Melphalan Zentiva 50 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok

Melfalán, podávaný v konvenčných intravenóznych dávkach, je indikovaný na liečbu mnohopočetného

myelómu a pokročilého štádia ovariálneho karcinómu.

Melfalán, podávaný vo vysokých intravenóznych dávkach, je indikovaný na transplantáciu kmeňových buniek s hematopoézou alebo bez nej na liečbu mnohopočetného myelómu a na liečbu detského neuroblastómu.

Melfalán, podávaný regionálnou arteriálnou perfúziou, je indikovaný na liečbu lokalizovaného

malígneho melanómu končatín a lokalizovaného sarkómu mäkkých tkanív na končatinách.

Pri vyššie uvedených indikáciách môže byť melfalán použitý samostatne alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi.

Liečba melfalánom má prebiehať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby.

Z hľadiska súvisiacich rizík a potrebnej podpornej starostlivosti (pozri časť 4.4) sa má melfalán vo

vysokých dávkach podávať len skúsenými lekármi v špecializovaných centrách s vhodným vybavením.

Keďže melfalán je myelosupresívny, počas liečby je nevyhnutné často kontrolovať krvný obraz

a v prípade potreby sa má dávkovanie odložiť alebo upraviť (pozri časť 4.4).

Pacienta je počas intravenózneho podávania potrebné chrániť voči vonkajšiemu kontaktu

s injekčným/infúznym roztokom melfalánu (pozri časť 4.4).

Tromboembolické príhody

Melfalán v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo talidomidom a prednizónom alebo dexametazónom je spojený so zvýšeným rizikom venózneho tromboembolizmu (predovšetkým hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia). Najmenej počas prvých 5 mesiacov je potrebné podávať tromboprofylaktickú liečbu, najmä pacientom s ďalšími trombotickými rizikovými faktormi. Rozhodnutie o antitrombotickej profylaxii sa má prijať po dôkladnom posúdení primárnych rizikových faktorov konkrétneho pacienta (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ak sa u pacienta vyskytnú akékoľvek tromboembolické príhody, liečba sa musí ukončiť a je potrebné začať antikoagulačnú terapiu. Po stabilizácii pacienta antikoagulačnou terapiou a zvládnutí všetkých komplikácií tromboembolickej príhody može byť v závislosti od posúdenia prínosov a rizík opätovne začatá liečba melfalánom v pôvodnej dávke, v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo talidomidom a prednizónom či dexametazónom. U pacienta je počas liečby melfalánom potrebné pokračovať v antikoagulačnej terapii.

Dávkovanie Dospelí Intravenózne

Všeobecné informácie

Melfalán je určený iba na intravenózne použitie a regionálnu arteriálnu perfúziu. Pri dávkach presahujúcich 140 mg/m² plochy povrchu tela nesmie byť melfalán podávaný bez transplantácie hematopoetických kmeňových buniek.

Pri intravenóznom podávaní sa odporúča melfalán podávať pomaly do rýchlo tečúceho infúzneho roztoku injekčným vstupom so spätným uzáverom. Ak priamo injekcia do rýchlo tečúcej infúzie nie je vhodná, zriedený melfalán sa môže podávať do infúzneho vaku.

Je potrebná opatrnosť, aby sa predišlo možnej extravazácii melfalánu. V prípade zlého prístupu k periférnym žilám je potrebné zvážiť použitie centrálneho venózneho katétra.

Mnohopočetný myelóm

Konvenčná dávka

Melfalán sa podáva intermitentne (občasne) samotný alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, v dávkach pohybujúcich sa v rozmedzí od 8 mg/m² plochy povrchu tela do 30 mg/m² plochy povrchu tela, podávané v 4 intervaloch od 2 do 6 týždňov. V mnohých terapeutických režimoch sa kombinuje s prednizónom. Presné podrobnosti liečebných protokolov je potrebné si vyhľadať v literatúre.

