Sifrol je indikovaný dospelým na liečbu prejavov a príznakov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

Dávkovanie

Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním predstavujú perorálnu formu pramipexolu, ktorá sa podáva raz denne.

Začiatok liečby

Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5 - 7 dní, so začiatočnou dávkou 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu za predpokladu, že sa u pacienta neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli)

v týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).

Pacienti, ktorí už užívajú tablety Sifrolu môžu byť okamžite prestavení na Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním, pri rovnakej dennej dávke. Po prestavení na Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním sa dávka môže upraviť v závislosti od terapeutickej reakcie pacienta (pozri časť 5.1).

Udržiavacia liečba

Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich reakcií. V klinických štúdiách bolo približne 5 % pacientov liečených dávkami menšími než 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka

levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe so Sifrolom v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Vynechanie dávky

Keď pacient zabudne užiť dávku, majú sa tablety Sifrolu s predĺženým uvoľňovaním užiť do 12 hodín po stanovenom čase. Po 12 hodinách sa má vynechaná dávka vypustiť a nasledujúca dávka sa má užiť ďalší deň v príslušnom čase.

Ukončenie liečby

Náhle ukončenie dopaminergnej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu alebo abstinenčného syndrómu spôsobeného vysadením dopamínového agonistu. Dávka pramipexolu sa má znižovať postupne po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne, až do dosiahnutia dennej dávky zníženej na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4). Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu sa môže objaviť aj počas postupného znižovania dávky a pred pokračovaním v postupnom znižovaní dávky môže byť potrebné dočasné zvýšenie dávky (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Na začatie liečby sa navrhuje nasledovná schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 30 a 50 ml/min sa má liečba začať podávaním 0,26 mg Sifrol tabliet s predĺženým uvoľňovaním každý druhý deň. Pred zvyšovaním na denné dávkovanie po jednom týždni treba postupovať opatrne a má sa dôkladne vyhodnotiť terapeutickú reakciu a znášanlivosť lieku. Ak je potrebné ďalšie zvýšenie dávky, dávky sa majú zvyšovať

o 0,26 mg bázy pramipexolu v týždenných intervaloch až po maximálnu dávku 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) denne.

Liečba pacientov Sifrol tabletami s predĺženým uvoľňovaním, ktorí majú klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min sa neodporúča, keďže o tejto skupine pacientov nie sú dostupné žiadne údaje. Preto sa má zvážiť užívanie Sifrol tabliet.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, majú sa dodržiavať vyššie uvedené odporúčania.

Porucha funkcie pečene

Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90% absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. Možný vplyv insuficiencie pečene na farmakokinetiku Sifrolu sa však neskúmal.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Sifrolu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. Použitie Sifrolu tabliet s predĺženým uvoľňovaním sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu Parkinsonovej choroby.

Spôsob podávania

Tablety sa majú prehĺtať celé s vodou a nesmú sa rozhrýzť, rozdeliť alebo rozdrviť. Tablety sa môžu užívať buď s jedlom alebo bez jedla a majú sa užívať každý deň v rovnakom čase.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pri predpisovaní Sifrolu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poruchou funkcie obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie

Pri liečbe dopamínovými agonistami a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza

Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Sifrolu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Dystónia

U pacientov s Parkinsonovou chorobou je po začatí liečby alebo pri postupnom zvyšovaní dávky pramipexolu príležitostne hlásená axiálna dystónia vrátane antekolis, kamptokormie a pleurototonusu (Pisa syndróm). Aj keď príznakom Parkinsonovej choroby môže byť dystónia, príznaky u týchto pacientov sa zlepšili po znížení dávky pramipexolu alebo po jeho vysadení. Ak sa vyskytne dystónia, je potrebné preskúmať režim liečby dopamínergnými liekmi a zvážiť úpravu dávky pramipexolu.

Epizódy náhleho spánku a somnolencia

Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov

s Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné prejavy. Pacienti musia byť o tom informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas liečby Sifrolom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, sa musia vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným aditívnym účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti 4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov

Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti

a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistami vrátane Sifrolu sa môžu vyskytnúť behaviorálne príznaky porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie

a chorobné jedenie. Ak sa rozvinú takéto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Mánia a delírium

Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať o tom, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistami dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasnému podávaniu pramipexolu s antipsychotických liekov (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovania

V pravidelných intervaloch alebo v prípade výskytu poruchy zraku sa odporúča oftalmologické sledovanie.

