Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg Prášok na infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Pemetrexed 100 mg
Malígny mezotelióm pleury
Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie s neresekovateľným malígnym mezoteliómom pleury.
Nemalobunkový karcinóm pľúc
Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinácii s cisplatinou je indikovaný ako liečba prvej línie pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, inej ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).
Pemetrexed Fresenius Kabi je indikovaný v monoterapii na udržiavaciu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc, inej ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie u pacientov, u ktorých po chemoterapii založenej na platine nedošlo k bezprostrednej progresii ochorenia (pozri časť 5.1).
Pemetrexed Fresenius Kabi je indikovaný v monoterapii ako liečba druhej línie u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, inej ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).
Pemetrexed Fresenius Kabi sa musí podávať len pod dohľadom lekára s kvalifikáciou pre používanie protinádorovej chemoterapie.
Dávkovanie
Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinácii s cisplatinou
Odporúčaná dávka Pemetrexedu Fresenius Kabi je 500 mg/m2 telesného povrchu (body surface area, BSA) podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu.
Odporúčaná dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podávaná infúziou počas 2 hodín, približne 30 minút po ukončení infúzie s pemetrexedom v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Pacientom musí byť podaná primeraná antiemetická liečba a primeraná hydratácia pred podaním cisplatiny, a/alebo aj po
jej podaní (informácie o špecifickom odporučenom dávkovaní cisplatiny - pozri časť 6.2 a Súhrn charakteristických vlastností lieku pre lieky obsahujúce cisplatinu).
Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii
U pacientov liečených na nemalobunkový karcinóm pľúc po predchádzajúcej chemoterapii, odporúčaná dávka Pemetrexedu Fresenius Kabi je 500 mg/m2 BSA podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu.
Režim premedikácie
Na zníženie výskytu a závažnosti kožných reakcií sa má podať kortikosteroid deň pred podaním pemetrexedu, v deň podania a deň po podaní pemetrexedu. Kortikosteroid má byť ekvivalentom 4 mg dexametazónu podávaného perorálne dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Na zníženie toxicity musia pacienti liečení pemetrexedom dostávať tiež vitamínovú suplementáciu (pozri časť 4.4). Pacienti musia denne užívať perorálne kyselinu listovú alebo multivitamíny obsahujúce kyselinu listovú (od 350 do 1 000 mikrogramov). Aspoň päť dávok kyseliny listovej musí byť podaných počas 7 dní pred prvou dávkou pemetrexedu a dávkovanie musí pokračovať v priebehu celej liečby a ďalších 21 dní po poslednej dávke pemetrexedu. Pacienti musia tiež dostať intramuskulárnu injekciu vitamínu B12 (1 000 mikrogramov) v týždni pred prvou dávkou pemetrexedu a potom jedenkrát každé 3 cykly. Nasledujúce injekcie s vitamínom B12 sa môžu podávať v rovnaký deň ako pemetrexed.
Monitorovanie
Pacientom liečeným pemetrexedom sa musí pred každou dávkou sledovať celý krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek (WCC) a krvných doštičiek. Pred každým podaním chemoterapie musia byť vykonané krvné biochemické testy za účelom vyhodnotenia obličkových
a pečeňových funkcií. Pred začatím každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti mali nasledovné výsledky vyšetrení: absolútny počet neutrofilov (ANC) musí byť ≥ 1500 buniek/mm3 a počet krvných doštičiek musí byť ≥ 100 000 buniek/mm3.
Klírens kreatinínu musí byť ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubín musí byť ≤ 1,5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt. Alkalická fosfatáza (AP), aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alanínaminotransferáza (ALT/SGPT) musia byť ≤ 3 násobok hornej hranice normálnych hodnôt. V prípade postihnutia pečene nádorom sú akceptovateľné hodnoty alkalickej fosfatázy, AST a ALT ≤ 5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt.
Úprava dávky
Úprava dávky na začiatku nasledujúceho cyklu sa vykoná na základe najhlbšieho poklesu hematologických hodnôt alebo na základe maximálnej nehematologickej toxicity zistenej
v predchádzajúcom cykle liečby. Liečba môže byť odložená, aby bol dostatok času na úpravu. Po úprave sa pacienti liečia podľa smerníc uvedených v tabuľkách 1, 2 a 3, ktoré sa použijú v prípade podávania Pemetrexedu Fresenius Kabi v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou.
| Tabuľka 1 – Tabuľka modifikácie dávky pemetrexedu(v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Hematologická toxicita | |
| Absolútny počet neutrofilov < 500/mm3a doštičiek ≥ 50 000/mm3 v období najhlbšieho poklesu | 75 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj cisplatiny) |
| Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu< 50 000/mm3 bez ohľadu na absolútny počet neutrofilov v období najhlbšieho poklesu | 75 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj cisplatiny) |
| Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu< 50 000 /mm3 s krvácaníma, bez ohľadu na absolútny počet neutrofilov v období najhlbšieho poklesu | 50 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj cisplatiny) |
a Tieto kritériá sú v súlade s definíciou krvácania ≥ CTC 2. stupňa kritérií bežnej toxicity (CTC) podľa
„National Cancer Institute” (v2.0; NCI 1998).
