Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok

Levofolinát disodný je indikovaný

• na zmenšenie toxicity a neutralizáciu účinkov antagonistov kyseliny listovej, ako je metotrexát,

  pri cytotoxickej terapii a predávkovaní u dospelých a detí;

• v kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej terapii.

Dávkovanie

Levofolinát disodný v kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej terapii

Kombinované používanie levofolinátu disodného a 5-fluorouracilu je vyhradené pre lekárov so

skúsenosťami pri kombinovaní folinátov s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej terapii.

Používajú sa rôzne režimy a rôzne dávky, pričom sa žiadna dávka nepotvrdila ako optimálna. U dospelých a u pacientov vo vyššom veku sa na liečbu pokročilého alebo metastázového kolorektálneho karcinómu používajú nasledujúce režimy, ktoré sú uvedené ako príklady.

Štrnásťdenný režim: 100 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m² levofolinátu disodného)

intravenóznou infúziou počas dvoch hodín, nasledované bolusom 400 mg/m² 5-fluorouracilu a

22-hodinovou infúziou 5-fluorouracilu (600 mg/m²) počas 2 po sebe nasledujúcich dní, každé 2 týždne

v 1. a 2. deň.

Týždenný režim: 10 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 10,93 mg/m² levofolinátu disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín plus 500 mg/m² 5-fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia v strede alebo na konci infúzie levofolinátu disodného.

Mesačný režim: 10 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 10,93 mg/m² levofolinátu disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín okamžite nasledovaná 425 alebo 370 mg/m² 5-fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia počas 5 dní po sebe.

Levofolinát disodný sa môže bezpečne miešať s 5-fluorouracilom v jednom infúznom vaku alebo pumpe, bez rizika precipitácie a upchatia katétra (pozri časť 6.6). Kombinovaná infúzia levofolinátu disodného a 5-fluóruracilu sa môže použiť aj v liečebných režimoch obsahujúcich oxaliplatinu a/alebo irinotekan.

Pri kombinovanej terapii s 5-fluorouracilom môže byť potrebná úprava dávky 5-fluorouracilu a intervalu bez terapie v závislosti od stavu pacienta, klinickej odpovede a toxicity limitujúcej dávkovanie, ako sa uvádza v informáciách o lieku 5-fluorouracil. Zníženie dávky levofolinátu disodného nie je potrebné.

Použitý počet opakovaní cyklu je na uváženie klinického lekára.

Pediatrická populácia

O používaní týchto kombinácií nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Záchrana levofolinátom disodným pri metotrexátovej terapii

Pretože režim záchrannej dávky levofolinátu disodného závisí v rozhodujúcej miere od dávkovania a spôsobu podávania strednej alebo vysokej dávky metotrexátu, režim záchrannej dávky levofolinátu disodného bude diktovaný režimom metotrexátu. Z tohto dôvodu bude najlepšie odvolávať sa

z hľadiska dávkovania a spôsobu podávania levofolinátu disodného na aplikovaný stredno- alebo vysokodávkový protokol metotrexátu.

Na ilustráciu režimov používaných u dospelých, pacientov vo vyššom veku a detí pomôžu nasledujúce

usmernenia:

Záchrana levofolinátom disodným sa môže uskutočňovať parenterálnym podaním u pacientov so syndrómami malabsorpcie alebo s inými poruchami a ochoreniami gastrointestinálneho traktu, kde nie je zaručená enterálna absorpcia.

Dávky vyššie ako 12,5 - 25 mg kyseliny levofolínovej by mali byť podávané parenterálne s ohľadom

na enterálnu absorpciu levofolinátu disodného.

Záchrana levofolinátom disodným je potrebná vtedy, ak sa metotrexát podáva v dávkach vyšších ako

500 mg/m² povrchu tela a treba zvažovať dávkovanie 100 mg - 500 mg/m² povrchu tela.