Pri monoterapii je typická schéma intravenózneho dávkovania melfalánu 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti (16 mg/m² plochy povrchu tela) s opakovaním vo vhodných intervaloch (napr. raz za každé 4 týždne) za predpokladu, že sa počas tohto obdobia upravil periférny krvný obraz.

Vysoká dávka

V režimoch s vysokými dávkami sa obvykle používajú jednorazové intravenózne dávky od 100 do 200 mg/m² plochy povrchu tela (približne 2,5 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti), ale po dávkach, ktoré prekračujú 140 mg/m² plochy povrchu tela, je nevyhnutná transplantácia hematopoetických kmeňových buniek.

V prípade poruchy funkcie obličiek sa má znížiť dávka o 50 %. Vzhľadom na závažnú myelosupresiu vyvolanú vysokými dávkami injekcie melfalánu, liečba má byť obmedzená na špecializované centrá s príslušným vybavením a majú ju podávať iba lekári so skúsenosťami (pozri časť 4.4).

Pokročilý ovariálny adenokarcinóm

Pri samostatnom intravenóznom použití sa často zvykne podávať dávka 1 mg/kg telesnej hmotnosti

(približne 40 mg/m² plochy povrchu tela) v 4-týždňových intervaloch.

V kombinácii s inými cytotoxickými liekmi sa používajú intravenózne dávky od 0,3 do 0,4 mg/kg

telesnej hmotnosti (12 až 16 mg/m² plochy povrchu tela) v 4- až 6-týždňových intervaloch.

Pokročilý neuroblastóm

Samostatne alebo v kombinácii s rádioterapiou a/alebo inými cytotoxickými liekmi sa používajú dávky od 100 do 240 mg/m² plochy povrchu tela (niekedy rovnomerne rozdelené do 3 po sebe nasledujúcich dní) spolu s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek.

Malígny melanóm

Hypertermická regionálna perfúzia melfalánom sa používa ako adjuvantná terapia po chirurgickom zákroku u včasného malígneho melanómu a tiež ako paliatívna liečba pokročilého, ale lokalizovaného ochorenia. Informácie o perfúznej technike a používanom dávkovaní je potrebné vyhľadať vo vedeckej literatúre. Obvyklá dávka pri perfúzii hornej končatiny je v rozmedzí 0,6 až 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti a pri perfúzii dolnej končatiny 0,8 až 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti.

Sarkóm mäkkých tkanív

Hypertermická regionálna perfúzia melfalánom sa používa v terapii všetkých štádií lokalizovaného sarkómu mäkkých tkanív, obvykle v kombinácii s chirurgickým zákrokom. Podrobné informácie o perfúznej technike a použitom dávkovaní je potrebné vyhľadať vo vedeckej literatúre. Obvyklá dávka pri perfúzii hornej končatiny je v rozmedzí 0,6 až 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti a pri perfúzii dolnej končatiny 1 až 1,4 mg/kg telesnej hmotnosti. Melfalán sa podáva aj s aktinomycínom D a podrobnosti o dávkovacích režimoch je potrebné si vyhľadať vo vedeckej literatúre.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Melfalán je v konvenčnej dávke u detí indikovaný len zriedka a nie je možné uviesť odporúčania.

Vysoká dávka melfalánu spolu s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek sa používa pri

detskom neuroblastóme a môžu sa použiť odporúčania zohľadňujúce plochu povrchu tela. Je potrebné preštudovať si tiež odsek o propylénglykole v časti 4.4.

Starší pacienti

Hoci je melfalán u populácie starších pacientov často používaný v konvenčnej dávke, nie sú dostupné žiadne špecifické údaje súvisiace s podávaním melfalánu tejto podskupine pacientov.

Skúsenosti s použitím vysokej dávky melfalánu u starších pacientov sú obmedzené. Pred použitím vysokej dávky melfalánu u starších pacientov sa musí zvážiť, či je zabezpečený adekvátny stav výkonnosti a funkcie orgánov.