Ak sa u pacienta vyvinie nehematologická toxicita ≥ 3. stupňa (s výnimkou neurotoxicity), Pemetrexed Fresenius Kabi musí byť vysadený až do úpravy parametrov na hodnoty nižšie alebo rovnaké ako boli hodnoty pred liečbou. Liečba sa zaháji podľa pokynov uvedených v tabuľke 2.
| Tabuľka 2 – Tabuľka modifikácie dávky premetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Nehematologická toxicita a, b | ||
| Dávka premetrexedu (mg/m2) | Dávka cisplatiny (mg/m2) | |
| Akákoľvek toxicita 3. alebo 4. stupňa s výnimkou mukozitídy | 75 % predchádzajúcej dávky | 75 % predchádzajúcej dávky |
| Akákoľvek hnačka s nutnosťou hospitalizácie (bez ohľadu na stupeň) alebo hnačka 3. alebo 4. stupňa | 75 % predchádzajúcej dávky | 75 % predchádzajúcej dávky |
| Mukozitída 3. alebo 4. stupňa | 50 % predchádzajúcej dávky | 100 % predchádzajúcej dávky |
a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
b s výnimkou neurotoxicity
V prípade neurotoxicity, odporúčaná úprava dávky pre Pemetrexed Fresenius Kabi a cisplatinu je uvedená v tabuľke 3. Pacienti musia prerušiť liečbu pri výskyte neurotoxicity 3. alebo 4. stupňa.
| Tabuľka 3 – Modifikácia dávky pemetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Neurotoxicita | ||
| Stupeň CTCa | Dávka pemetrexedu (mg/m2) | Dávka cisplatiny (mg/m2) |
| 0 – 1 | 100 % predchádzajúcej dávky | 100 % predchádzajúcej dávky |
| 2 | 100 % predchádzajúcej dávky | 50 % predchádzajúcej dávky |
a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute” (v2.0; NCI 1998)
Liečba Pemetrexedom Fresenius Kabi musí byť prerušená, ak sa u pacienta vyskytne hematologická alebo nehematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa po 2 redukciách dávky alebo okamžite, ak sa vyskytne neurotoxicita 3. alebo 4. stupňa.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
V klinických štúdiách neboli zistené žiadne údaje o tom, že by pacienti vo veku 65 rokov a viac mali vyššie riziko nežiaducich reakcií v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. Nie je nutné žiadne zníženie dávky okrem prípadov, keď je toto zníženie nevyhnutné pre všetkých pacientov.
Pediatrická populácia
Použitie Pemetrexedu Fresenius Kabi na liečbu malígneho mezoteliómu pleury a nemalobunkového karcinómu pľúc sa netýka pediatrickej populácie.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
(štandardný Cockcroftov a Gaultov vzorec alebo glomerulárna filtrácia meraná metódou klírensu Tc99m-DPTA v sére)
Pemetrexed sa primárne vylučuje v nezmenenej forme obličkami. V klinických štúdiách nebola
u pacientov s klírensom kreatinínu ≥ 45 ml/min potrebná žiadna úprava dávky okrem úprav dávky odporúčaných pre všetkých pacientov. Nie sú dostatočné údaje o použití pemetrexedu u pacientov
s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min a preto sa použitie pemetrexedu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Nebol zistený žiadny vzťah medzi AST (SGOT), ALT (SGPT) alebo celkovým bilirubínom
a farmakokinetikou pemetrexedu. Napriek tomu pacienti s poruchou funkcie pečene s bilirubínom
> 1,5-krát ako horná hranica normálnych hodnôt a/alebo aminotransferázami > 3,0-krát ako horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy neprítomné) alebo > 5,0-krát ako je horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy prítomné) neboli doteraz špeciálne skúmaní.
Spôsob podávania
Pemetrexed Fresenius Kabi je na intravenózne použitie. Pemetrexed Fresenius Kabi sa má podávať ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-denného cyklu.
Opatrenia, ktoré je potrebné zabezpečiť pred zaobchádzaním alebo podaním Pemetrexedu Fresenius Kabi a pokyny na rekonštitúciu a riedenie Pemetrexedu Fresenius Kabi pred podaním, pozri časť 6.6.
Pemetrexed môže utlmiť funkciu kostnej drene, čoho výsledkom je neutropénia, trombocytopénia
a anémia (alebo pancytopénia) (pozri časť 4.8). Utlmenie kostnej drene predstavuje obvykle toxicitu, ktorá limituje veľkosť použitej dávky. Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska útlmu kostnej drene (myelosupresia) počas liečby a pemetrexed nesmie byť podaný pacientom pokiaľ sa absolútny počet neutrofilov (ANC) nevráti na hodnotu ≥ 1500 buniek/mm3 a počet doštičiek na ≥ 100 000 buniek/mm3. Zníženia dávky v nasledujúcich cykloch závisí od hodnôt absolútneho počtu neutrofilov v čase najhlbšieho poklesu, počtu doštičiek a maximálnej nehematologickej toxicity vyskytujúcej sa
v predchádzajúcom cykle (pozri časť 4.2).
