Odomzo 200 mg tvrdé kapsuly

Odomzo je indikované na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým bazocelulárnym karcinómom (BCC), u ktorých nie je vhodná chirurgická alebo radiačná liečba.

Odomzo má predpisovať len lekár špecialista so skúsenosťami s liečbou vo schválenej indikácii alebo má liečba prebiehať pod jeho dohľadom.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 200 mg sonidegibu, užívaná perorálne jedenkrát denne.

Liečba má pokračovať, pokiaľ sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyvinú neprijateľné príznaky toxicity.

Úprava dávky pri zvýšení kreatínfosfokinázy (CK) a nežiaducich reakciách súvisiacich so svalmi Zvýšenie CK a nežiaduce reakcie súvisiace so svalmi si môžu vyžiadať dočasné prerušenie podávania a/alebo zníženie dávky Odomza.

Tabuľka 1 zhŕňa odporúčania pre prerušenie podávania a/alebo zníženie dávky Odomza ako opatrenia pri symptomatických zvýšeniach CK a nežiaducich udalostiach súvisiacich so svalmi (napr. myalgii, myopatii a/alebo spazme).

Tabuľka 1 Odporúčané úpravy dávky a opatrenia pri symptomatických zvýšeniach CK a

nežiaducich reakciách súvisiacich so svalmi

• Pokračovať v liečbe rovnakou dávkou a raz týždenne kontrolovať hladiny CK až do úpravy na východiskovú hodnotu, následne raz mesačne stanoviť CK. Sledovať zmeny príznakov súvisiacich so svalmi až do úpravy na východiskovú hodnotu.

• Pravidelne kontrolovať funkciu obličiek (sérový kreatinín) a zabezpečiť dostatočnú

• Prerušiť liečbu a raz týždenne kontrolovať hladiny CK až do úpravy na východiskovú hodnotu.

• Sledovať zmeny príznakov súvisiacich so svalmi až do úpravy na východiskovú hodnotu. Po úprave obnoviť liečbu

• Pravidelne kontrolovať funkciu obličiek (sérový kreatinín) a zabezpečiť dostatočnú hydratáciu pacienta.

• Ak sa príznaky objavia znovu, prerušiť liečbu až do úpravy na východiskovú hodnotu. Obnoviť liečbu dávkou 200 mg sonidegibu každý druhý deň a dodržiavať rovnaké odporúčania pre sledovanie.

• Prerušiť liečbu a raz týždenne kontrolovať hladiny CK až do úpravy na východiskovú hodnotu. Sledovať zmeny príznakov súvisiacich so svalmi až do úpravy na východiskovú hodnotu.

• Pravidelne kontrolovať funkciu obličiek (sérový kreatinín) a zabezpečiť dostatočnú hydratáciu pacienta.

• Ak nedošlo k poruche funkcie obličiek

• Ak došlo k poruche funkcie obličiek, prerušiť liečbu, zabezpečiť dostatočnú hydratáciu pacienta a vyhodnotiť iné sekundárne príčiny poruchy funkcie obličiek.

• Kontrolovať CK a hladiny sérového kreatinínu raz týždenne až do úpravy na východiskovú hodnotu. Sledovať zmeny príznakov súvisiacich so svalmi až do úpravy na východiskovú hodnotu.

• Ak sa hladiny CK a sérového kreatinínu upravia na východiskovú hodnotu, zvážiť obnovenie liečby dávkou 200 mg každý druhý deň a stanovovať hladiny CK počas 2 mesiacov raz týždenne a následne raz

* Uvedené odporúčania pre úpravu dávky vychádzajú z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03, vypracované National Cancer Institute (USA). CTCAE je štandardizovaná klasifikácia nežiaducich udalostí, ktorá sa používa pri hodnotení liekov na liečbu rakoviny.

Cr: kreatinín; ULN: horná hranica normálneho rozmedzia

Iné úpravy dávky

Zvládnutie závažných alebo neprijateľných nežiaducich reakcií si môže vyžiadať prechodné prerušenie podávania (s následným znížením dávky, alebo bez neho) alebo ukončenie podávania.