Dávka a dĺžka trvania záchrany levofolinátom disodným závisí primárne od typu a dávky metotrexátovej terapie, výskytu príznakov toxicity a individuálnej exkrečnej kapacity metotrexátu. Spravidla sa prvá dávka kyseliny levofolínovej rovná 7,5 mg (3 - 6 mg/m²) a má sa podať

12 – 24 hodín (najneskôr 24 hodín) od začiatku infúzie metotrexátu. Rovnaká dávka sa podáva po každých 6 hodinách po celé obdobie 72 hodín. Po liečbe niekoľkými parenterálnymi dávkami možno prejsť na perorálnu formu.

Okrem podávania levofolinátu disodného sú dôležité opatrenia na zaručenie okamžitej exkrécie

metotrexátu.

K týmto opatreniam patria:

1. Alkalinizácia moču, aby sa pH moču zvýšila nad 7,0 pred infúziou metotrexátu (na zvýšenie

   rozpustnosti metotrexátu a jeho metabolitov).

2. Udržiavanie vylučovania moču na úrovni 1800 - 2000 ml/m²/24 hodín zvýšením perorálneho alebo

   intravenózneho príjmu tekutín na 2., 3. a 4. deň po metotrexátovej terapii.

3. Na 2., 3. a 4. deň by sa mali zmerať koncentrácie metotrexátu v plazme, dusíka v moči a kreatinínu. V týchto opatreniach sa musí pokračovať dovtedy, kým sa úroveň metotrexátu v plazme nezníži pod 10^-7 molárne (0,1 µM).

U niektorých pacientov môže byť pozorovaná spomalená exkrécia metotrexátu. Môže to spôsobovať akumulácia v inom priestore (pozorovaná napríklad pri ascites alebo pleurálnej efúzii), renálna nedostatočnosť alebo neadekvátna hydratácia. Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky levofolinátu disodného alebo dlhodobejšie podávanie. U pacientov, u ktorých sa zistí oneskorený začiatok vylučovania metotrexátu, je pravdepodobný vznik reverzibilnej renálnej poruchy.

Štyridsaťosem hodín po začiatku infúzie metotrexátu by mala byť nameraná zvyšková úroveň metotrexátu. Ak je zvyšková úroveň metotrexátu > 0,5 µmol/l, dávky levofolinátu disodného by sa mali upraviť podľa nasledujúcej tabuľky:

Spôsob podávania

Levofolinát disodný sa podáva intravenózne, a to buď injekciou neriedený, alebo infúziou po rozriedení. Levofolinát disodný sa nesmie podávať intratekálne.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Zistená precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Levofolinát disodný nie je vhodný na liečbu zhubnej anémie alebo iných anémií spôsobených nedostatkom vitamínu B12. Hoci sa môžu vyskytnúť hematologické remisie, neurologické prejavy zostávajú progresívne.

Kombinácia levofolinátu disodného s 5-fluorouracilom nie je indikovaná pri:

• zistených kontraindikáciách proti 5-fluorouracilu

• ťažkej hnačke.

Terapia levofolinátom disodným v kombinácii s 5-fluorouracilom sa nesmie nasadiť ani pokračovať

u pacientov s príznakmi gastrointestinálnej toxicity akejkoľvek závažnosti až dokiaľ tieto príznaky nebudú úplne vyriešené. Pacienti s hnačkou musia byť monitorovaní s mimoriadnou starostlivosťou až kým hnačka neustúpi, pretože môže dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického stavu, ktoré vedie až k smrti (pozri tiež časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Pokiaľ ide o používanie levofolinátu disodného s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom počas

gravidity a laktácie, pozri časť 4.6 a súhrny charakteristík liekov obsahujúcich metotrexát a 5-fluorouracil.

Levofolinát disodný sa má vždy podávať intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po rozriedení a nesmie sa podávať intratekálne.

Pri intratekálnom podávaní kyseliny folínovej po intratekálnom predávkovaní metotrexátom bolo zaznamenané úmrtie.

Všeobecné informácie

Levofolinát disodný sa musí používať spolu s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom iba pod priamym dohľadom klinického lekára so skúsenosťami z používania chemoterapeutických prípravkov na rakovinu.