Keď boli pred liečbou podávané kyselina listová a vitamín B12, tak bola zaznamenaná menšia toxicita a redukcia hematologickej a nehematologickej toxicity 3./4. stupňa, ako je neutropénia, febrilná neutropénia a infekcia s neutropéniou 3./4. stupňa, Preto musia byť všetci pacienti liečení pemetrexedom poučení, aby užívali profylakticky kyselinu listovú a vitamín B12 ako profylaktické opatrenie za účelom zníženia toxicity súvisiacej s liečbou (pozri časť 4.2).
U pacientov, ktorí nedostávali pred liečbou kortikosteroidy boli zaznamenané kožné reakcie. Podávanie dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) pred liečbou pemetrexedom môže znížiť výskyt a závažnosť kožných reakcií (pozri časť 4.2).
Nebol skúmaný dostatočný počet pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min. Preto sa neodporúča použitie pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu < 45 ml/min (pozri časť 4.2).
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať užívania nesteroidových antiflogistík (protizápalové látky - NSAID), ako je ibuprofén a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denne), 2 dni pred podaním, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou, vhodní na liečbu pemetrexedom, majú prerušiť užívanie NSAID s dlhšími polčasmi vylučovania najmenej 5 dní pred podaním, v deň podania a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené závažné renálne príhody, vrátane akútneho renálneho zlyhania. Mnoho pacientov, u ktorých sa tieto príhody objavili, malo rizikové faktory pre rozvoj renálnych príhod, vrátane dehydratácie alebo preexistujúcej hypertenzie alebo diabetes. S pemetrexedom samotným alebo s inými chemoterapeutickými látkami boli tiež hlásené v postmarketingovom sledovaní nefrogénny diabetes insipidus a renálna tubulárna nekróza. Väčšina týchto príhod sa vyriešila po vysadení pemetrexedu. Pacienti majú byť pravidelne sledovaní z dôvodu akútnej tubulárnej nekrózy, zníženej funkcie obličiek a prejavov a príznakov nefrogénneho diabetes insipidus (napr. hypernatriémia).
Vplyv prítomnosti tekutín v treťom priestore, ako je pleurálny výpotok alebo ascites, na pemetrexed nie je celkom stanovený. Klinické skúšanie fázy II s pemetrexedom u 31 pacientov so solídnym tumorom a stabilným výskytom tekutiny v treťom priestore nepreukázalo žiadny rozdiel
v plazmatických koncentráciách a klírense pemetrexedu normalizovaných podľa dávky oproti pacientom bez prítomnosti tekutín v treťom priestore. Preto je vhodné pred začatím liečby pemetrexedom zvážiť drenáž tekutiny z tretieho priestoru, avšak táto nemusí byť nutná.
Ako dôsledok gastrointestinálnej toxicity pemetrexedu podávaného v kombinácii s cisplatinou sa pozorovala závažná dehydratácia. Preto pacienti musia dostávať adekvátnu antiemetickú terapiu a primeranú hydratáciu pred a/alebo po podaní liečby.
V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom boli menej často hlásené závažné kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu a cerebrovaskulárne príhody, ktoré nastali najmä pri podaní pemetrexedu v kombinácii s ďalším cytostatikom. Väčšina pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory (pozri časť 4.8).
U pacientov s rakovinou je častý pokles imunity. Preto sa neodporúča súbežné užívanie živých oslabených vakcín (pozri časti 4.3 a 4.5).
Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 3 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.
Ženy v plodnom veku musia počas liečby a 6 mesiacov po ukončení liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepčnú metódu (pozri časť 4.6).
Prípady radiačnej pneumonitídy boli zaznamenané u pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom. Týmto pacientom je potrebné venovať zvláštnu pozornosť
a postupovať s opatrnosťou pri používaní iných rádiosenzibilizujúcich látok.
U pacientov, ktorý podstúpili rádioterapiu pred týždňami až rokmi, boli hlásené prípady radiačného poškodenia typu „recall“ fenomén.
Pemetrexed sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne obličkami a to tubulárnou sekréciou a v menšom množstve glomerulárnou filtráciou. Súbežné podávanie nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidy, kľučkové diuretiká, zlúčeniny platiny, cyklosporín) môže viesť k oneskorenému klírensu pemetrexedu. Táto kombinácia sa musí používať s opatrnosťou. Ak je to nevyhnutné, klírens kreatinínu musí byť dôkladne monitorovaný.
