADENURIC 240 mg

Priemerné (±SEM) koncentrácie kyseliny močovej v sére

(mg/dl)

BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Týždeň

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Poznámka: 509 pacientom bolo podávané 300 mg QD allopurinolu; 10 pacientom so sérovým kreatinínom >1,5 a ≤ 2,0 mg/dL bolo podávaných 100 mg QD. (10 pacientov z 268 v štúdii APEX).

Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostatu sa použilo 240 mg febuxostatu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.

CONFIRMS štúdia: CONFIRMS štúdia bola fáza 3 randomizovanej kontrolovanej 26-týždňovej štúdie, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť febuxostatu 40 mg a 80 mg v porovnaní s allopurinolom 300 mg alebo 200 mg u pacientov s dnou a hyperurikémiou. 2269 pacientov bolo náhodne rozdelených: Adenuric 40 mg QD (n=757), Adenuric 80 mg QD (n=756) alebo allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Najmenej 65 % pacientov malo mierne až stredne ťažké poškodenie obličiek (s klírensom kreatinínu 30-89 mL/min). Profylaxia opätovného vzplanutia dny bola záväzne nie menej ako 26 týždňov.

Počet pacientov s hladinou urátov < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) v sére počas posledného vyšetrenia bol 45% pre pacientov užívajúcich febuxostat 40 mg, 67% pre febuxostat 80 mg a 42 % pre allopurinol 300/200 mg.

Primárny parameter u podskupiny pacientov s poškodením obličiek

Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poškodením obličiek (t.j. základný sérový kreatinín

> 1,5 mg/dL a ≤2,0 mg/dL). U subjektov s poškodením obličiek, ktorí boli náhodne vybratí na užívanie allopurinolu, bola pokrytá dávka 100mg QD. ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti u 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD) a 60% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 0% v skupine užívajúcej 100 mg QD allopurinolu a skupine užívajúcej placebo.

Medzi percentuálnym poklesom kyseliny močovej v sére u zdravých subjektov bez ohľadu na ich funkciu obličiek neboli žiadne klinicky významné rozdiely (58% v skupine s normálnou funkciou obličiek a 55% v skupine so závažným poškodením obličiek).

Analýza pacientov s dnou a s poškodením obličiek bola prospektívne definovaná v CONFIRMS štúdii a ukázala, že febuxostat bol podstatne viac účinný v znižovaní hladiny urátov (< 6,0 mg/dL) v sére

v porovnaní s allopurinolom 300/200 mg u pacientov, ktorí mali dnu s mierne až stredne ťažkým poškodením obličiek (65% sledovaných pacientov).

Primárny parameter u skupiny pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL Približne u 40% pacientov (kombinované APEX a FACT) bola základná koncentrácia kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL. V tejto podskupine ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti (sUA (< 6,0 mg/dL počas posledných troch návštev) u 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) a 66% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 9% v skupine užívajúcej 300 mg/100 mg QD allopurinolu a 0 % v skupine užívajúcej placebo.

V CONFIRMS štúdii, pomer pacientov dosahujúcich primárny koncový bod účinnosti (sUA < 6,0 mg/dL počas posledného vyšetrenia) v skupine pacientov so základnou hladinou urátov v sére ≥ 10,0 mg/dL liečených febuxostatom 40 mg QD bol 27 % (66/249), febuxostatom 80 mg QD 49 % (125/254) a s allopurinolom 300 mg/200 mg QD 31% (72/230).

Klinické výstupy: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu. APEX štúdia: Počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť subjektov (36%) v skupine liečenej febuxostatom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny porovnateľnú s febuxostatom 80 mg (28%), allopurinolom 300 mg (23%) a placebom (20%). Vzplanutie sa zvyšuje sledujúc obdobie profylaxie

a postupne v priebehu času klesá. 46 -55% subjektov dostalo liečbu dnového vzplanutia od 8 do 28 týždňa. Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie (24.-28. týždeň) sa pozorovalo u 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinol 300 mg) a 20% (placebo) subjektov.

FACT štúdia: Počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť subjektov (36%) v skupine liečenej febuxostatom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny porovnateľnú s febuxostatom 80 mg (22%) a allopurinolom 300 mg (21%). Po 8-týždňovom období profylaxie incidencia vzplanutia sa zvýšila

a postupne v priebehu času klesla (64% a 70% subjektov prijalo liečbu dnového vzplanutia od 8. do

52. týždňa). Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie (49.-52. týždeň) sa pozorovalo u 6-8% (febuxostat 80, 120 mg) a 11% (allopurinol 300 mg) subjektov.

Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu (štúdia APEX a FACT) bolo číselne nižšie v skupinách, ktoré dosiahli priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére

<6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL alebo <4,0 mg/dL v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére ≥6,0 mg/dL počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň – 24. týždeň až 49. – 52. týždeň).