Terapia s levofolinátom disodným môže maskovať zhubnú anémiu a iné anémie spôsobené

nedostatkom vitamínu B12.

Veľa cytotoxických liekov – priamych alebo nepriamych inhibítorov syntézy DNA – vedie k makrocytóze (hydroxykarbamid, cytarabín, merkaptopurín, tioguanín). Takáto makrocytóza sa nesmie liečiť levofolinátom disodným.

Epileptickí pacienti

U epileptických pacientov liečených fenobarbitalom, fenytoínom, primidonom a sukcinimidmi hrozí riziko zvýšenia frekvencie záchvatov v dôsledku zníženia koncentrácií antiepileptík v plazme.

Odporúča sa klinické monitorovanie, podľa možnosti monitorovanie koncentrácií v plazme a, podľa potreby, úprava dávkovania antiepileptika počas podávania levofolinátu disodného a po jeho vysadení (pozri časť 4.5).

Levofolinát disodný/5-fluorouracil

V kombinovanom režime s 5-fluorouracilom môže levofolinát disodný umocniť alebo posunúť profil toxicity 5-fluorouracilu, a to najmä u starších alebo oslabených pacientov. Najčastejšími prejavmi sú leukopénia, mukozitída, stomatitída a/alebo hnačka, ktorá môže obmedzovať dávkovanie. Keď sa levofolinát disodný a 5-fluorouracil používajú v kombinácii, dávka 5-fluorouracilu musí byť v prípade toxicity znížená viac, ako pri používaní samotného 5-fluorouracilu.

Gastrointestinálne toxicity sa pozorujú častejšie a môžu byť závažnejšie, či dokonca až ohrozujúce život (predovšetkým stomatitída a hnačka). V závažných prípadoch je terapiou vysadenie

5-fluorouracilu a levofolinátu disodného, spolu s podpornou intravenóznou terapiou.

Kombinovaná liečba 5-fluorouracilom/levofolinátom disodným sa nesmie nasadzovať ani sa nesmie v nej pokračovať u pacientov s príznakmi gastrointestinálnej toxicity, bez ohľadu na závažnosť, pokiaľ všetky tieto príznaky úplne nezmiznú.

Hnačka môže byť symptómom gastrointestinálnej toxicity; pacienti s hnačkou musia byť monitorovaní s mimoriadnou starostlivosťou až kým hnačka úplne neustúpi, pretože môže dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického stavu, ktoré môže viesť až k smrti. Pri výskyte hnačky a/alebo stomatitídy sa odporúča znížiť dávkovanie 5-fluorouracilu až pokiaľ príznaky úplne nezmiznú. Predovšetkým pacienti vo vyššou veku a pacienti s nízkou fyzickou výkonnosťou majú v dôsledku ochorenia sklon k takýmto toxicitám. Preto je pri liečbe týchto pacientov nevyhnutná mimoriadna starostlivosť.

Pacienti by mali byť poučení, aby sa okamžite poradili s ošetrujúcim lekárom ak sa zistí stomatitída (slabé až mierne vredy) a/alebo hnačka (vodnatá stolica alebo vyprázdňovanie čriev) dvakrát za deň (pozri časť 4.2).

Mimoriadna starostlivosť je potrebná pri liečbe pacientov vo vyššom veku alebo oslabených pacientov, ktorí absolvovali predbežnú rádioterapiu, pretože týmto pacientom môže hroziť zvýšené riziko závažnej toxicity. U týchto pacientov sa odporúča začínať so zníženou dávkou 5-fluorouracilu.

Levofolinát disodný/metotrexát

Levofolinát disodný sa nesmie podávať súčasne s antineoplastickým antagonistom kyseliny listovej (napr. metotrexátom) na úpravu ani na neutralizáciu klinickej toxicity, pretože môže zmariť terapeutický účinok antagonistu, okrem prípadu predávkovania antagonistu kyseliny listovej (pozri dolu).

Konkrétne podrobnosti o znižovaní toxicity metotrexátu sa uvádzajú v súhrne charakteristických vlastností lieku metotrexát.