Súbežné podávanie pemetrexedu s inhibítormi OAT3 (organického aniónového transportére 3) (napr. probenecid, penicilín, inhibítory protónovej pumpy (proton pump inhibitors, PPI)) vedie
k oneskoreniu klírensu pemetrexedu. V prípade kombinovaného podania týchto liekov a pemetrexedu je nutné postupovať s opatrnosťou.
U pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) môžu vysoké dávky nesteroidových antiflogistík (NSAID, ako je ibuprofén > 1600 mg/deň) a vyššia dávka kyseliny acetylsalicylovej (≥ 1,3 g denne) znížiť elimináciu pemetrexedu a následne zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií pemetrexedu. Preto sa pri súbežnom podávaní vyšších dávok NSAID alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej s pemetrexedom u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) musí postupovať s opatrnosťou.
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyhnúť súbežnému podávania pemetrexedu s NSAID (napr. ibuprofén) alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej 2 dni pred podaním, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).
Vzhľadom na nedostatok údajov ohľadom potenciálnej interakcie s NSAID s dlhšími polčasmi, ako sú piroxikam alebo rofekoxib, je potrebné prerušiť ich podávanie u pacientov s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou najmenej 5 dní pred podaním, v deň podania a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4). Ak je potrebné súbežne podávať NSAID, u týchto pacientov je potrebné dôkladne monitorovať toxicitu, najmä myelosupresiu a gastrointestinálnu toxicitu.
Pemetrexed prechádza obmedzeným pečeňovým metabolizmom. Výsledky z in vitro štúdií s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že sa nedá predpokladať, že pemetrexed spôsobuje klinicky významnú inhibíciu metabolického klírensu liekov metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9
a CYP1A2.
Interakcie bežné u všetkých cytotoxických liekovVzhľadom na zvýšené riziko trombózy u pacientov s rakovinou je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas choroby a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami
a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenú frekvenciu monitorovania INR (International Normalised Ratio), pokiaľ je rozhodnuté liečiť pacienta perorálnymi antikoagulanciami.
Kontraindikované súbežné podávanie: Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej postvakcinačnej reakcie (pozri časť 4.3).
Neodporučené súbežné podávanie: Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice, v tomto prípade je súbežné podávanie kontraindikované): riziko systémovej reakcie s možným fatálnym následkom. Riziko je zvýšené u osôb, ktoré už majú pokles imunity spôsobený základným ochorením. Použite inaktivovanú vakcínu, pokiaľ je k dispozícii (poliomyelitída) (pozri časť 4.4).
Ženy v plodom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Ženy v plodnom veku musia v priebehu liečby a 6 mesiacov po ukončení liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu. Pohlavne zrelým mužom sa odporúča používanie účinných antikoncepčných metód a neodporúča sa splodiť dieťa počas liečby a do 3 mesiacov od ukončenia liečby.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití pemetrexedu u gravidných žien, avšak je podozrenie, že pemetrexed, tak ako iné antimetabolity, pravdepodobne spôsobuje závažné vrodené chyby, ak je použitý počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pemetrexed sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné a po starostlivom zvážení potreby liečby u matky a rizika pre plod (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Nie je známe, či sa pemetrexed vylučuje do ľudského materského mlieka a nežiaduce reakcie na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Dojčenie musí byť počas liečby pemetrexedom prerušené (pozri časť 4.3).
Fertilita
Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bolo však zaznamenané, že pemetrexed môže spôsobovať únavu. Preto musia byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa takáto udalosť vyskytne.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami v súvislosti s pemetrexedom, použitým či už
v monoterapii alebo v kombinácii, boli útlm kostnej drene prejavujúci sa ako anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia; a gastrointestinálna toxicita prejavujúca sa ako anorexia, nauzea, vracanie, hnačka, zápcha, faryngitíta, mukozitída a stomatitída. Ďalšie nežiaduce účinky zahŕňajú renálnu toxicitu, zvýšenie aminotransferáz, alopéciu, únavu, dehydratáciu, vyrážku, infekciu/sepsu a neuropatiu. Medzi zriedkavé patria Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce udalosti bez ohľadu na príčinnú súvislosť s pemetrexedom používaným buď v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou z pilotných registračných štúdií (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN a PARAMOUNT) a z obdobia po uvedení na trh.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA. Na klasifikáciu frekvencie sa použila nasledujúca konvencia:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). Nežiaduce účinky sú uvedené v každej frekvenčnej skupine v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 4. Frekvencie nežiaducich udalostí všetkých stupňov bez ohľadu na príčinné súvislosti z pilotných registračných štúdií: JMEI (pemetrexed verzus docetaxel), JMDB (pemetrexed
a cisplatina verzus gemcitabín a cisplatina, JMCH (pemetrexed s cisplatinou verzus cisplatina),
JMEN a PARAMOUNT (pemetrexed s najlepšou podpornou starostlivosťou verzus placebo s najlepšou podpornou starostlivosťou) a z obdobia po uvedení na trh.
