Efmody 5 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním

Liek Efmody je indikovaný u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších a dospelých na:

• liečbu adrenálnej insuficiencie (AI),

• liečbu kongenitálnej adrenálnej hyperplázie (congenital adrenal hyperplasia, CAH).

Dávkovanie

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou AI a/alebo CAH.

Keďže ide o udržiavaciu liečbu, dávkovanie sa musí individuálne prispôsobiť podľa odpovede pacienta. Má sa použiť najnižšia možná dávka.

Je potrebné monitorovať klinickú odpoveď pacientov a pozorne ich sledovať z hľadiska prejavov, ktoré by mohli vyžadovať úpravu dávkovania, vrátane zmien klinického stavu vyplývajúcich z remisií alebo excerbácií ochorenia, zmien v elektrolytoch, predovšetkým hypokaliémie (pozri časť 4.4) alebo hyponatriémie, individuálnej odpovede na liek a vplyvu záťaže (napr. operácia, infekcia, trauma).

Pretože táto liečba má profil s riadeným uvoľňovaním, keď sa používajú na monitorovanie klinickej odpovede u CAH krvné testy, hodnotenie večernej dávky je potrebné vykonať pomocou testu krvi odobratej ráno a hodnotenie rannej dávky pomocou testu krvi odobratej skoro popoludní.

Počas nadmernej fyzickej a/alebo duševnej záťaže môže byť potrebné zvýšiť dávku lieku Efmody a/alebo pridať doplnkový hydrokortizón s okamžitým uvoľňovaním predovšetkým poobede alebo večer.

Pri súbežnom podávaní liekov, ktoré sú induktormi alebo inhibítormi CYP3A4, sa má zvážiť úprava dávky (pozri časť 4.5).

Liečba AI a CAH

Odporúčané substitučné dávky hydrokortizónu sú 10 – 15 mg/m²/deň (CAH) a 8–10 mg/m²/deň (iné formy AI) u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s neukončeným rastom, a 15 – 25 mg/deň

u dospievajúcich s dokončeným rastom a dospelých pacientov s AI alebo CAH. Pacientom, ktorým sa ešte tvorí určité množstvo endogénneho kortizolu, môže stačiť aj nižšia dávka.

Na začiatku je potrebné rozdeliť celkovú dennú dávku na dve dávky, pričom dve tretiny až tri štvrtiny dávky sa podávajú večer pred spaním a zvyšok sa podáva ráno. Pacienti sa potom musia titrovať na základe ich individuálnej odpovede.

Liek Efmody sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Prechod z konvenčnej perorálnej liečby glukokortikoidmi na tvrdé kapsuly hydrokortizónu s riadeným uvoľňovaním

Keď pacienti prechádzajú z inej substitučnej hydrokortizónovej perorálnej liečby na Efmody, má sa podávať rovnaká celková denná dávka, musí sa však podať v dvoch dávkach, pričom dve tretiny až tri štvrtiny dávky sa majú podať večer pred spaním a zvyšok sa má podať ráno.

Pri prechode pacientov z iných glukokortikoidov na tvrdé kapsuly hydrokortizónu s riadeným uvoľňovaním sa má použiť vhodný prepočítavací koeficient a odpoveď pacienta sa má dôkladne monitorovať.

Prechod na tvrdé kapsuly hydrokortizónu s riadeným uvoľňovaním môže počas optimalizácie dávky vyvolať príznaky adrenálnej insuficiencie alebo nadmernej substitúcie.

Neodporúča sa počiatočná dávka vyššia ako 40 mg hydrokortizónu na deň.

Počas závažného úrazu, pridruženého ochorenia alebo období záťaže

V závažných situáciách je potrebné okamžite zvýšiť dávku a perorálne podávanie hydrokortizónu sa musí nahradiť parenterálnou liečbou (pozri časť 4.4.).

V menej závažných situáciách, keď sa parenterálne podávanie hydrokortizónu nevyžaduje, v období fyzického a/alebo duševného zaťaženia, sa má podávať doplnkový hydrokortizón s okamžitým uvoľňovaním (immediate release hydrocortisone , IRHC) v rovnakej celkovej dennej dávke ako Efmody v troch rozdelených dávkach (t. j. podáva sa zdvojnásobená denná dávka hydrokortizónu). S liekom Efmody sa má pokračovať v zvyčajnom režime, čo umožní jednoduchý návrat k bežnej substitučnej dávke hydrokortizónu, keď doplnkový hydrokortizón nebude potrebný.