Závažné kardiovaskulárne ochorenia

V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm

Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).

Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu (DAWS)

DAWS bol hlásený s dopamínovými agonistami vrátane pramipexolu (pozri časť 4.8). Pri ukončení liečby u pacientov s Parkinsonovou chorobou sa majú dávky pramipexolu znižovať postupne (pozri časť 4.2). Obmedzené údaje naznačujú, že u pacientov s poruchami kontroly impulzov a pacientov, ktorí dostávajú vysoké denné dávky a/alebo vysoké kumulatívne dávky dopamínových agonistov, môže existovať vyššie riziko rozvoja DAWS. Abstinenčné príznaky môžu zahŕňať apatiu, úzkosť, depresiu, únavu, potenie a bolesť a nereagujú na levodopu. Pred postupným znižovaním dávky

a ukončením liečby pramipexolom majú byť pacienti informovaní o možných abstinenčných príznakoch. Počas postupného znižovania dávky a ukončovania liečby je potrebné pacientov dôkladne sledovať. V prípade závažných a/alebo pretrvávajúcich abstinenčných príznakov sa môže zvážiť dočasné opätovné podávanie pramipexolu v najnižšej účinnej dávke.

Zvyšky v stolici

Niektorí pacienti hlásili výskyt zvyškov v stolici, ktoré môžu pripomínať celé Sifrol tablety

s predĺženým uvoľňovaním. Ak pacienti hlásia takéto pozorovanie, lekár má prehodnotiť pacientovu odpoveď na liečbu.

Väzba na plazmatické bielkoviny

U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (< 20 %) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia

s anticholinergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítory aktívneho renálneho vylučovania

Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34 %, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokaínamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so Sifrolom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou

Ak sa Sifrol podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Sifrolu zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným aditívnym účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká

Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický účinok.

Gravidita

U ľudí sa neskúmal vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre gravidnú samicu (pozri

časť 5.3). Sifrol sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je jednoznačne nevyhnutné, t.j. ak možný prínos odôvodňuje možné riziko pre plod.

Dojčenie

Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.

Kvôli chýbajúcim údajom u ľudí sa Sifrol nemá používať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita

Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu. Tieto štúdie však nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

Sifrol môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.

Pacienti liečení Sifrolom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní o tom, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im alebo iným ľuďom nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým sa takéto rekurentné epizódy a somnolencia nevyriešia (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich celkovo 1 778 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 297 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce reakcie. 67 % pacientov užívajúcich pramipexol a 54 % pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jednu nežiaducu reakciu.

Väčšina nežiaducich liekových reakcií zvyčajne začína na začiatku liečby a väčšina z nich má tendenciu vymiznúť aj pri pokračovaní liečby.

V rámci triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorých sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté

(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Najčastejšie (≥ 5 %) hlásené nežiaduce reakcie u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktoré boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako placebom, boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závraty, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejšou nežiaducou

reakciou v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze klinického skúšania zahŕňajúcej 2 762 pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených pramipexolom.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Somnolencia

Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho spánku (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov

U pacientov liečených dopamínovými agonistami vrátane Sifrolu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovom retrospektívnom skríningu a štúdii typu case-control, ktoré zahŕňali 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6 % všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky porúch impulzívneho správania.

Sledované prejavy zahŕňajú patologické hráčstvo, patologické nakupovanie, prejedanie sa

a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory poruchy impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤ 65 rokov), slobodný stav a pacientom uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu

Pri znižovaní dávky alebo prerušení podávania dopamínových agonistov vrátane pramipexolu sa môžu vyskytnúť iné ako motorické nežiaduce účinky. Príznaky zahŕňajú apatiu, úzkosť, depresiu, únavu, potenie a bolesť (pozri časť 4.4).

Srdcové zlyhanie

V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % IS, 1,21 - 2,85).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce reakcie môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistami. Ak sa vyskytnú prejavy stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.