Počas CONFIRMS štúdie percentuálny podiel pacientov, ktorí prijali liečbu dnového vzplanutia (v prvý deň počas 6 mesiacov) v skupine liečených febuxostatom 80 mg bol 31% a v skupine liečenej allopurinolom bolo 25%. Neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov dostávajúcich liečbu na vzplanutie dny medzi skupinami liečenými febuxostatom 80 mg a 40 mg.

Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie

EXCEL štúdia (C02-021): Excel štúdia bola trojročná otvorená multicentrická randomizovaná štúdia fázy 3 allopurinolom kontrolovaná bezpečnostná rozšírená štúdia pacientov, ktorí dokončili kľúčové štúdie fázy 3 (APEX a FACT). Bolo zaradených všetkých 1086 pacientov: Adenuric 80 mg QD (n=649), Adenuric 120 mg QD (n=292) a allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Okolo 69% pacientov nevyžadovalo žiadnu zmenu liečby vedúcu k dosiahnutiu konečnej ustálenej liečby. Pacienti, ktorí mali trikrát po sebe hladiny sUA > 6,0 mg/dL, boli vyradení.

Hladiny urátov v sére boli v priebehu času udržované (tj. 91% pacientov so začiatočnou dávkou febuxostatu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostatu 120 mg mali sUA < 6 mg/dL v 36. mesiaci).

Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt dnavých záchvatov u menej než 4% pacientov, ktorí vyžadovali liečbu záchvatu (t.j. viac než 96% pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v 16. až 24. mesiaci. Toto bolo spojené so zmenšením veľkosti tofu, ktoré viedlo k úplnému rozpusteniu u 54% subjektov v 16.-24. a 30.-36. mesiaci.

46% pacientov s konečnou ustálenou liečbou febuxostatom 80 mg a 38% pacientov s febuxostatom 120 mg QD malo úplné rozpustenie primárnych hmatateľných tofov od začiatku po poslednú návštevu.

FOCUS štúdia (TMX-01-005) bola päť ročná otvorená multicentrická bezpečnostná rozšírená štúdia fázy 2 s pacientami, ktorí ukončili 4-týždňové dvojito zaslepené podávanie febuxostatu v štúdii TMX- 00-004. Bolo zaradených 116 pacientov, ktorí spočiatku dostávali febuxostat 80 mg QD. 62% pacientov nevyžadovalo žiadnu úpravu dávkovania pre udržanie sUA < 6 mg/dL a 38% pacientov vyžadovalo úpravu dávkovania s cieľom dosiahnuť stabilnú konečnú dávku.

Pomer pacientov s hladinou urátov v sére < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80% (81-100%) pre každú dávku febuxostatu.

Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne abnormality v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostatom (5,0%). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe allopurinolom (4,2%) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/ml) boli pozorované u pacientov liečených febuxostatom dlhodobo (5,5%) a pacientov liečených allopurinolom (5,8%) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).

Syndróm rozpadu nádoru

Účinnosť a bezpečnosť ADENURICU v prevencii a liečbe syndrómu rozpadu nádoru skúmala štúdia FLORENCE (FLO-01). ADENURIC preukázal superioritu a rýchlejšiu aktivitu v znižovaní urátov v porovnaní s alopurinolom.

FLORENCE bola randomizovaná (1:1), dvojito zaslepená štúdia tretej fázy, kľúčová štúdia, ktorá porovnávala ADENURIC v dávke 120 mg raz denne s alopurinolom v dávke 200 až 600 mg denne (priemerná denná dávka [± štandardná odchýlka]:349,7 ± 112,90 mg) v kontrole hladiny kyseliny močovej v sére. Vhodní pacienti boli indikovaní na liečbu alopurinolom alebo bez liečby rasburikázou. Primárne parametre účinnosti boli plocha pod krivkou sérovej kyseliny močovej (AUC sUA1-8) a zmena hladiny sérového kreatinínu (sC), obidva rozdiely boli stanovené medzi východzou hodnotou a hodnotou v dni 8.

Celkovo bolo do štúdie zaradených 346 pacientov s hematologickým zhubným nádorom podstupujúcich chemoterapiu a so stredným až vysokým rizikom syndrómu rozpadu nádoru. Priemerná AUC sUA1-8 (mgxh/dl) bola významne nižšia pri ADENURICU (514,0 ± 225,71 versus 708,0 ± 234,42; rozdiel metódou najmenších štvorcov: -196,794 [95 % konfidenčný interval: -238,600

; - 154,988]; p < 0,0001). Navyše priemerné hladiny sérovej kyseliny močovej boli významne nižšie pri ADENURICU od prvých 24 hodín liečby aj naďalej. V zmene sérového kreatinínu (%) nebol významný rozdiel medzi ADENURICOM a alopurinolom (-0,83 ± 26,98 versus -4,92 ± 16,70 v uvedenom poradí; rozdiel metódou najmenších štvorcov: 4,0970 [95% konfidenčný interval: -0,6467 ; 8,8406]; p=0,0903). Čo sa týka sekundárnych parametrov neboli zaznamenané významné rozdiely v incidencii laboratórneho syndrómu rozpadu nádoru (8,1% a 9,2% pri ADENURICU a alopurinole v uvedenom poradí; relatívne riziko: 0,875 [95% konfidenčný interval: 0,4408 ; 1,7369]; p=0,8488) ani klinického TLS (1,7% a 1,2% pri ADENURICU a alopurinole v uvedenom poradí; relatívne riziko:

0,994 [95% konfidenčný interval: 0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Incidencia celkových náhlych príznakov a symptómov a nežiaducich účinkov bola 67,6 % versus 64,7 % a 6,4 % versus 6,4 % pri ADENURICU a alopurinole v uvedenom poradí. V štúdii FLORENCE preukázal ADENURIC superioritu v kontrole sérových hladín kyseliny močovej nad alopurinolom. V súčasnosti nie sú dostupné údaje porovnávajúce ADENURIC s rasburikázou.

Účinok a bezpečnosť febuxostatu neboli stanovené u pacientov s akútnym ťažkým TLS, napr. u pacientov, u ktorých nebola úspešná iná liečba na zníženie urátov.

Postmarketingové dlhodobé štúdie

Štúdia CARES bola multicentrickým, randomizovaným, dvojito zaslepeným, non-inferiority skúšaním porovnávajúcim kardiovaskulárne (KV) výstupy s febuxostatom v porovnaní s alopurinolom u pacientov s dnou a závažným kardiovaskulárnym (KV) ochorením v anamnéze, vrátane infarktu myokardu (IM), hospitalizácie pre nestabilnú angínu, koronárnej alebo cerebrálnej revaskularizácie, mŕtvice, prechodného ischemického záchvatu s hospitalizáciou, periférneho cievneho ochorenia alebo diabetes mellitus s evidentným mikrovaskulárnym alebo makrovaskulárnym ochorením. Pre dosiahnutie sUA menej ako 6 mg/dL bola dávka febuxostatu titrovaná od 40 mg do 80 mg (bez ohľadu na funkčnosť obličiek) a dávka alopurinolu bola titrovaná so 100 mg prírastkom od 300 do 600 mg u pacientov s normálnou funkciou a miernym poškodením obličiek a od 200 do 400 mg u pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii CARES bol čas do prvého výskytu MACE (Major adverse cardiovascular event), kompozit nefatálneho IM, nefatálnej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia a nestabilnej angíny s urgentnou koronárnou revaskularizáciou.

Cieľové ukazovatele (primárne a sekundárne) sa hodnotili podľa analýzy s úmyslom liečiť (intention- to-treat - ITT) zahŕňajúcej všetkćh účastníkov klinického skúšania, ktorí boli randomizovaní a dostali aspoň jednu dávku dvojito zaslepeného lieku štúdie.

Celkovo 56,6 % pacientov prerušilo liečbu v rámci skúšania predčasne a 45 % pacientov nevykonalo všetky návštevy v skúšaní.

Celkom 6 190 pacientov bolo sledovaných po dobu s mediánom 32 mesiacov a medián trvania expozície bol 728 dní u pacientov v skupine s febuxostatom (n 3 098) a 719 dní v skupine s alopurinolom (n 3 092).

Primárny cieľový ukazovateľ MACE sa objavil v podobnej miere v skupinách liečených febuxostatom a alopurinolom (10,8 % vs. 10,4 % pacientov, v uvedenom poradí; pomer rizika [hazard ratio - HR] 1,03; obojstranný opakovaný 95 % interval spoľahlivosti [CI] 0,87-1,23).

Pri analýze jednotlivých zložiek MACE bola miera KV úmrtí vyššia pri febuxostate ako pri alopurinole (4,3 % vs. 3,2 % pacientov, HR 1,34, 95 % CI 1,03-1,73). Miera ostatných MACE bola podobná v skupinách s febuxostatom a alopurinolom, t.j. pre nefatálny IM (3,6 % vs. 3,8 % pacientov HR 0,93, 95 % CI 0,72 až 1,21), nefatálnu mŕtvicu (2,3 % vs. 2,3 % pacientov, HR 1,01, 95 % CI 0,73-1,41) a urgentnú revaskularizáciu kvôli nestabilnej angíne (1,6 % vs. 1,8 % pacientov, HR 0,86, 95 % CI 0,59-1,26). Aj miera úmrtnosti zo všetkých príčin bola vyššia pri febuxostate než pri alopurinole (7,8 % oproti 6,4 % pacientov, HR 1,22, 95 % CI 1,01-1,47), čo bolo spôsobené najmä vyššou mierou KV úmrtí v tejto skupine (pozri časť 4.4).

Miera uznanej hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, príjmov k hospitalizácii pre arytmie bez ischémie, žilových tromboembolických udalostí a hospitalizácie pre prechodné ischemické záchvaty bola porovnateľná pre febuxostat a alopurinol.