| Trieda orgánových systémov (MedDRA) | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmi zriedkavé | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | infekciaa, faryngitída | sepsab | dermo- hypodermati- tída | |||
| Poruchy krvia lymfatického systému | neutropénia, leukopénia, znížený hemoglobín, | febrilná neutropénia, znížený počet krvnýchdoštičiek | pancytopénia | autoimunitná hemolytická anémia | ||
| Poruchy imunitného systému | hypersenziti- vita | anafylaktic- ký šok |
| Poruchy metabolizmu a výživy | dehydratácia | |||||
| Poruchy nervového systému | porucha chuti, periférna motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia, závraty | cievna mozgová príhoda, ischemická cievna mozgová príhoda, intrakraniálna hemorágia | ||||
| Poruchy oka | konjunktivi- tída,suché oko, zvýšená lakrimácia, suchá keratokon- junktivitída, opuch viečka,ochorenie povrchu oka | |||||
| Poruchy srdca a srdcovej činnostic | zlyhávanie srdca, arytmia | angína, infarkt myokardu, ischemickáchoroba srdca, supraventri-kulárna arytmia | ||||
| Poruchy ciev | periférna ischémiac | |||||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | pľúcna embólia, intersticiálna pneumonitídabd | |||||
| Poruchy gastrointes- tinálneho traktu | stomatitída, anorexia, vracanie, hnačka, nevoľnosť | dispepsia, zápcha, bolesť brucha | rektálna hemorágia, gastrointes- tinálna hemorágia, intestinálna perforácia,ezofagitída, kolitídae | |||
| Poruchy pečenea žlčových ciest | zvýšená alanín- aminotransfe- ráza,zvýšená aspartát-aminotrans- feráza | hepatitída |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka, exfoliácia kože | hyperpig- mentácia, pruritus, multiformný erytém, alopécia, urtikária | erytém | Stevensov- Johnsonov syndrómb, toxická epidermálna nekrolýzab, pemfigoid bulózna dermatitída, získaná bulózna epidermolýza, erytémový edémf pseudocelu- litída, dermatitída,ekzém, prurigo | ||
| Poruchy obličieka močových ciest | znížený klírens kreatinínu, zvýšený kreatinínv krvie | zlyhávanie obličiek, znížená glomeulárna filtrácia | nefrogénny diabetes insipidus, renálna tubulárnanekróza | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava | horúčka, bolesť, edém, bolesť na hrudi,zápal sliznice | ||||
| Laboratórne a funkčnévyšetrenia | zvýšená gamaglutamyltransferáza | |||||
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebnéhopostupu | radiačná ezofagitída, radiačnápneumonitída | „recall“ fenomén |
a s a bez neutropénie
b v niektorých prípadoch fatálny
c niekedy viedli k nekróze končatín
d s respiračnou nedostatočnosťou
e pozorované len v kombinácii s cisplatinou
f najmä dolných končatín
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K hláseným symptómom z predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída, senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm kostnej drene, prejavujúci sa ako neutropénia, trombocytopénia a anémia. Taktiež sa môže vyskytnúť infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na predávkovanie, musia mať pacienti sledovaný krvný obraz a musia dostávať podľa potreby podpornú
liečbu. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí zvážiť podávanie kalciumfolinátu alebo kyseliny folinovej.
Farmakologické vlastnosti - Pemetrexed 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04.
Pemetrexed je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy, ktoré spôsobuje narušenie rozhodujúcich metabolických procesov závislých od folátov, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.
Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylát syntetázu (TS), dihydrofolát reduktázu (DHFR) a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), čo sú kľúčové enzýmy závislé na foláte pre de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukleotidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek prenášačom redukovaného folátu a membránovým transportom, kedy je folát viazaný na transportné proteíny.
V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom folylpolyglutamát syntetázou. Polyglutamátové formy sa zadržujú v bunkách a sú ešte účinnejšími inhibítormi TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku
v malígnych bunkách.
Klinická účinnosť
Mezotelióm
EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy III s pemetrexedom plus cisplatina oproti cisplatine u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury dovtedy neliečených chemoterapiou ukázala, že pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou mali klinické 2,8-mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými len cisplatinou v monoterapii.