Keď je potrebné prerušiť podávanie, zvážte opätovné začatie liečby Odomzom v rovnakej dávke po ústupe nežiaducej reakcie na ≤1. stupeň.

Ak je potrebné znížiť dávku, potom sa dávka má znížiť na 200 mg každý druhý deň. Ak sa tá istá nežiaduca reakcia vyskytne po zmene na podávanie každý druhý deň a nezmierni sa, zvážte ukončenie liečby Odomzom.

Nástup plného účinku prerušenia podávania alebo úpravy dávky sonidegibu sa pri niekoľkých nežiaducich reakciách pre dlhý polčas sonidegibu všeobecne očakáva po niekoľkých týždňoch (pozri časť 5.2).

Trvanie liečby

V klinických štúdiách liečba Odomzom pokračovala do progresie choroby alebo neprijateľných príznakov toxicity. Prerušenia liečby až do 3 týždňov boli povolené na základe individuálnej znášanlivosti.

Prínos pokračujúcej liečby sa má pravidelne vyhodnocovať, pričom optimálne trvanie liečby sa líši

u každého individuálneho pacienta.

Osobitné populácie

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Sonidegib sa nesledoval v osobitnej farmakokinetickej štúdii u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Podľa dostupných údajov je vylučovanie sonidegibu obličkami zanedbateľné. Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že ľahká alebo stredne ťažká porucha funkcie obličiek nemala významný vplyv na zdanlivý klírens (CL/F) sonidegibu, čo naznačuje, že úprava dávky u pacientov

s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná (pozri časť 5.2). Nie sú dostupné žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Starší pacienti (≥65 rokov)

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov vo veku 65 rokov a starších nenaznačujú, že by u týchto pacientov bola potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Odomza u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov s bazocelulárnym karcinómom neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Odomzo sa užíva perorálne. Kapsuly sa musia prehltnúť celé. Nesmú sa hrýzť alebo drviť. Kapsuly sa

nesmú otvárať vzhľadom na riziko teratogenity (pozri časť 5.3).

Odomzo sa musí užívať najmenej dve hodiny po jedle a najmenej jednu hodinu pred nasledujúcim jedlom na zabránenie zvýšeného rizika nežiaducich reakcií dôsledkom zvýšenej expozície sonidegibu pri užívaní s jedlom (pozri časť 5.2). Ak počas liečby dôjde k vracaniu, nie je povolené opakované podanie pacientovi pred nasledujúcou plánovanou dávkou.

Ak sa dávka vynechá, má sa užiť čo najskôr, ako sa to zistí, pokiaľ od plánovaného času užitia neuplynulo viac ako šesť hodín; v takom prípade má pacient počkať a užiť nasledujúcu plánovanú dávku.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita a dojčenie (pozri časti 4.4 a 4.6).

Ženy vo fertilnom veku, ktoré nekonajú v súlade s Programom prevencie gravidity pri Odomze (pozri časti 4.4 a 4.6).

Nežiaduce reakcie súvisiace so svalmi

V pivotnej štúdii fázy II sa pozorovali svalové spazmy, myalgia, myopatia a prípady zvýšenia CK.

U väčšiny pacientov liečených Odomzom 200 mg denne, ktorí mali zvýšenie CK 2. alebo

vyššieho stupňa, sa svalové príznaky objavili ešte pred zvýšením CK. U väčšiny pacientov sa svalové

príznaky a zvýšenie CK po vhodných opatreniach upravili.

Všetci pacienti, ktorí začínajú liečbu Odomzom, musia byť informovaní o riziku nežiaducich reakcií súvisiacich so svalmi, vrátane možnej rabdomyolýzy. Musia byť poučení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť, citlivosť na dotyk alebo slabosť svalov, ktoré sa objavia počas liečby Odomzom, alebo ak príznaky pretrvávajú po prerušení liečby.

