Farmakoterapeutická skupina: Liečivá používané pri dedičnom angioedéme, inhibítor C1 získaný

z plazmy, ATC kód: B06AC01.

Mechanizmus účinku

Inhibítor C1 je inhibítor serínových proteáz, alebo serpín, člen nadskupiny proteínov. Hlavnou funkciou serpínov je regulovať aktivitu serínových proteáz. Inhibítor C1 je glykoproteín

s jednoduchým reťazcom identifikovaný v plazme, ktorý vo svojom zrelom stave pozostáva zo 478 aminokyselín so zjavnou molekulovou hmotnosťou 105 kD.

Inhibítor C1 inhibuje komplementárny systém väzbou na C1r a C1s, dve aktívne podjednotky enzýmu prvej zložky komplementárneho systému (C1), v priebehu klasickej cesty, rovnako ako väzbou

na manózu viažuce lektínom asociované serínové proteázy v priebehu lektínovej cesty. Primárnym substrátom aktivovaného C1 enzýmu je C4; neinhibovaný C1 spôsobuje zníženie hladín C4. C1 je najdôležitejším inhibítorom kontaktnej aktivácie a reguluje kontaktný systém a vnútornú cestu koagulácie väzbou na kalikreín a faktor XIIa a ich inaktiváciou. Pretože tieto cesty sú súčasťou enzýmových kaskád amplifikácie, spontánna alebo spúšťacím mechanizmom indukovaná aktivácia týchto ciest môže viesť, bez inhibítora C1, k neregulovanej aktivácii a opuchu.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách vyvolalo intravenózne podanie Cinryze v priebehu 1 hodiny po podaní významné zvýšenie systémových hladín antigénneho a funkčného inhibítora C1. Podanie inhibítora C1 zvyšuje sérové hladiny inhibítora C1 a dočasne obnovuje prirodzenú reguláciu kontaktového, komplementárneho a fibrinolytického systému a tým kontrolu opuchu alebo náchylnosť k opuchu.

Nízke sérové hladiny C4 často korelujú s atakmi HAE. Liečba s Cinryze spôsobuje po 12 hodinách zvýšenie hladín C4. Zaznamenal sa štatisticky významný (p = 0,0017) rozdiel v zmenách priemerných hodnôt medzi liečebnými skupinami od východiskového stavu po 12 hodinách, čo svedčí o súvislosti medzi liečbou Cinryze a zvýšením aktivity C4 (Cinryze + 2,9 mg/dl oproti placebu + 0,1 mg/dl).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Údaje z dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií (LEVP 2005- 1/A a LEVP 2005-1/B), údaje z dvoch nezaslepených štúdií (LEVP 2006-1 a LEVP 2006-4) a 2 pediatrické klinické štúdie (0624-203 a 0624-301) preukázali účinnosť Cinryze v liečbe a prevencii atakov angioedému u osôb s HAE.

Cinryze na liečbu atakov HAE

Štúdia LEVP 2005-1/A používala randomizovaný, dvojito zaslepený, placebom kontrolovaný dizajn s paralelnou skupinou; bolo randomizovaných 71 osôb s akútnymi atakmi HAE (36 na Cinryze, 35 na placebu). Štúdia preukázala, že liečba s Cinryze v priebehu 4 hodín po nástupe ataku HAE vyvolala viac ako dvojnásobné skrátenie času do začiatku jednoznačného uvoľnenia definujúceho symptómu ataku HAE v porovnaní s placebom (medián 2 hodiny pre Cinryze oproti > 4 hodinám pre placebu,

p = 0,048). Liečba Cinryze tiež spôsobila viac ako dvojnásobné skrátenie času do úplného ústupu ataku HAE v porovnaní s placebom (medián 12,3 hodín oproti 31,6 hodinám, p = 0,001). Podiel osôb so začínajúcim jednoznačným uvoľnením definujúceho symptómu v priebehu 4 hodín po podaní dávky bolo 60 % pre Cinryze a 42 % pre placebo (p = 0,062). Spomedzi 15 osôb liečených nezaslepeným Cinryze kvôli laryngálnym atakom HAE si ani jedna nevyžadovala intubáciu.

V nezaslepenej štúdii LEVP 2006-1 bolo u 101 osôb liečených celkovo 609 akútnych atakov HAE (medián 3 ataky na osobu; rozmedzie: 1-57). V priebehu 4 hodín po podaní Cinryze dosiahlo 87 % atakov jednoznačné uvoľnenie definujúceho symptómu. U 95 % atakov sa v priebehu 4 hodín pozorovalo klinické uvoľnenie a/alebo osoby boli prepustené domov. U osôb s > 1 atakom bol podiel zodpovedajúcich atakov v priebehu 4 hodín po podaní Cinryze a čas do odpovede porovnateľný

bez ohľadu na počet liečených atakov. Spomedzi 84 samostatných laryngálnych atakov HAE si

po liečbe s Cinryze ani jeden nevyžadoval intubáciu.