Počas štúdie bola k liečbe pridaná suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní
a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke:
Tabuľka 5. Účinnosť pemetrexedu v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine pri malígnom mezotelióme pleury
| Randomizovaní a liečení pacienti | Plne suplementovaní pacienti | |||
| Parameter účinnosti | Pemetrexed / cisplatina (n = 226) | Cisplatina (n = 222) | Pemetrexed / cisplatina (n = 168) | Cisplatina (n = 163) |
| Medián celkového prežívania (OS) (mesiace)(95% CI) | 12,1(10,0-14,4) | 9,3(7,8-10,7) | 13,3(11,4-14,9) | 10,0(8,4-11,9) |
| Log rank p-hodnotaa | 0,020 | 0,051 | ||
| Medián času do progresie tumoru (mesiace)(95% CI) | 5,7(4,9-6,5) | 3,9(2,8-4,4) | 6,1(5,3-7,0) | 3,9(2,8-4,5) |
| Randomizovaní a liečení pacienti | Plne suplementovaní pacienti | |||
| Parameter účinnosti | Pemetrexed /cisplatina (n = 226) | Cisplatina (n = 222) | Pemetrexed /cisplatina (n = 168) | Cisplatina (n = 163) |
| Log rank p-hodnotaa | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do zlyhania liečby (mesiace)(95% CI) | 4,5(3,9-4,9) | 2,7(2,1-2,9) | 4,7(4,3-5,6) | 2,7(2,2-3,1) |
| Log Rank p-hodnotaa | 0,001 | 0,001 | ||
| Pomer celkovej odpovedeb (95% CI) | 41,3%(34,8-48,1) | 16,7%(12,0-22,2) | 45,5%(37,8-53,4) | 19,6%(13,8-26,6) |
| Fisherova presná p- hodnotaa | < 0,001 | < 0,001 | ||
Skratky: CI = interval spoľahlivosti
a p-hodnota sa týka porovnania medzi liečebnými skupinami.
b V skupine pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a liečení (n = 225) a plne suplementovaní (n = 167)
Štatisticky významné zlepšenie klinicky významných symptómov (bolesť a dýchavičnosť) spojených s malígnym mezoteliómom pleury v skupine s liečbou pemetrexed/cisplatina (212 pacientov) oproti liečebnej skupine len s cisplatinou v monoterapii (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung Cancer Symptom Scale).
Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych funkčných testoch.
Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol dosiahnutý najmä zlepšením pľúcnej funkcie v liečebnej skupine pemetrexed/cisplatina a postupným zhoršovaním pľúcnej funkcie v kontrolnej skupine liečenej len cisplatinou.
Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených pemetrexedom v monoterapii. Pemetrexed v dávke 500 mg/m2 bol skúmaný ako liek v monoterapii u 64
chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.
NSCLC, liečba v druhej línii
V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III porovnávajúcej pemetrexed oproti docetaxelu u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC po predchádzajúcej chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených pemetrexedom (populácia so zámerom liečiť n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom liečiť n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala pemetrexed. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia (OS) vyšla v prospech pemetrexedu oproti docetaxelu vo všetkých okrem prevažne skvamóznych histológií (n = 399, 9,3 oproti 8,0 mesiacov, adjustovaný HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú histológiu karcinómu (n = 172, 6,2 oproti 7,4 mesiacov, adjustovaný HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). V histologických podskupinách sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu.
Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III predpokladajú, že údaje o účinnosti (OS, prežívanie bez progresie (PFS)) pre pemetrexed sú obdobné medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).
Tabuľka 6. Účinnosť pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientov s NSCLC – ITT populácia
| Pemetrexed | Docetaxel | |
| Čas prežívania (mesiace) | (n = 283) | (n = 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0-9,4) | (6,3-9,2) | |
| 0,99(0,82-1,20)0,226 | ||
| Čas prežívania bez progresie (mesiace) | (n = 283) | (n = 288) |
| 2,9 | 2,9 | |
| 0,97 (0,82-1,16) | ||
| Čas do zlyhania liečby (TTTF - mesiace) | (n = 283) | (n = 288) |
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71-0,997) | ||
| Odpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď) | (n = 264) | (n = 274) |
| 9,1 (5,9-13,2) | 8,8 (5,7-12,8) | |
| 45,8 | 46,4 | |
-
Medián (m)
-
95% CI pre medián
-
HR
-
95% CI pre HR
-
p-hodnota pre neinferioritu (HR)
-
Medián
-
HR (95% CI)
-
Medián
-
HR (95% CI)
-
Odpoveď na liečbu (%) (95% CI)
-
Stabilizácia ochorenia (%)
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosťcelej populácie.
NSCLC, liečba v prvej línii
Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy III pemetrexedu s cisplatinou oproti gemcitabínu s cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne pokročilým alebo metastatickým (štádium IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že pemetrexed spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnila primárny cieľ a preukázala rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou (ITT n=863) v OS (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových parametrov účinnosti boli vyhodnotené tiež na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli konzistentné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú neinferioritu PC oproti GC.
PFS a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými skupinami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre pemetrexed s cisplatinou oproti 5,1 mesiacov pre gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95% CI = 0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6 % (95% CI = 27,3- 33,9) pre pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2 % (95% CI = 25,0-31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým preskúmaním (na preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).
Analýza vplyvu histologického pôvodu NSCLC na OS preukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní medzi jednotlivými histologickými typmi, pozri tabuľku nižšie.