Obmedzené údaje, ktoré sú k dispozícii, nepodporujú osobitné odporúčania na úpravu dávkovania u starších pacientov dostávajúcich melfalán intravenózne a poukazujú na to, že sa má pokračovať v súčasnej praxi úpravy dávkovania na základe celkového stavu staršieho pacienta a podľa stupňa myelosupresie vzniknutej počas liečby.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Klírens melfalánu, aj keď je variabilný, môže byť u pacientov s poruchou funkcie obličiek znížený.

Z farkmakokinetických údajov, dostupných v súčasnosti, nevyplýva absolútne odporúčanie znižovania dávky pri podávaní melfalánu pacientom s poškodením obličiek, z opatrnosti je však vhodné použiť u pacientov s poškodením obličiek na úvod zníženú dávku až do dosiahnutia tolerancie. Keď sa melfalán

používa v konvenčných intravenóznych dávkach (8 až 40 mg/m² plochy povrchu tela), odporúča sa znížiť začiatočnú dávku o 50 % a určiť ďalšie dávkovanie podľa stupňa hematologického útlmu.

Pri vysokých intravenóznych dávkach melfalánu (100 až 240 mg/m² plochy povrchu tela) nutnosť redukcie dávky závisí od stupňa poškodenia obličiek, od toho, či sa vykonáva reinfúzia hematopoetických kmeňových buniek, a od terapeutickej naliehavosti.

Orientačne sa pri liečbe vysokými dávkami melfalánu bez transplantácie hematopoetických kmeňových buniek u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 50 ml/min) obvykle znižuje dávka o 50 %.

Melfalán vo vysokých dávkach bez transplantácie hematopoetických kmeňových buniek sa neodporúča

u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Liečba vysokými dávkami melfalánu s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek bola úspešná dokonca aj u pacientov so zlyhaním obličiek v konečnom štádiu, závislých od dialýzy. Podrobnosti sa majú preštudovať v príslušnej odbornej literatúre.

Je potrebné preštudovať si tiež odsek o propylénglykole v časti 4.4. Pacienti s poruchou funkcie pečene

Je potrebné preštudovať si odsek o propylénglykole v časti 4.4.

Spôsob podávania

Injekcia/infúzia

Pokyny na rekonštitúciu a prípadné riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Po rekonštitúcii má mať liek vzhľad číreho roztoku. Pozri časť 6.6.

Melfalán injekčný roztok môže spôsobiť lokálne poškodenie tkaniva, nemá sa teda podávať formou priamej injekcie do periférnej žily. Pri intravenóznom podávaní sa odporúča podať injekčný roztok melfalánu pomaly do rýchlo tečúceho infúzneho roztoku cez injekčný port prekrytý tampónom alebo cez centrálny venózny katéter.

Pri podávaní injekčného roztoku melfalánu vo vysokých dávkach s transplantáciou (autológnej kostnej drene alebo hematopoetických kmeňových buniek) alebo bez nej sa odporúča použiť centrálny venózny katéter, nakoľko pri periférnom podaní môže dôjsť k extravazácii a následnému lokálnemu poškodeniu tkaniva (pozri časť 4.4).

Pri regionálnej arteriálnej perfúzii sa má postupovať podľa podrobného návodu v odbornej literatúre.

1. Precitlivenosť na melfalán alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

2. Dojčenie (pozri časť 4.6).

Melfalán je cytotoxický liek, ktorý patrí do skupiny alkylačných látok.

Melfalán sa má podávať pod vedením odborného onkologického pracoviska, ktoré má zariadenie na pravidelné monitorovanie klinických, biochemických a hematologických účinkov počas podávania a po podaní.

Vzhľadom k súvisiacim rizikám a potrebnej podpornej starostlivosti sa má injekčný melfalán vo

vysokých dávkach podávať iba lekármi so skúsenosťami.