Náhodné predávkovanie antagonistom folátov, ako je metotrexát, sa musí rýchlo liečiť ako urgentný prípad. So zvyšovaním časového intervalu medzi metotrexátu a záchranou levofolinátom disodným sa efektívnosť levofolinátu disodného pri neutralizovaní toxicity znižuje. Monitorovanie koncentrácie metotrexátu v sére má zásadný význam pri určovaní optimálnej dávky a dĺžky trvania liečby levofolinátom disodným. Oneskorená exkrécia metotrexátu môže byť spôsobená hromadením v inom priestore (napr. ascites, pleurálna efúzia), renálnou nedostatočnosťou, nedostatočnou hydratáciou alebo podávaním nesteroidných protizápalových liekov alebo salicylátov. Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky levofolinátu disodného alebo dlhodobejšie podávanie.

Levofolinát disodný nemá žiadny účinok na nehematologické toxicity metotrexátu, ako je napr. nefrotoxicita spôsobená precipitáciou metotrexátu a/alebo metabolitu v obličke. U pacientov, u ktorých sa zistí oneskorený začiatok vylučovania metotrexátu, je pravdepodobný vznik reverzibilnej renálnej poruchy a všetkých toxicít súvisiacich s metotrexátom (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre metotrexát). Prítomnosť predchádzajúcej renálnej nedostatočnosti alebo renálnej nedostatočnosti vyvolanej metotrexátom potenciálne súvisí s oneskorenou exkréciou metotrexátu a môže zvyšovať potrebu zvýšenia dávky alebo dlhodobejšieho používania levofolinátu disodného.

Nadmerné dávky levofolinátu disodného musia byť vylúčené, pretože by to mohlo zhoršiť protinádorovú aktivitu metotrexátu, predovšetkým u nádorov CNS, kde sa folinát disodný zhromažďuje po opakovaných kurzoch liečby.

Odolnosť na metotrexát v dôsledku zníženia bunečného transportu predpokladá aj odolnosť proti záchrannému nasadeniu kyseliny folínovej, pretože obidva lieky majú spoločný transportný systém.

Možnosť, že pacient užíva iné lieky interagujúce s metotrexátom (napr. lieky, ktoré môžu ovplyvňovať vylučovanie metotrexátu alebo väzbu na sérový albumín) sa musia vždy zvažovať pri zistení laboratórnych abnormalít alebo klinických toxicít.

Pomocná látka so známym účinkom:

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Levofolinát disodný je antidotum antagonistov kyseliny listovej – napr. metotrexátu. Po užití metotrexátu môže predávkovanie levofolinátom disodným viesť ku strate účinku metotrexátovej terapie („nadmerná záchrana“).

Pri podávaní levofolinátu disodného v spojitosti s antagonistom kyseliny listovej (napr. kotrimoxazol,

pyrimetamín) sa účinnosť antagonistu kyseliny listovej môže buď znížiť, alebo úplne neutralizovať.

Bolo preukázané, že sprievodné podávanie levofolinátu disodného s 5-fluorouracilom zvyšuje účinnosť a toxicitu 5-fluorouracilu. Pri podávaní 600 mg/m² 5-fluorouracilu (intravenózny bolus raz za týždeň) spolu s levofolinátom disodným boli zaznamenané život ohrozujúce hnačky. Keď sa levofolinát disodný a 5-fluorouracil používajú v kombinácii, dávka 5-fluorouracilu sa musí znížiť viac, ako pri používaní samotného 5-fluorouracilu (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Levofolinát disodný môže oslabovať účinok antiepileptík: fenobarbitalu, primidonu, fenytoínu a sukcinimidov, a môže zvyšovať frekvencie záchvatov (môže byť pozorované zníženie plazmových hladín enzymatických induktorov, pretože sa zvýši hepatický metabolizmus, pretože jedným z jeho kofaktorov sú foláty) (pozri časti 4.4 a 4.8).