Tabuľka 7. Účinnosť pemetrexed + cisplatina oproti gemcitabín + cisplatina v prvej línii NSCLC – ITT populácia a histologické podskupiny.
| ITT populácia a histologické podskupiny | Medián celkového prežitia v mesiacoch (95% CI) | Adjustovaný pomer rizík (HR)(95% CI) | Superiorita p-hodnota | |||
| Pemetrexed + Cisplatina | Gemcitabín + Cisplatina | |||||
| ITT populácia (n = 1 725) | 10,3(9,8 – 11,2) | n = 862 | 10,3(9,6 – 10,9) | n = 863 | 0,94a(0,84 – 1,05) | 0,259 |
| ITT populácia a histologické podskupiny | Medián celkového prežitia v mesiacoch (95% CI) | Adjustovaný pomer rizík (HR)(95% CI) | Superiorita p-hodnota | |||
| Pemetrexed + Cisplatina | Gemcitabín + Cisplatina | |||||
| Adenokarcinóm (n = 847) | 12,6(10,7 – 13,6) | n = 436 | 10,9(10,2 – 11,9) | n = 411 | 0,84(0,71–0,99) | 0,033 |
| Veľkobunkový karcinóm(n = 153) | 10,4(8,6 – 14,1) | n = 76 | 6,7(5,5 – 9,0) | n = 77 | 0,67(0,48–0,96) | 0,027 |
| Iné(n = 252) | 8,6(6,8 – 10,2) | n = 106 | 9,2(8,1 – 10,6) | n = 146 | 1,08(0,81–1,45) | 0,586 |
| Zo skvamóznych buniek (n = 473) | 9,4(8,4 – 10,2) | n = 244 | 10,8(9,5 – 12,1) | n = 229 | 1,23(1,00–1,51) | 0,050 |
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
a Štatisticky signifikantná pre neinferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR výrazne pod 1,17645 hranicou neinferiority (p < 0,001).
Kaplanove Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie
Skratky: PC=pemetrexed+cisplatina; GC= gemcitabín+cisplatina
V rámci histologických podskupín neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu s cisplatinou.
Pacienti liečení pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4 % oproti 28,9 %, p < 0,001), transfúzií červených krviniek (16,1 % oproti 27,3 %, p < 0,001) a transfúzií krvných doštičiek (1,8 % oproti 4,5 %, p = 0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok erytropoetínu/darbopoetínu (10,4 % oproti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % oproti 6,1 %, p
= 0,004) a liekov s obsahom železa (4,3 % oproti 7,0 %, p = 0,021). NSCLC, udržiavacia liečba
JMEN
Multicentrická randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy III (JMEN) porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby pemetrexedom spolu s najlepšou možnou podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastatickým (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), u ktorých nedošlo k progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii dvojkombináciu s pemetrexedom nebola zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1.
Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončenie (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov
podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom a 3,5 cyklu podávania placeba. Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo ≥ 10 cyklov liečby pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine
s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián 4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola 13,4 mesiacov v skupine
s pemetrexedom a v skupine s placebom bola 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 %, CI = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).
V súlade s inými štúdiami s pemetrexedom sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom na histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n
= 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota doby prežívania bez progresie (PFS) pri pemetrexede 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47 (95% CI = 0,37- 0,60; p = 0,00001). Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v skupine s pemetrexedom 15,5 mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík = 0,70 (95% CI 0,56-0,88; p = 0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s pemetrexedom 18,6 mesiacov a v skupine s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík = 0,71 (95% CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002).
U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS výhodu liečby pemetrexedom oproti placebu.
V histologických podskupinách sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu.
JMEN: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho užívajúcich pemetrexed oproti placebu:
PARAMOUNT
Mutlicentrická randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III (PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby
s pemetrexedom s BSC (n = 359) oproti liečbe placebom s BSC (n = 180) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastatickým (štádium IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby dvojkombináciou pemetrexedu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu úplne alebo čiastočne 44,9 % a u 51,9 % došlo k stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou pemetrexedu
s cisplatinou. Pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu museli mať výkonnostný stav
ECOG 0 alebo 1. Medián doby trvania od začiatku liečby pemetrexedom spolu s cisplatinou do začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v skupine s pemetrexedom aj v skupine
s placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu kým trvala progresia ochorenia. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončenie prvej línie (indukčnej) liečby. Stredné hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby pemetrexedom a 4 cykly placeba.
Celkovo ukončilo ≥ 6 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom 169 pacientov (47,1 %), čo predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine
s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 472, nezávisle hodnotená populácia, medián 3,9 mesiacov resp. 2,6 mesiaca) (pomer rizík = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nezávislé hodnotenie pacientskych skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich.
U randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie pemetrexedom s cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v skupine s pemetrexedom
a 5,6 mesiaca v skupine s placebom (pomer rizík = 0,59; 95% CI = 0,47-0,74).