Tak ako pri všetkých vysokých dávkach chemoterapie sa musia prijať opatrenia na prevenciu syndrómu

z rozpadu nádoru.

Imunizácia živými vakcínami môže u hostiteľov s oslabenou imunitou spôsobiť infekciu. Z tohto dôvodu sa imunizácia živými vakcínami neodporúča.

Oči, koža a sliznica pacienta sa musia chrániť pred kontaktom s injekčným/infúznym roztokom

melfalánu alebo rekonštituovaným roztokom.

Keďže je melfalán myelosupresívna látka, je nevyhnutné vykonávať časté vyšetrenia krvného obrazu počas liečby. Ak je to potrebné, dávky sa majú oddialiť alebo upraviť.

Ak by došlo k extravazácii, melfalán môže spôsobiť lokálne poškodenie tkaniva. Nemá sa preto podávať

priamou injekciou do periférnej vény.

U pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky melfalánu, je potrebné zvážiť profylaktické podávanie protiinfekčných látok a podávanie krvných derivátov podľa potreby. Pred použitím vysokých dávok melfalánu sa má zvážiť, či je zabezpečený adekvátny stav výkonnosti a funkcie orgánov.

Melfalán sa má používať s opatrnosťou pri pacientoch, ktorí nedávno podstúpili rádioterapiu alebo chemoterapiu s ohľadom na zvýšenú toxicitu na kostnú dreň.

Tak ako počas každej chemoterapie cytotoxickými liekmi, pri liečbe melfalánom sa má dodržiavať spoľahlivý spôsob antikoncepcie až tri mesiace pre mužských pacientov a 6 mesiacov pre ženských pacientov od jej ukončenia. Pri ovariálnom karcinóme sa odporúčajú nehormonálne spôsoby antikoncepcie.

Monitorovanie

Hlavným vedľajším účinkom je útlm kostnej drene s leukopéniou a s trombocytopéniou. Čas maximálneho útlmu je premenlivý a je potrebné venovať zvýšenú pozornosť monitorovaniu krvného obrazu počas liečby aj po nej, aby sa predišlo nadmernej myelosupresie a nezvratnej aplázie kostnej drene. Hodnoty krvného obrazu môžu po zastavení liečby ďalej klesať, preto sa pri prvom prejave abnormálne vysokého poklesu počtu leukocytov či trombocytov musí liečba dočasne prerušiť.

Incidencia hnačky, vracania a stomatitídy sa stáva prejavom toxicity limitujúcej dávku u pacientov, ktorým sú podávané vysoké intravenózne dávky melfalánu pri autológnej transplantácii kostnej drene. Zdá sa, že predliečenie cyklofosfamidom znižuje závažnosť gastrointestinálneho poškodenia, vyvolaného vysokými dávkami melfalánu. Podrobnosti musia byť preštudované v literatúre.

Tromboembolické príhody

U pacientov liečených melfalánom v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo talidomidom

a prednizónom či dexametazónom je zvýšené riziko hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie (pozri časť 4.8). Zdá sa, že riziko je najväčšie počas prvých 5 mesiacov liečby, najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi (napr. fajčenie, hypertenzia, hyperlipidémia a trombóza v anamnéze). Títo

pacienti majú byť starostlivo sledovaní a majú sa prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých upraviteľných rizikových faktorov. Odporúčania týkajúce sa tromboprofylaxie

a dávkovania/antikoagulačnej liečby sú uvedené v časti 4.2.