Hladiny CK sa majú skontrolovať pred začiatkom liečby a aj neskôr, pokiaľ je to klinicky indikované, napr. ak sú hlásené príznaky súvisiace so svalmi. Ak sa zistí klinicky významné zvýšenie CK, je potrebné vyšetriť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Majú sa dodržiavať odporúčania pre úpravu dávky alebo prerušenie podávania (pozri časť 4.2). Pri zvýšení CK vysokého stupňa sa má v súlade s lokálnymi štandardnými liečebnými postupmi a odporúčaniami pre liečbu ako opatrenie zvážiť podporná liečba zahŕňajúca dostatočnú hydratáciu.

Ak sa Odomzo užíva v kombinácii s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť potenciálne riziko vzniku toxických účinkov na svaly (napr. inhibítory CYP3A4, chlorochín, hydroxychlorochín, deriváty fibrátov, penicilamín, zidovudín, niacín a inhibítory HMG-CoA-reduktázy), pacienti majú byť

starostlivo sledovaní pre príznaky súvisiace so svalmi (pozri časť 4.5).

Pacienti s neuromuskulárnymi poruchami (napr. zápalové myopatie, muskulárna dystrofia, amyotrofická laterálna skleróza, spinálna muskulárna atrofia) musia byť starostlivo sledovaní vzhľadom na zvýšené riziko toxických účinkov na svaly.

Embryofetálna smrť alebo ťažké vrodené defekty

Keď sa Odomzo podáva gravidným ženám, môže zapríčiniť smrť embrya/fétu alebo ťažké vrodené defekty. V súlade s jeho mechanizmom účinku sa v štúdiách na zvieratách zistilo, že sonidegib je teratogénny a fetotoxický. Ženy užívajúce Odomzo nesmú byť gravidné alebo otehotnieť počas liečby a počas 20 mesiacov od skončenia liečby.

Kritériá definujúce ženu vo fertilnom veku

Žena vo fertilnom veku je v Programe prevencie gravidity pri Odomze definovaná ako sexuálne zrelá žena, ktorá

• mala menštruáciu kedykoľvek počas predchádzajúcich 12 po sebe nasledujúcich mesiacov,

• nepodstúpila hysterektómiu alebo obojstrannú ooforektómiu, alebo nemá lekárom potvrdené trvalé predčasné zlyhanie ovárií,

• nemá genotyp XY, Turnerov syndróm alebo agenézu uteru,

• je amenoreická následkom liečby rakoviny vrátane liečby Odomzom.

  Poradenstvo

  Pre ženy vo fertilnom veku

  Odomzo je kontraindikované u žien vo fertilnom veku, ktoré nekonajú v súlade s Programom

  prevencie gravidity pri Odomze. Žena vo fertilnom veku musí chápať, že:

• Odomzo predstavuje riziko teratogenity pre nenarodené dieťa.

• Nesmie užívať Odomzo, ak je gravidná alebo plánuje otehotnieť.

• Musí mať negatívny výsledok testu na graviditu, vykonaného zdravotníckym pracovníkom počas 7 dní pred začiatkom liečby Odomzom.

• Musí mať každý mesiac negatívny výsledok testu na graviditu počas liečby, aj keď je amenoreická.

• Nesmie otehotnieť počas užívania Odomza a počas 20 mesiacov od poslednej dávky.

• Musí byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia.

• Musí počas užívania Odomza používať 2 odporúčané metódy antikoncepcie (pozri časť

  „Antikoncepcia“ nižšie a časť 4.6), pokiaľ sa nezaviaže, že nebude mať pohlavný styk

  (abstinencia).

• Musí informovať svojho lekára, ak sa počas liečby a počas 20 mesiacov od poslednej dávky vyskytne niečo z uvedeného:

  • otehotnie alebo si z akejkoľvek príčiny myslí, že môže byť tehotná,

  • vynechala jej očakávaná menštruácia,

  • prestala používať antikoncepciu, pokiaľ sa nezaviaže, že nebude mať pohlavný styk (abstinencia),

  • potrebuje zmeniť antikoncepciu.

• Nesmie dojčiť počas užívania Odomza a počas 20 mesiacov od poslednej dávky.