Liečba pemetrexedom, následne po indukčnej liečbe pemetrexedom a cisplatinou (4 cykly), bola štatisticky lepšia než liečba placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96; p = 0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive alebo sa stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v skupine s pemetrexedom oproti 21,7 % v skupine s placebom. Relatívna liečebná efektivita pemetrexedu bola vnútorne konzistentná medzi podskupinami (vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia, histológie a veku) a podobná tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS
a PFS. 1-ročné a 2- ročné prežívanie u pacientov užívajúcich pemetrexed bolo 58 % a 32 % oproti 45 % a 21 % u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby pemetrexedom a cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v skupine s pemetrexedom oproti 14,0 mesiacov v skupine s placebom (pomer 19 rizík = 0,78; 95% CI = 0,64 – 0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení štúdie pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre pemetrexed a 71,7 % pre placebo.
PARAMOUNT: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamóznych buniek, pokračujúcich v udržiavacej liečbe pemetrexedom alebo placebom (merané od randomizácie)
Bezpe čnostné profily udržiavacej liečby pemetrexedom z dvoch klinických štúdií JMEN a PARAMOUNT boli podobné.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim pemetrexed vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v súlade so schválenou indikáciou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426 pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m2 podaných v infúzii počas 10 minút.
Distribúcia
Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m2. Štúdie in vitro ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia.
Biotransformácia
Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere pečeňovému metabolizmu.
Eliminácia
Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky sa vylúči močom
v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Štúdie in vitro naznačujú, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového transportéra 3). Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas plazmy je 3,5 hodín, u pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min).
Variabilita v klírense medzi pacientmi je mierna, a to 19,3 %.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny. Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú farmakokinetiku pemetrexedu.
Linearita/nelinearita
Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých liečebných cykloch.
Farmaceutické informácie - Pemetrexed 100 mg
manitol (E421)
kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH) trometamol (na úpravu pH)
Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa štúdie na iné kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje trometamol ako pomocnú látku. Trometamol nie je kompatibilný s cisplatinou, čo má za následok degradáciu cisplatiny. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
Intravenózne súpravy sa majú prepláchnuť po podaní Pemetrexedu Fresenius Kabi.
Neotvorená injekčná liekovka 2 roky
Rekonštituované a infúzne roztoky
Ak je liek pripravovaný podľa návodu, rekonštituované a infúzne roztoky Pemetrexed Fresenius Kabi neobsahujú žiadne antimikrobiálne konzervačné látky. Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaných roztokov pemetrexedu bola preukázaná počas 24 hodín pri uchovávaní
v chladničke.
Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku pemetrexedu bola preukázaná počas 21 dní pri uchovávaní v chladničke a 7 dní pri 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ, liek by v tomto prípade nemal byť uchovávaný dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2 °C do 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonávalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Sklenená injekčná liekovka typu I z priehľadného bezfarebného skla, uzatvorená 20 mm gumenou zátkou a utesnená zeleným vyklápacím hliníkovým viečkom obsahujúca 100 mg pemetrexedu.
Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
-
Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a pri následnom riedení pemetrexedu na podanie intravenóznej infúzie.
-
Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek s Pemetrexedom Fresenius Kabi.
Každá injekčná liekovka obsahuje väčšie množstvo pemetrexedu na uľahčenie prenosu označenej dávky.
-
Rekonštituujte 100 mg injekčnú liekovku pridaním 4,2 ml 5 % intravenóznej infúzie glukózy, čím vznikne roztok obsahujúci 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krúživým pohybom každou injekčnou liekovkou až kým sa prášok úplne rozpustí. Výsledný roztok je číry a jeho farba kolíše od bezfarebnej po žltú alebo žltozelenú bez narušenia jeho kvality. pH pripraveného roztoku je medzi 6,6 až 7,8. Potrebné je ďalšie riedenie.
-
Príslušný objem rekonštituovaného roztoku pemetrexedu sa musí ďalej nariediť na 100 ml s 5 % intravenóznou infúziou glukózy a podať ako intravenózna infúzia počas 10 minút.
-
Infúzne roztoky s pemetrexedom pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné s polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi setmi a infúznymi vakmi.
-
Lieky na parenterálnu aplikáciu sa musia pred aplikáciou vizuálne kontrolovať na prítomnosť drobných častíc a zmenu farby. V prípade prítomnosti drobných častíc neaplikujte.
-
Roztok pemetrexedu je určený len na jedno použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní lieku
Tak ako u iných potenciálne toxických protinádorových liekov, sa musí s infúznymi roztokmi pemetrexedu zaobchádzať starostlivo. Pri ich príprave sa odporúča použitie rukavíc. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, umyte kožu ihneď a dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu so sliznicami, prepláchnite sliznice dôkladne vodou. Tehotné ženy nesmú prísť do kontaktu s cytostatickými látkami. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade úniku pemetrexedu mimo žilu neexistuje špecifické antidotum. Bolo popísaných pár prípadov úniku pemetrexedu mimo žilu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Únik lieku mimo žilu musí byť liečený miestnymi štandardnými postupmi ako u iných nevezikancií.
-