V prípade dlhodobých zvýšení dennej dávky hydrokortizónu z dôvodu dlhšieho obdobia záťaže alebo choroby sa má doplnkový hydrokortizón opatrne vysadiť.

Vynechané dávky

V prípade vynechania dávky lieku Efmody sa odporúča užiť dávku čo najskôr. Osobitné populácie

Starší pacienti

K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku Efmody u starších pacientov (vo veku nad 65 rokov) s AI alebo CAH. U pacientov starších ako 75 rokov nie sú

k dispozícii žiadne klinické údaje.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie klinickej odpovede a môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje úprava dávkovania. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča monitorovanie klinickej odpovede a môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

O bezpečnosti a účinnosti lieku Efmody u pacientov mladších ako 12 rokov nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje. Pre deti mladšie ako 12 rokov sú k dispozícii iné lieky s obsahom hydrokortizónu.

K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku Efmody u dospievajúcich vo veku 12 až 18 rokov. V programe klinického vývoja boli 2 pacienti vo veku ≤ 18 rokov liečení liekom Efmody na CAH. Ich odpoveď bola porovnateľná s odpoveďou pacientov vo veku > 18 rokov.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Pacientom sa má odporučiť, aby užili tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním s vodou, ktorá pomôže pri prehĺtaní.

Kapsuly sa nesmú žuť, pretože žutie kapsuly by mohlo ovplyvniť profil uvoľňovania.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Adrenálna kríza

U pacientov so zistenou adrenálnou insuficienciou alebo CAH, ktorí užívajú nedostatočné denné dávky, alebo v situáciách, keď je potrebné zvýšenie kortizolu, môže dôjsť k akútnej adrenálnej insuficiencii. Preto je potrebné informovať pacientov o prejavoch a príznakoch akútnej adrenálnej insuficiencie a adrenálnej kríze a o potrebe okamžite vyhľadať lekára. Náhle prerušenie liečby hydrokortizónom je spojené s rizikom vyvolania adrenálnej krízy a smrti.

Podľa súčasných liečebných odporúčaní sa počas adrenálnej krízy má parenterálne, najlepšie intravenózne podať hydrokortizón vo vysokých dávkach spolu s infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Pred operáciou, počas závažného úrazu alebo pridruženého ochorenia

Pred operáciou musia byť anestéziológovia informovaní, že pacient užíva alebo v minulosti užíval kortikosteroidy.

Parenterálne podávanie hydrokortizónu je nevyhnutné počas prechodných epizód choroby, ako sú závažné infekcie, najmä gastroenteritída spojená s vracaním a/alebo hnačkou, vysoká horúčka akejkoľvek etiológie alebo nadmerná fyzická záťaž, ako napríklad vážne nehody a operácia v celkovej anestézii. Ak je potrebný parenterálny hydrokortizón, pacient má byť liečený v zariadení

s resuscitačným vybavením pre prípad vzniku adrenálnej krízy.

V menej závažných situáciách, ak nie je potrebné parenterálne podávanie hydrokortizónu, napríklad pri infekciách nízkeho stupňa, stredne vysokej horúčke akejkoľvek etiológie a pri záťažových situáciách, ako sú menšie chirurgické zákroky, sa vyžaduje vo vysokej miere brať do úvahy riziko vzniku akútnej adrenálnej insuficiencie.

Infekcie

Pri substitučnej dávke hydrokortizónu nemá byť prítomná vyššia náchylnosť na infekcie, ale k všetkým infekciám je potrebné pristupovať zodpovedne a včas zvýšiť dávku steroidov (pozri časť 4.2). Pacienti s AI alebo CAH sú počas infekcie vystavení riziku život ohrozujúcej adrenálnej krízy – preto, ak je klinické podozrenie na infekciu, treba ho brať do úvahy vo zvýšenej miere a je potrebné včas vyhľadať odporúčanie špecializovaného lekára.