  Pre mužov

  Sonidegib môže prechádzať do semena. Aby sa zabránilo možnej expozícii u plodu počas gravidity,

  pacient musí chápať, že:

• Odomzo predstavuje riziko teratogenity pre nenarodené dieťa, ak má nechránený pohlavný styk

  s gravidnou ženou.

• Musí vždy používať odporúčanú antikoncepciu (pozri časť „Antikoncepcia“ nižšie a časť 4.6).

• Bude informovať svojho lekára, ak jeho partnerka otehotnie počas jeho liečby Odomzom alebo počas 6 mesiacov od jeho poslednej dávky.

Pre zdravotníckych pracovníkov

Zdravotnícki pracovníci musia poučiť pacientov, aby pochopili a akceptovali všetky podmienky

Programu prevencie gravidity pri Odomze. Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať dve metódy odporúčanej antikoncepcie, vrátane jednej vysoko účinnej metódy a jednej bariérovej metódy, počas užívania Odomza a počas 20 mesiacov od ukončenia liečby (pozri časť 4.6).

Muži

Pacienti, vrátane tých, ktorí podstúpili vazektómiu, musia vždy používať pri pohlavnom styku s partnerkou kondóm (so spermicídnou látkou, ak je dostupný) počas užívania Odomza a počas

6 mesiacov od ukončenia liečby (pozri časti 4.6 a 5.3). Testovanie na graviditu

U žien vo fertilnom veku musí zdravotnícky pracovník počas 7 dní pred začiatkom liečby Odomzom a raz mesačne počas liečby overiť ich stav testom na graviditu. Testy na graviditu majú mať podľa lokálnej dostupnosti minimálnu citlivosť 25 mIU/ml. V prípade gravidity sa liečba nesmie začať. Ak ku gravidite dôjde počas liečby, podávanie Odomza sa musí okamžite ukončiť (pozri časť 5.3).

Pacientky, u ktorých sa počas liečby Odomzom vyskytne amenorea, majú počas trvania liečby pokračovať v každomesačnom testovaní na graviditu.

Obmedzenia predpisovania a výdaja ženám vo fertilnom veku

Prvé predpísanie a výdaj Odomza sa má uskutočniť počas 7 dní od testu na graviditu s negatívnym výsledkom. Predpisovanie Odomza má byť obmedzené na 30 dní liečby, pričom na pokračovanie v liečbe je potrebný nový lekársky predpis.

Edukačný materiál

Aby sa zdravotníckym pracovníkom a pacientom pomohlo zabrániť expozícii embrya a fétu Odomzu, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne edukačné materiály (Program prevencie gravidity pri Odomze), ktoré zdôraznia potenciálne riziká spojené s užívaním lieku.

Darcovstvo krvi

Pacienti majú byť poučení, aby počas užívania Odomza a počas najmenej 20 mesiacov od skončenia liečby nedarovali krv.

Darovanie spermií

Pacienti nemajú darovať spermie počas užívania Odomza a počas najmenej 6 mesiacov od skončenia liečby.

Predčasná fúzia epifýz

U pediatrických pacientov vystavených inhibítorom dráhy Hedgehog (Hh) bola hlásená predčasná fúzia epifýz. V niektorých prípadoch po vysadení lieku fúzia postupovala (pozri časť 4.8).

Interakcie

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP (napr. rifampicínom, karbamazepínom alebo fenytoínom), pretože nemožno vylúčiť riziko znížených koncentrácií v plazme a zníženej účinnosti sonidegibu (pozri aj časť 4.5).

Skvamocelulárny karcinóm kože (cuSCC)

U pacientov s pokročilým BCC je zvýšené riziko vzniku cuSCC. U pacientov s pokročilým BCC

liečených Odomzom boli hlásené prípady cuSCC. Nezistilo sa, či cuSCC súvisí s liečbou Odomzom.

Preto majú byť všetci pacienti počas užívania Odomza rutinne sledovaní a cuSCC sa má liečiť

v súlade so štandardmi starostlivosti.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia

Pacientov treba poučiť, aby tento liek nikdy nedali niekomu inému. Všetky kapsuly, ktoré na konci liečby zostanú nepoužité, má pacient ihneď zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami (napr. vrátiť kapsuly lekárnikovi alebo lekárovi).