Pacientom a lekárom sa odporúča, aby si všímali prejavy a príznaky tromboembolizmu. Pacienti majú

byť poučení, aby vyhľadali lekársku starostlivosť, ak sa u nich objavia príznaky ako dýchavičnosť, bolesť na hrudníku, opuch rúk a nôh. Ak sa u pacienta objavia tromboembolické príhody, okamžite

prerušte liečbu a začnite štandardnú antikoagulačnú liečbu. Po stabilizácii pacienta na antikoagulačnej liečbe a zvládnutí akýchkoľvek komplikácií tromboembolickej príhody sa môže liečba melfalánom

v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo talidomidom a prednizónom alebo

dexametazónom znovu začať v pôvodnej dávke v závislosti od posúdenia prínosu a rizika. Počas liečby má pacient pokračovať v antikoagulačnej liečbe.

Neutropénia a trombocytopénia

Starší pacienti

Zvýšená miera hematologickej toxicity, najmä neutropénie a trombocytopénie, bola pozorovaná

u novodiagnostikovaného staršieho mnohopočetného myelómu u pacientov liečených melfalánom v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo talidomidom a prednizónom alebo dexametazónom. Pacientom a lekárom sa odporúča, aby si všímali prejavy a príznaky krvácania, vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí dostávajú opísané liečebné režimy (časť 4.8)._

Mutagenita

U zvierat je melfalán mutagénny a u pacientov liečených týmto liekom boli pozorované chromozómové aberácie. Ukázalo sa tiež, že melfalán je karcinogénny u zvierat (časť 5.3) a možnosť podobného účinku treba mať na pamäti pri navrhovaní dlhodobej liečby pacienta.

Potlačenie funkcie vaječníkov s následnou amenoreou sa vyskytuje u významného počtu pacientok pred menopauzou. Niektoré štúdie na zvieratách preukázali, že melfalán môže mať nepriaznivý vplyv na spermatogenézu. Preto je možné, že melfalán môže u pacientov mužského pohlavia spôsobiť

dočasnú alebo trvalú sterilitu.

Karcinogenita

Akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastické syndrómy (MDS)

Bolo hlásené, že melfalán, rovnako ako iné alkylačné látky je leukemogénny u ľudí, najmä u starších

pacientov po dlhodobej kombinovanej liečbe alebo rádioterapii.

Po použití melfalánu v liečbe ochorení ako amyloidóza, malígny melanóm, mnohopočetný myelóm, makroglobulinémia, syndróm chladových aglutinínov a ovariálny karcinóm bol hlásený výskyt prípadov akútnej leukémie.

Pri porovnaní pacientok s ovariálnym karcinómom, ktoré užívali alkylačné látky, s pacientkami, ktoré ich neužívali, sa preukázalo, že používanie alkylačných látok, vrátane melfalánu, významne zvyšovalo výskyt akútnej leukémie.

Keď sa uvažuje o použití melfalánu, musí sa zvážiť pomer medzi rizikom vzniku leukémie z liečby

a potenciálnym terapeutickým prínosom, najmä ak sa zvažuje použitie melfalánu v kombinácii

s talidomidom alebo lenalidomidom a prednizónom, keďže sa ukázalo, že tieto kombinácie môžu zvýšiť leukomogénne riziko. Pred liečbou, počas liečby a po liečbe preto musia lekári pacienta vždy vyšetrovať obvyklými meraniami, aby sa zabezpečilo včasné zistenie rakoviny a v prípade potreby sa začala liečba.

Solídne tumory

Použitie alkylačných látok je spojené s rozvojom druhej primárnej malignity (DPM). Najmä melfalán v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom a v menšej miere s talidomidom a prednizónom sa spája so zvýšeným rizikom solídneho tumoru DPM u starších pacientov s novodiagnostikovaným

mnohopočetným myelónom.

Pred podaním melfalánu sa majú zhodnotiť charakteristiky pacientov (napr. vek, etnická príslušnosť), primárne indikácie a spôsoby liečby (napr. radiačná terapia, transplantácia), ako aj enviromentálne rizikové faktory (napr. fajčenie). Pri zvažovaní použitia melfalánu je potrebné zvážiť riziko v porovnaní s potenciálnym terapeutickým prínosom.