Imunizácia

Liečba kortikosteroidmi u osôb s AI alebo CAH nespôsobuje imunosupresiu, a preto nie je kontraindikáciou podávania živých vakcín.

Nežiaduce reakcie na substitučnú liečbu kortikosteroidmi

Väčšina nežiaducich reakcií na kortikosteroidy súvisí s dávkou a dĺžkou expozície. Nežiaduce účinky sú preto menej pravdepodobné, ak sa kortikosteroidy používajú ako substitučná liečba. Vysoké (vyššie ako fyziologické) dávky hydrokortizónu môžu spôsobiť zvýšenie krvného tlaku, zadržiavanie soli a vody a zvýšené vylučovanie draslíka.

Dlhodobá liečba hydrokortizónom v dávkach vyšších ako fyziologických môže viesť ku klinickým príznakom podobným Cushingovmu syndrómu so zvýšeným množstvom tukového tkaniva, brušnou obezitou, hypertenziou a diabetom, čo môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Pacientov je potrebné upozorniť na prejavy cukrovky a na potrebu okamžite vyhľadať lekára, ak sa vyskytnú.

Všetky glukokortikoidy zvyšujú vylučovanie vápnika a znižujú rýchlosť remodelácie kostí. Preto môže dlhodobá substitučná liečba glukokortikoidmi znižovať minerálnu hustotu kostí (pozri časť 4.8).

Pacientov treba upozorniť, že u dospelých pacientov užívajúcich substitučné dávky hydrokortizónu boli pozorované potenciálne závažné psychické nežiaduce reakcie; eufória, mánia, psychóza

s halucináciami a delírium (pozri časť 4.8). Príznaky sa zvyčajne objavia do niekoľkých dní alebo týždňov od začatia liečby. Pri vyšších dávkach/vyššej systémovej expozícii môže byť riziko vyššie (pozri tiež časť 4.5), hoci na základe veľkosti dávky nemožno predvídať nástup, druh, závažnosť alebo trvanie reakcií. Väčšina reakcií odznie buď po znížení dávky alebo po vysadení lieku; ale môže byť potrebná špecifická liečba. Pacientov treba poučiť, aby v prípade výskytu znepokojujúcich

psychických príznakov vyhľadali lekársku pomoc, najmä ak je podozrenie na depresívnu náladu alebo samovražedné myšlienky. Pacienti majú tiež dávať pozor na možný výskyt psychických porúch buď počas liečby alebo bezprostredne po znížení dávky/vysadení systémových steroidov; takéto reakcie boli však hlásené zriedkavo.

U pacientov užívajúcich kortikosteroidy sa vyskytli zriedkavé prípady anafylaktoidných reakcií. V prípade anafylaktoidných príznakov je potrebné okamžite vyhľadať lekársku pomoc (pozri časť 4.8).

Poruchy vyprázdňovania a motility žalúdka

Tvrdé kapsuly hydrokortizónu s riadeným uvoľňovaním sa neodporúčajú u pacientov so zvýšenou gastrointestinálnou motilitou, t. j. chronickou hnačkou, z dôvodu rizika zhoršenej expozície kortizolu. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s potvrdeným pomalým vyprázdňovaním žalúdka alebo s ochorením/poruchou zníženej motility. U pacientov s týmito problémami je potrebné monitorovať klinickú reakciu.

Spomalenie rastu

V detstve a dospievaní môžu kortikosteroidy spôsobiť spomalenie rastu, ktoré môže byť nezvratné. Liečba sa má obmedziť na minimálnu dávku potrebnú na dosiahnutie žiaducej klinickej odpovede a ak je možné dávku znížiť, má sa znižovať postupne. Nadmerné zvýšenie telesnej hmotnosti so zníženou rýchlosťou rastu do výšky alebo iné príznaky alebo prejavy Cushingovho syndrómu naznačujú, že substitúcia glukokortikoidov je nadmerná. U detí sa vyžaduje časté hodnotenie zamerané na posúdenie rastu, krvného tlaku a celkového zdravia.