Pomocné látky

Kapsuly Odomzo obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Sonidegib sa metabolizuje primárne prostredníctvom CYP3A4 a súbežné podávanie silných inhibítorov alebo induktorov CYP3A4 môže významne zvýšiť alebo znížiť koncentrácie sonidegibu.

Látky, ktoré môžu zvýšiť koncentráciu sonidegibu v plazme

U zdravých osôb súčasné podanie jednorazovej dávky 800 mg sonidegibu s ketokonazolom (200 mg

dvakrát denne počas 14 dní), silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo AUC sonidegibu 2,25-násobne a Cmax 1,49- násobne v porovnaní s podaním samotného sonidegibu. Na základe simulácie, dlhšie súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. viac ako 14 dní) bude mať za následok

viacnásobné zmeny expozície sonidegibu. Ak je potrebné súbežné použitie silného inhibítora CYP3A, dávka sonidegibu sa má znížiť na 200 mg každý druhý deň. Silné inhibítory CYP3A zahŕňajú okrem iného ritonavir, sachinavir, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol a nefazodón. Pacientov, ktorí užívajú niektorý z týchto liekov súbežne so sonidegibom, je potrebné dôsledne sledovať pre nežiaduce účinky.

Látky, ktoré môžu znížiť koncentráciu sonidegibu v plazme

U zdravých osôb súčasné podanie jednorazovej dávky 800 mg sonidegibu s rifampicínom (600 mg

denne počas 14 dní), silným induktorom CYP3A, znížilo AUC sonidegibu o 72 % a Cmax o 54 %

v porovnaní s podaním samotného sonidegibu. Súbežné podávanie sonidegibu so silnými induktormi CYP3A znižuje koncentráciu sonidegibu v plazme. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A; vrátane, ale nie výlučne karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu, rifabutínu, rifampicínu a ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Ak sa musí použiť silný induktor CYP3A4 súbežne so sonidegibom, má sa zvážiť zvýšenie dennej dávky sonidegibu na

400-800 mg. Na základe farmakokinetických údajov sa predpokladá, že touto dávkou sonidegibu sa dosiahne AUC v rozmedzí, ktoré sa pozoruje bez induktorov, ak súbežné podávanie induktora netrvá viac ako 14 dní. Dlhšia súbežná liečba induktorom sa neodporúča, pretože sa zníži expozícia sonidegibu, čo môže znížiť jeho účinnosť. Dávka sonidegibu užívaná pred začatím liečby silným induktorom sa má použiť znovu, ak sa podávanie silného induktora skončí.

Výsledky klinickej štúdie preukázali zmenu v expozícií sonidegibu (32 % a 38% pokles v AUC a Cmax) po súčasnom podaní jednorazovej dávky Odomza 200 mg s ezomeprazolom (inhibítor protónovej pumpy) 40 mg denne počas 6 dní u zdravých osôb. Táto interakcia sa neočakáva ako klinicky významná.

Účinky sonidegibu na iné lieky

Sonidegib je in vitro kompetitívny inhibítor CYP2B6 a CYP2C9. Avšak výsledky štúdie liekových interakcií u pacientov s rakovinou preukazujú, že systémová expozícia bupropiónu (substrát CYP2B6) a warfarínu (substrát CYP2C9) sa nemení, keď sa podávajú súbežne so sonidegibom. Sonidegib je tiež inhibítor proteínu rezistencie karcinómu prsníka (BCRP) (IC50 ~1,5µM). Pacientov, ktorí súbežne užívajú substráty transportérov BCRP, je potrebné starostlivo sledovať pre nežiaduce reakcie na liek. Je potrebné vyhnúť sa látkam, ktoré sú substrátmi BCRP s úzkym terapeutickým indexom (napr. metotrexát, mitoxantrón, irinotekán, topotekán).