Antikoncepcia

Vzhľadom na zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu u pacientov liečených melfalánom

v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo v kombinácii s talidomidom a prednizónom alebo

dexametazónom sa kombinované perorálne antikoncepčné tablety neodporúčajú. Ak pacientka

v súčasnosti užíva kombinovanú perorálnu antikoncepciu mala by prejsť na inú spoľahlivú

antikoncepčnú metódu (t. j. progesterónom inhibujúci ovuláciu len tablety ako je dezogestrel, bariérová metóda atď.). Riziko venózneho tromboembolizmi pretrváva 4 − 6 týždňov po vysadení kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa má počiatočná dávka

intravenózneho lieku znížiť o 50 %, pričom sa potom stanoví podľa hematologickej odpovede. Takýchto pacientov je potrebné starostlivo sledovať kvôli uremickej supresii kostnej drene. Dočasné významné zvýšenie močoviny v krvi sa pozorovalo v počiatočných štádiách liečby u pacientov

s myelómom s poškodením obličiek (pozri časť 4.2 a 4.8).

5 % etanol (alkohol)

Tento liek obsahuje 5 % etanol (alkohol), t. j. 0,4 g na injekčnú liekovku.

Škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom.

Musí sa vziať do úvahy u tehotných žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Propylénglykol

Tento liek obsahuje propylénglykol, ktorý môže vyvolať účinky ako konzumácia alkoholu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene vyžadujú lekárske sledovanie.

Súbežné podávanie s akýmkoľvek substrátom alkoholdehydrogenázy, ako napríklad s etanolom, môže u detí mladších ako 5 rokov vyvolať nežiaduce účinky.

Sodík

Tento liek obsahuje 53,5 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 2,7 % WHO odporúčaného

maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Sedem injekčných liekoviek predstavuje najnižšie množstvo injekčných liekoviek, pri ktorom sa

dosiahne/prekročí hranica 17 mmol (391 mg) sodíka.

Źivé vakcíny

Imunizácia živými vakcínami sa u pacientov so zníženou imunitou neodporúča (pozri časť 4.4).

Kyselina nalidixová

Kyselina nalidixová spolu s vysokou intravenóznou dávkou melfalánu zapríčinila u detí úmrtia v dôsledku hemoragickej enterokolitídy. Je potrebné vyhýbať sa liečbe melfalánom spolu s kyselinou nalidixovou.

Busulfán

Pri pediatrickej populácii bolo pre režim busulfánu-melfalánu hlásené, že podávanie melfalánu skôr ako

24 hodín po poslednom perorálnom podaní busulfánu môže spôsobiť vznik toxicít.

Cyklosporín

Porucha funkcie obličiek bola popísaná u pacientov s transplantáciou kostnej drene, ktorým bol intravenózne podaný melfalán a následne cyklosporín na prevenciu ochorenia spôsobujúceho reakciu štepu proti hostiteľovi (GVHD).

Etanol: je potrebné preštudovať si odsek o propylénglykole v časti 4.4 vyššie.

Antikoncepcia pre mužov a ženy vo fertilnom veku

Tak ako pri každej liečbe cytotoxickými liekmi, pacienti a pacientky liečené melfalánom majú používať účinný a spoľahlivý spôsob antikoncepcie až do uplynutia troch mesiacov pre mužských pacientov a 6 mesiacov pre ženských pacientov od ukončenia liečby. U pacientok s ovariálnym karcinómom je potrebné vyhnúť sa hormonálnej antikoncepcii.

Gravidita

Údaje o použití melfalánu u tehotných žien neexistujú alebo sú obmedzené. V štúdiách na zvieratách bola zistená reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Riziko pre človeka nie je známe, ale vzhľadom na mutagénne vlastnosti a štrukturálnu podobnosť melfalánu so známymi teratogénnymi zlúčeninami je možné, že melfalán môže spôsobovať kongenitálne malformácie u potomkov pacientok liečených týmto liekom.