Gravidita

Neboli uskutočnené žiadne adekvátne a riadne kontrolované klinické štúdie na tehotných alebo dojčiacich ženách. S levofolinátom disodným neboli uskutočnené žiadne oficiálne štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách. Neboli zaznamenané žiadne náznaky, že kyselina folínová pri podávaní počas gravidity vyvoláva škodlivé účinky. Počas gravidity sa metotrexát musí podávať iba pri striktne určených indikáciách, kde musia byť zvážené prínosy lieku pre matku oproti možným rizikám pre plod. Ak sa terapia metotrexátom alebo inými antagonistami folátov uskutočňuje aj napriek gravidite, neexistujú žiadne obmedzenia používania levofolinátu disodného na zmenšenie toxicity alebo na neutralizáciu jeho účinkov.

Používanie 5-fluorouracilu počas gravidity a laktácie je vo všeobecnosti kontraindikované; platí to aj pre kombinované používanie levofolinátu disodného s 5-fluorouracilom.

Ďalšie informácie nájdete aj v súhrne charakteristických vlastností lieku pre lieky obsahujúce metotrexát, iné antagonisty folátov a 5-fluorouracil.

Dojčenie

Nie je známe, či sa levofolinát disodný vylučuje do ľudského mlieka. Levofolinát disodný samotný možno používať počas dojčenia, ak je to na základe terapeutických indikácií považované za potrebné. Metotrexát alebo 5-fluorouracil sa však vylučujú do ľudského mlieka a obidve liečivá sú kontraindikované počas laktácie. Dojčenie sa musí pred nasadením takejto terapie ukončiť.

Fertilita

O účinkoch samotnej kyseliny folínovej na fertilitu a celkovú reprodukčnú schopnosť nie sú

k dispozícii žiadne informácie.

Levofolinát disodný nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá

a obsluhovať stroje. Celkový stav pacienta bude pravdepodobne významnejší ako ktorékoľvek účinky

vyvolané týmto liekom.

Frekvencie

• Veľmi časté (≥ 1/10)

  - Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

  - Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

  - Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000):

• Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

  Všetky terapeutické indikácie

  Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavéAlergické reakcie vrátane pseudoanafylaktických/anafylaktických reakcií ažihľavky
  Psychiatrické poruchy a ochorenia	ZriedkavéNespavosť, nepokoj a depresia po vysokýchdávkach
  Poruchy nervového systému	ZriedkavéZvýšenie frekvencie záchvatov u epileptikov (pozritiež časť 4.5)
  Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	ZriedkavéPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu po vysokých dávkach
  Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	Menej častéPo podávaní levofolinátu disodného ako injekčného roztoku bola pozorovaná horúčka

  Kombinovaná terapia s 5-fluorouracilom

  Vo všeobecnosti je bezpečnostný profil závislý od používaného režimu 5-fluorouracilu v dôsledku umocnenia toxicít vyvolávaných 5-fluorouracilom.

  Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi častéZlyhanie kostnej drene vrátane smrteľnýchprípadov
  Poruchy metabolizmu a výživy	Neznáme Hyperamonémia
  Poruchy kože a podkožného tkaniva	ČastéPalmárno-plantárna erytrodyzestézia
  Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi častéMukozitída vrátane stomatitídy a cheilitídy. V dôsledku mukozitídy sa vyskytli prípadyúmrtia.

  Mesačný režim:

  Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

  Veľmi časté Vracanie a nevoľnosť

  Nedochádza k umocňovaniu iných toxicít vyvolávaných 5-fluorouracilom (napr. neurotoxicity).

  Týždenný režim:

  Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

  Veľmi častéHnačka s vyššími stupňami toxicity, a dehydratácia,ktorá si vyžaduje hospitalizáciu a dokonca aj smrť

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V

U pacientov, ktorí dostali podstatne viac levofolinátu disodného ako je odporúčaná dávka, neboli

hlásené žiadne následné ochorenia. Neexistuje žiadne špecifické antidotum.

Pri používaní metotrexátu môže predávkovanie levofolinátu disodného spôsobiť zníženie účinnosti metotrexátu („nadmerná záchrana“).

Pri predávkovaní kombináciou 5-fluorouracilu a levofolinátu disodného je potrebné postupovať podľa

pokynov pri predávkovaní pre 5-fluorouracil.