Látky, ktoré môžu zhoršovať nežiadúce reakcie súvisiace so svalmi

U pacientov užívajúcich Odomzo, ktorí užívajú aj lieky zvyšujúce riziko toxických účinkov súvisiacich so svalmi, môže byť v dôsledku prekrývajúcich sa profilov toxicity vyššie riziko vzniku nežiaducich reakcií súvisiacich so svalmi. Ak sa vyvinú svalové príznaky, je potrebné pacientov dôsledne sledovať a zvážiť úpravu dávky.

V pivotnom skúšaní fázy II užívalo 12 (15,2 %) pacientov liečených Odomzom 200 mg súbežne aj inhibítory HMG-CoA-reduktázy (9 užívalo pravastatín, 3 užívali iné inhibítory HMG-CoA-reduktázy vrátane rosuvastatínu a simvastatínu). Z týchto pacientov malo 7 (58,3 %) svalové príznaky do

1. stupňa, zatiaľ čo 43 (64,1 %) pacientov, ktorí neužívali inhibítory HMG-CoA-reduktázy, malo príznaky až do 3. stupňa. U žiadneho z pacientov užívajúcich inhibítory HMG-CoA-reduktázy nedošlo k zvýšeniu CK 3./4. stupňa, na rozdiel od 6 (9,0 %) pacientov, ktorí neužívali inhibítory HMG-CoA-reduktázy.

Interakcie s jedlom

Biologická dostupnosť sonidegibu sa zvyšuje v prítomnosti jedla (pozri časť 5.2). Odomzo sa musí užívať najmenej dve hodiny po jedle a najmenej jednu hodinu pred nasledujúcim jedlom.

Ženy vo fertilnom veku

Vzhľadom na riziko embryofetálnej smrti alebo ťažkých vrodených defektov spôsobených sonidegibom ženy užívajúce Odomzo nesmú byť gravidné alebo otehotnieť počas liečby

a počas 20 mesiacov od skončenia liečby (pozri časť 4.4).

Odomzo je kontraindikované u žien vo fertilnom veku, ktoré nekonajú v súlade s Programom prevencie gravidity pri Odomze (pozri časť 4.3).

V prípade gravidity alebo vynechania menštruácie

Ak pacientka otehotnie, vynechá jej menštruácia alebo má z akéhokoľvek dôvodu podozrenie, že môže byť gravidná, musí to ihneď oznámiť svojmu ošetrujúcemu lekárovi.

Pretrvávajúca neprítomnosť menštruácie počas liečby Odomzom sa až do medicínskeho vyhodnotenia

a potvrdenia má považovať za prejav gravidity. Antikoncepcia pre mužov a ženy

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia byť schopné dodržiavať účinné opatrenia brániace otehotneniu. Počas užívania Odomza a počas 20 mesiacov od poslednej dávky musia používať dve metódy odporúčanej antikoncepcie, vrátane jednej vysoko účinnej metódy a jednej bariérovej metódy. Ženy vo fertilnom veku, ktoré majú nepravidelnú menštruáciu alebo nemajú menštruáciu, musia dodržiavať všetky odporúčania týkajúce sa účinnej antikoncepcie.

Muži

Nie je známe, či spermie obsahujú sonidegib. Muži nemajú splodiť dieťa alebo darovať spermie počas užívania Odomza a počas najmenej 6 mesiacov od skončenia liečby. Pacienti, vrátane tých, ktorí podstúpili vazektómiu, musia vždy používať počas pohlavného styku s partnerkou kondóm (so spermicídnou látkou, ak je dostupný) počas užívania Odomza a počas 6 mesiacov od poslednej dávky, aby sa predišlo prípadnej expozícii u plodu počas gravidity.

Odporúčajú sa nasledujúce formy vysoko účinných metód:

• Sterilizácia vajíčkovodov

• Vazektómia

• Intrauterinné teliesko (IUD)

  Odporúčajú sa nasledujúce bariérové metódy:

• Akýkoľvek mužský kondóm (so spermicídnou látkou, ak je dostupný)

• Pesar (so spermicídnou látkou, ak je dostupný)

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití sonidegibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali teratogenitu a fetotoxicitu (pozri časť 5.3). Odomzo je kontraindikované počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa sonidegib vylučuje do ľudského mlieka. Pretože sú možné závažné nežiaduce reakcie na sonidegib u dojčených novorodencov/detí, napr. závažné vývinové defekty, ženy nesmú dojčiť počas užívania Odomza a počas 20 mesiacov od ukončenia liečby (pozri časť 5.3).