Melfalán sa počas gravidity nemá používať, a najmä počas prvého trimestra pokiaľ to lekár nepovažuje za jednoznačne nevyhnutné. V každom jednotlivom prípade musí byť potenciálne riziko pre plod v rovnováhe s očakávaným prínosom pre matku.

Dojčenie

Nie je známe, či sa melfalán alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Vzhľadom na jeho

mutagénne vlastnosti je melfalán počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

U žien pred menopauzou melfalán potláča ovariálnu funkciu, čo u významného počtu pacientok pred menopauzou spôsobuje amenoreu.

V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že melfalán môže mať nežiaduce účinky na spermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto je možné, že melfalán môže spôsobiť dočasné alebo trvalé nežiaduce účinky na mužskú fertilitu.

Odporúča sa, aby muži, ktorí dostávajú liečbu melfalánom nesplodili dieťa počas liečby a po dobu až 3 mesiacov po jej ukončení a aby pred zahájením liečby konzultovali možnosť konzervácie spermií z dôvodu možnosti nezvratnej neplodnosti v dôsledku liečby melfalánom.

Neexistujú údaje o vplyve liečby melfalánom na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakologického profilu sa takýto vplyv nepredpokladá. Pri poradenstve pre pacientov liečených na malígne ochorenie sa odporúča, aby bol zvážený ich celkový zdravotný stav.

Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorú možno použiť ako podpornú pomôcku na určenie frekvencie nežiaducich účinkov. Výskyt nežiaducich účinkov sa môže líšiť v závislosti od indikácie a použitej dávky a tiež od toho, či sa liek podáva v kombinácii s inými liekmi.

Na klasifikáciu frekvencie výskytu sa použila nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné určiť z dostupných údajov).

1. Zvýšená miera hematologickej toxicity, najmä neutropénie a trombocytopénie, bola pozorovaná u novodiagnostikovaného staršieho mnohopočetného myelómu u pacientov liečených melfalánom v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo talidomidom a prednizónom alebo dexametazónom (pozri časť 4.4).

2. Alergické reakcie na melfalán ako urtikária, opuch, kožná vyrážka a anafylaktický šok boli po úvodnom alebo neskoršom podaní, najmä intravenóznom podaní, hlásené menej často. V súvislosti s týmito udalosťami bola tiež zriedkavo hlásená zástava srdca.

3. Iba pri infúzii melfalánu po podaní regionálnej perfúzie v končatine.

4. Dočasné výrazné zvýšenie hladiny urey v krvi bolo pozorované v skorých fázach liečby melfalánom

u pacientov s myelómom s poruchou obličiek.

5. Klinicky významné nežiaduce reakcie spojené s použitím melfalánu v kombinácii s talidomidom a prednizónom alebo dexametazónom a v menšom rozsahu s lenalidomidom a prednizónom zahŕňajú: hlbokú žilovú trombózu a pľúcnu embóliu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky a prejavy

Najpravdepodobnejšími prejavmi akútneho perorálneho predávkovania sú gastrointestinálne účinky zahŕňajúce nauzeu, vracanie a hnačku. Okamžité prejavy akútneho intravenózneho predávkovania zahŕňajú nauzeu a vracanie. Môže nasledovať aj poškodenie slizníc gastrointestinálneho traktu a po predávkovaní bola hlásená aj hnačka, niekedy hemoragická. Hlavným toxickým účinkom je myelosupresia vedúca k leukopénii, trombocytopénii a anémii.

Liečba

Ak je to potrebné, majú sa vykonať všeobecné podporné opatrenia spolu s podaním vhodnej transfúzie krvi a trombocytov a má sa zvážiť hospitalizácia, profylaxia antibiotikami a použitie hematologických rastových faktorov.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Krvný obraz sa má starostlivo sledovať minimálne štyri týždne po predávkovaní, kým sa nepreukáže zlepšenie stavu.