Zrýchlené pohlavné dozrievanie

Dospievajúci s CAH môžu vykazovať zrýchlené sexuálne dozrievanie. Pacientov je potrebné pozorne sledovať a ak sa objavia akékoľvek prejavy predčasnej puberty alebo zrýchleného pohlavného dozrievania, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky. Odporúča sa dôsledné a pravidelné sledovanie dospievajúcich pacientov a úprava dávky podľa odpovede individuálneho pacienta.

Poruchy videnia

Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom používaní kortikosteroidov. Ak sa u pacienta objavia príznaky ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, má sa zvážiť odporučenie pacienta k oftalmológovi, aby sa zistili možné príčiny, ktoré môžu zahŕňať: sivý zákal,

glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, napríklad centrálna serózna chorioretinopatia, ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Hypokaliémia

Liečba AI alebo CAH je často dôvodom doplnkovej liečby mineralokortikosteroidmi. Je potrebné sledovať hladinu draslíka (pozri časti 4.5 a 4.8)

Upozornenie týkajúce sa fertility

U mužov aj u žien so zníženou fertilitou v dôsledku CAH môže krátko po začatí liečby liekom Efmody dôjsť k obnoveniu fertility, čo môže viesť k neočakávanému počatiu. Pacientov je potrebné informovať o možnosti obnovenia fertility pri začatí liečby liekom Efmody, aby mohli zvážiť, či je treba prijať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Hydrokortizón sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4). Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi alebo induktormi CYP3A4, preto môže viesť k nežiaducim zmenám sérových koncentrácií hydrokortizónu s rizikom nežiaducich účinkov, najmä adrenálnej krízy. V prípade použitia takýchto liekov možno očakávať potrebu úpravy dávky a pacientov treba pozorne monitorovať.

Lieky indukujúce CYP3A4, u ktorých bude možno potrebné zvýšiť dávkovanie lieku Efmody, zahŕňajú okrem iného:

• antikonvulzíva: fenytoín, karbamazepín a oxkarbazepín,

• antibiotiká: rifampicín a rifabutín,

• barbituráty vrátane fenobarbitalu a primidónu,

• antiretrovírusové lieky: efavirenz a nevirapín,

• rastlinné lieky, ako napríklad ľubovník bodkovaný.

  Lieky/liečivá inhibujúce CYP3A4, u ktorých bude možno potrebné znížiť dávkovanie hydrokortizónu, zahŕňajú okrem iného:

• antimykotiká: itrakonazol, posakonazol, vorikonazol,

• antibiotiká: erytromycín a klaritromycín,

• antiretrovírusové lieky: ritonavir,

• grapefruitovú šťavu,

• sladké drievko.

Kortikosteroidy antagonizujú požadované účinky hypoglykemických liekov vrátane inzulínu.

Lieky/látky, ktoré ovplyvňujú rovnováhu elektrolytov, môžu u pacientov užívajúcich liek Efmody zvýšiť riziko hypokaliémie. Patria sem hypokaliemické diuretiká, stimulačné laxatíva, mineralokortikosteroidy (fludrokortizon), tetrakosaktid, intravenózne podávaný amfotericín B a sladké drievko.

Gravidita

Hydrokortizón prechádza cez placentu. Hydrokortizón sa metabolizuje hlavne pomocou enzýmu 11βHSD2 v placente na neaktívny kortizón, ktorý znižuje expozíciu plodu. Neexistujú žiadne náznaky, že substitučná liečba hydrokortizónom sa u tehotných žien spája so škodlivými účinkami pre plod. Hydrokortizón určený na substitučnú liečbu sa môže používať počas tehotenstva.

V štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita kortikosteroidov (pozri časť 5.3). Dojčenie

Hydroxykortizón sa vylučuje do ľudského mlieka. Avšak dávky hydrokortizónu používané na substitučnú liečbu pravdepodobne klinicky významne neovplyvňujú dojčených novorodencov / dojčatá. Hydrokortizón určený na substitučnú liečbu sa môže používať počas dojčenia.

Fertilita

U mužov aj u žien so zníženou fertilitou v dôsledku CAH môže krátko po začatí liečby liekom Efmody dôjsť k obnoveniu fertility, čo môže viesť k neočakávanému počatiu. U žien povedie zníženie hladiny 17-OH progesterónu a androstendiónu k zodpovedajúcemu poklesu hladiny progesterónu a testosterónu, čo môže obnoviť menštruáciu/fertilitu (pozri časť 4.4).