Fertilita

Údaje zo štúdií na potkanoch a psoch ukazujú, že liečba Odomzom môže ireverzibilne oslabiť mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3). V klinických štúdiách sa okrem toho u žien vo fertilnom veku pozorovala amenorea (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby Odomzom je potrebné prediskutovať so ženami vo fertilnom veku stratégie na zachovanie fertility.

Odomzo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn profilu bezpečnosti

Pivotná štúdia fázy II vyhodnotila bezpečnosť Odomza u celkovo 229 dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým BCC. Pacienti boli liečení Odomzom 200 mg denne (n=79) alebo Odomzom 800 mg denne (n=150). Medián trvania liečby bol 11,0 mesiacov u pacientov liečených Odomzom v odporúčanej dávke 200 mg (rozmedzie 1,3 až 41,3 mesiacov). Jedno úmrtie sa vyskytlo počas liečby alebo počas 30 dní od poslednej užitej dávky u pacientov s metastatickým BCC alebo lokálne pokročilým BCC, ktorí užívali Odomzo 200 mg.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami na liek, ktoré sa vyskytli u ≥10 % pacientov liečených Odomzom 200 mg, boli svalové spazmy, alopécia, dysgeúzia, únava, nauzea, bolesť svalov a kostí, hnačka, pokles telesnej hmotnosti, znížená chuť do jedenia, myalgia, bolesť brucha, bolesť hlavy, bolesť, vracanie a pruritus.

Najčastejšie nežiaduce účinky 3./4. stupňa, ktoré sa vyskytli u ≥2 % pacientov liečených Odomzom 200 mg, boli únava, pokles telesnej hmotnosti a svalové spazmy.

Pri hlásených nežiaducich reakciách na liek (tabuľka 2) bola frekvencia vyššia u pacientov užívajúcich Odomzo 800 mg ako u pacientov užívajúcich Odomzo 200 mg, okrem bolesti svalov a kostí, hnačky, bolesti brucha, bolesti hlavy a pruritu. Toto platilo aj pre nežiaduce reakcie 3./4. stupňa, okrem únavy.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií na liek

Nežiaduce reakcie na liek pri odporúčanej dávke v pivotnom klinickom skúšaní fázy II (tabuľka 2) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov v Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), verzia 18. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Okrem toho zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu na liek vychádza z nasledujúcej konvencie (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie na liek pozorované v pivotnom klinickom skúšaní fázy II

Klinicky významné laboratórne abnormality

Najčastejšie hlásené laboratórne abnormality 3./4. stupňa s incidenciou ≥ 5 % vyskytujúce sa u pacientov liečených Odomzom 200 mg boli zvýšenie lipázy a zvýšenie CK v krvi (tabuľka 3).

Tabuľka 3 Laboratórne abnormality*

Opis vybraných nežiaducich reakcií na liek

Nežiaduce reakcie súvisiace so svalmi vrátane zvýšenia CK

U pacientov liečených sonidegibom je svalová toxicita klinicky najvýznamnejším hláseným vedľajším účinkom a predpokladá sa, že je to skupinový účinok inhibítorov signálnej dráhy Hedgehog (Hh).

Svalové spazmy boli v pivotnej štúdii fázy II najčastejšími nežiaducimi reakciami „súvisiacimi so svalmi“ a boli hlásené u menej pacientov v skupine Odomza 200 mg (54 %) ako v skupine Odomza 800 mg (69 %).

Zvýšenie CK v krvi 3./4. stupňa bolo hlásené u 8 % pacientov užívajúcich Odomzo 200 mg. U väčšiny pacientov, ktorí mali zvýšenie CK 2. alebo vyššieho stupňa, sa svalové príznaky objavili pred zvýšením CK. U týchto pacientov bol medián času do zvýšenia laboratórnych hodnôt CK na 2. a vyšší stupeň závažnosti 12,9 týždňov (rozmedzie 2 až 39 týždňov) od začiatku liečby Odomzom a medián času do úpravy (na normu alebo 1. stupeň) bol 12 dní (95 % IS, 8 až 14 dní).