Cinryze na obvyklú prevenciu atakov HAE

Štúdia LEVP 2005-1/B používala randomizovaný, dvojito zaslepený, placebom kontrolovaný skrížený dizajn; účinnosť sa hodnotila u 22 osôb (randomizovaných a liečených v obidvoch skrížených obdobiach). Štúdia preukázala, že profylaxia s Cinryze vyvolala viac ako dvojnásobné zníženie počtu atakov HAE v porovnaní s placebom (medián 6,3 atakov pre Cinryze oproti 12,8 atakom pre placebo, p < 0,0001). Ataky angioedému boli tiež menej závažné počas profylaktickej liečby s Cinryze

v porovnaní s placebom (priemerné skóre závažnosti 1,3 oproti 1,9 alebo 32 %-né zníženie,

p = 0,0008) a trvali kratšie (v priemere 2,1 dní oproti 3,4 dňom alebo 38 %-né zníženie, p = 0,0004). Celkový počet dní s opuchom počas profylaktickej liečby Cinryze sa znížil v porovnaní s placebom (v priemere 10,1 dní oproti 29,6 dní alebo 66 %-né zníženie, p < 0,0001). Okrem toho pri liečbe

atakov HAE počas liečby s Cinryze bolo potrebných menej nezaslepených infúzií Cinryze v porovnaní s placebom (v priemere 4,7 infúzií oproti 15,4 infúziám alebo 70 %-zníženie, p < 0,0001).

V nezaslepenej štúdii LEVP 2006-4 dostávalo 146 osôb Cinryze ako profylaxiu HAE počas období trvajúcich od 8 dní do približne 32 mesiacov (medián 8 mesiacov). Pred zaradením do štúdie hlásili osoby medián mesačnej miery HAE atakov 3,0 (rozmedzie: 0,08 – 28,0); počas liečby

s profylaktickým Cinryze bola táto miera 0,21 (rozmedzie: 0 – 4,56) a u 86 % osôb sa objavil

v priemere ≤ 1 atak za mesiac. U osôb, ktoré dostávali profylaxiu s Cinryze po dobu minimálne

1 roka, sa mesačná miera atakov na osobu udržala trvale nízko (0,34 atakov na mesiac) vzhľadom na

miery pred štúdiou.

Cinryze na prevenciu atakov HAE pred zákrokom

V rámci celého klinického programu sa nezaslepený Cinryze podával v priebehu 24 hodín

pred celkovo 91 lekárskymi, stomatologickými alebo chirurgickými zákrokmi (40 zákrokov u detí a 51 zákrokov u dospelých). U 98 % zákrokov sa nezaznamenali žiadne ataky HAE v priebehu

72 hodín po dávke Cinryze.

Pediatrická populácia

Veková skupina 6-11 rokov:

Liečba:

Štúdia LEVP 2006-1: 121 akútnych atakov HAE bolo liečených u dvadsiatich dvoch pediatrických jedincov. Podiel atakov HAE, pri ktorom sa dosiahlo jednoznačné uvoľnenie definujúceho symptómu v priebehu 4 hodín po liečbe Cinryze, bol porovnateľný medzi 22 zaradenými deťmi (v rozmedzí veku: 2 - 17) a dospelými, 89 % a 86 % atakov dosiahlo uvoľnenie (v uvedenom poradí).

Štúdia 0624-203: Do štúdie bolo zaradených deväť jedincov (vo veku 6 až 11 rokov), ktorí dostali

jednu dávku Cinryze: 3 jedinci (10 – 25 kg) dostali 500 jednotiek (⇒); 3 jedinci (>25 kg)

1 000 jednotiek (⇒) a 3 jedinci (>25 kg) 1 500 jednotiek (⇒). Všetkých 9 jedincov (100 %) dosiahlo

jednoznačné začínajúce uvoľnenie definujúceho symptómu v priebehu 4 hodín od začiatku liečby

s Cinryze. Medián intervalu bol 0,5 hodín (rozpätie: 0,25 – 2,5 hodín): 1,25, 0,25 respektíve 0,5 hodín

v skupine 500 jednotiek (⇒), 1 000 jednotiek (⇒) respektíve 1 500 jednotiek (⇒) Cinryze. Medián intervalu do úplného ústupu ataku HAE pre týchto 9 jedincov bol 13,6 hodín (rozpätie: 1,6 – 102,3 hodín).

Prevencia:

Štúdia LEVP 2006-4: Pred zaradením hlásilo 23 detí (v rozmedzí veku: 3 až 17 rokov) medián mesačnej miery HAE atakov 3,0 (rozmedzie: 0,5 - 28,0). Počas štúdie sa u detí rozličných vekových podskupín, ktoré dostávali Cinryze ako profylaxiu (1 000 jednotiek (⇒) každých 3 až 7 dní, s výnimkou 3-ročného dieťaťa, ktoré dostávalo 500 jednotiek (⇒) každých 3 až 7 dní), vyskytoval medián mesačnej miery HAE atakov 0,4 (rozmedzie: 0 - 3,4) a 87 % detí hlásilo v priemere ≤ 1 atak mesačne; tieto výsledky boli porovnateľné ako výsledky pozorované u dospelých.

Štúdia 0624-301: Do štúdie boli zaradení šiesti pediatrickí jedinci (vo veku 6 až 11 rokov) a boli randomizovaní na dávkovanie dvakrát týždenne počas 12 týždňov v 2 liečebných sekvenciách (500/1 000 jednotiek (⇒) alebo 1 000/500 jednotiek (⇒) Cinryze). Obidve dávky mali za výsledok

podobné zníženie frekvencie atakov a preukázali klinický prínos ohľadom závažnosti a trvania atakov

a potreby ich akútnej liečby.

Veková skupina <6 rokov:

U 3 jedincov mladších ako 6 rokov bolo podanie Cinryze (500 jednotiek (⇒) alebo 1000 jednotiek (⇒)) spojené so zvýšeniami hladín C1 INH a klinickej účinnosti v akútnej liečbe a prevencii atakov. Celkovo bolo podanie Cinryze dobre znášané.

Vo všetkých štúdiách vyvolalo podávanie Cinryze zvýšenie antigénnych a funkčných hladín inhibítora

C1 po infúzii v porovnaní s hodnotami pred infúziou u detí aj dospelých.