Efmody má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bola hlásená únava a závrat (pozri časť 4.8). Neliečená a nedostatočne substituovaná adrenálna insuficiencia môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

V tejto časti sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s liekom Efmody v programoch klinických štúdií AI a CAH a z postmarketingového sledovania CAH.

V programoch klinických štúdií AI a CAH bolo hlásených 284 nežiaducich reakcií od 203 pacientov liečených liekom Efmody. Veľmi často bola hlásená únava, ktorá sa vyskytla u 11,3 % pacientov.

Často bola hlásená bolesť hlavy (5,4 %) a závrat (4,9 %). Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované len v programe klinickej štúdie CAH sú zvýšenie hmotnosti (6,9 %), zvýšená chuť do jedla (4,8 %), znížená chuť do jedla (4,1 %), asténia (4,1 %), nespavosť (4,1 %) a syndróm karpálneho tunela (2,8

%). Nežiaduce reakcie môžu u niektorých jedincov odpovedať na úpravu/optimalizáciu dávky (pozri časť 4.2). V dlhodobej rozšírenej štúdii DIUR-006 boli u pacientov užívajúcich mineralokortikoid hlásené dve závažné nežiaduce reakcie hypokaliémie (2,2 %).

U 7,9 % účastníkov klinického skúšania boli hlásené prípady adrenálnej insuficiencie, vrátane akútnych prípadov, bez známej príčiny. U pacientov s CAH bola hlásená akútna adrenálna insuficiencia ako postmarketingová nežiaduca reakcia lieku Efmody.

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené na liek Efmody v celej populácii (n = 203) programu klinického skúšania CAH a AI a z postmarketingového sledovania sú uvedené v tabuľke nižšie. Kategórie frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie

1frekvencia vychádza z postmarketingových hlásení

Opis vybraných nežiaducich reakcií

U pacientov s adrenálnou insuficienciou je potrebné sledovať a okamžite liečiť akútnu adrenálnu insuficienciu (pozri časti 4.2 a 4.4).

U pacientov, ktorým sa podávajú kortikosteroidy, sa zriedkavo vyskytujú anafylaktoidné reakcie, najmä ak má pacient v anamnéze alergiu na lieky.

Z anamnestických kohort dospelých, ktorí sa od detstva liečili na AI a CAH, sa zistilo, že majú zníženú minerálnu hustotu kostí a zvýšený výskyt fraktúr (pozri časť 4.4) – nie je jasné, či to súvisí s terapiou hydrokortizónom pri použití súčasných režimov substitučnej liečby.

Z anamnestických kohort dospelých, ktorí sa od detstva liečili na AI a CAH, sa zistilo, že majú vyššie kardiovaskulárne rizikové faktory a vyššie riziko cerebrovaskulárneho ochorenia ako bežná populácia, nie je ale jasné, či to súvisí s terapiou hydrokortizónom pri použití súčasných režimov substitučnej liečby.

Pediatrická populácia

Do programu klinického vývoja lieku Efmody bol zaradený obmedzený počet pediatrických pacientov. V pediatrii sa hydrokortizón s bezpečnostným profilom podobným ako u dospelých používa už viac ako 60 rokov. U detí s CAH liečených hydrokortizónom sa vyskytlo spomalenie rastu, ktoré môže byť spôsobené ochorením aj hydrokortizónom. U pediatrických pacientov s CAH liečených hydrokortizónom sa vyskytlo zrýchlené pohlavné dozrievanie a spája sa s nadmernou produkciou adrenálneho androgénu (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Hlásenia o akútnej toxicite a/alebo smrti po predávkovaní hydrokortizónom sú zriedkavé. K dispozícii nie je žiadne antidotum. Liečba pravdepodobne nie je indikovaná v prípade reakcií zapríčinených chronickou otravou, pokiaľ pacient nemá ochorenie, ktoré by spôsobovalo neobvyklú citlivosť

na škodlivé účinky hydrokortizónu. V takomto prípade sa má v prípade potreby začať symptomatická liečba.