Svalové príznaky a zvýšenie CK nad 10x ULN, vyžadujúce intravenózne podanie tekutín, sa vyskytli u jedného pacienta užívajúceho Odomzo 200 mg v porovnaní so 6 pacientmi užívajúcimi Odomzo 800 mg.

V pivotnej štúdii fázy II sa nepotvrdili žiadne hlásené prípady rabdomyolýzy (definovanej ako hladiny CK >10-násobné v porovnaní s hodnotou pred liečbou alebo východiskovou hodnotou, alebo >10x ULN, ak nebola udaná východisková hodnota, plus 1,5-násobné zvýšenie kreatinínu v sére

v porovnaní s hodnotou pred liečbou alebo východiskovou hodnotou). Potvrdil sa však jeden hlásený prípad u pacienta liečeného Odomzom 800 mg v nepivotnej štúdii.

Amenorea

V pivotnej štúdii fázy II sa počas liečby Odomzom 200 mg alebo 800 mg raz denne vyskytla amenorea u 2 (14,3 %) zo 14 žien vo fertilnom veku alebo vo fertilnom veku po sterilizácii podviazaním vajíčkovodov.

Pediatrická populácia

Hodnotenie bezpečnosti u pediatrických pacientov je založené na údajoch od 16 dospelých a 60 pediatrických pacientov zo štúdie CLDE225X2104 a 16 dospelých a 2 pediatrických pacientov zo

štúdie CLDE225C2301. Medián trvania expozície sonidegibu počas štúdie X2104 bol 97 dní (rozsah od 34 do 511 dní) pre dospelých pacientov a 55 dní (rozsah 2 až 289 dní) pre pediatrických pacientov. Medián trvania expozície sonidegibu počas štúdie C2301 bol 2,8 mesiaca (rozsah od 0,4 do 33,2 mesiaca) pre dospelých pacientov a 3,5 mesiaca (rozsah 1,3 až 5,7 mesiaca) pre pediatrických pacientov.

Toxicita sonidegibu, ako je pozorovaná v štúdiách C2301 a X2104 u dospelých, bola v súlade s už známou toxicitou súvisiacou s liečbou u dospelých pacientov s bazocelulárnym karcinómom. Toxicita súvisiaca so sonidegibom hlásená u pediatrických pacientov bola podobná ako výsledky hlásené u dospelých, s výnimkami zníženej incidencie svalovej toxicity (napr. zvýšenie CK pozorované u

16,7 % pediatrických pacientov v porovnaní s 50 % dospelých v štúdii X2104) a pozorovania dopadu na postnatálny vývoj, najmä pri predĺženom vystavení (hlásené ako prípady poškodenia epifyzeálnych platničiek článkov prstov, kondenzácie oblasti rastovej platničky subchondrálnej kosti kolena, poškodenia distálnej rastovej chrupavky femuru, chondropatie a vyštrbeného zubu).

Predčasná fúzia epifýz

U pediatrických pacientov liečených sonidegibom boli počas klinických štúdií hlásené tri prípady (jeden prípad poranenia chrupavky, jeden prípad epifyzeálnej poruchy a jeden prípad epifyzeálnej zlomeniny) porúch epifyzeálnej rastovej platničky. Príčinnú súvislosť so sonidegibom však nemožno preukázateľne stanoviť. U pediatrických pacientov vystavených inhibítorom dráhy Hh (Hedgehog) bola hlásená predčasná fúzia epifýz. Odomzo sa nesmie podávať pediatrickým pacientom, pretože

u tejto populácie nebola stanovená jeho bezpečnosť ani účinnosť. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Odomzo sa v štúdiách so stupňovaním dávky podávalo v dávkach až do 3 000 mg perorálne raz denne. Vo všetkých prípadoch predávkovania majú byť pacienti starostlivo sledovaní pre nežiaduce udalosti a má sa im poskytnúť primeraná podporná starostlivosť.