DALMEVIN 50 mg tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - DALMEVIN 50 mg
Vildagliptín je indikovaný ako prídavná liečba k diéte a telesnej aktivite na zlepšenie glykemickej kompenzácie u dospelých s diabetes mellitus 2. typu:
-
ako monoterapia u pacientov, u ktorých metformín nie je vhodný pre kontraindikácie alebo intoleranciu.
-
v kombinácii s inými liekmi na liečbu diabetu, vrátane inzulínu, ak tieto neposkytujú dostatočnú glykemickú kompenzáciu (pozri časti 5.1 pre dostupné údaje o rôznych kombináciách).
Dávkovanie
Dospelí
Pri použití ako monoterapia, v kombinácii s metformínom, v kombinácii s tiazolidíndiónovým antidiabetikom, v kombinácii s metformínom a sulfonylureovým antidiabetikom alebo v kombinácii
s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) je odporúčaná denná dávka vildagliptínu 100 mg, ktorá sa podáva ako jedna dávka 50 mg ráno a jedna dávka 50 mg večer.
Pri duálnej kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom je odporúčaná dávka vildagliptínu 50 mg raz denne, podávaná ráno. U tejto populácie pacientov nebolo 100 mg vildagliptínu denne účinnejších než 50 mg vildagliptínu raz denne.
Pri použití v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom sa má zvážiť nižšia dávka sulfonylureového antidiabetika, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.
Dávky vyššie ako 100 mg sa neodporúčajú.
Ak sa vynechá dávka vildaglitínu, má sa užiť hneď, ako si pacient spomenie. Dvojitá dávka sa nemá užiť v tom istom dni.
Bezpečnosť a účinnosť vildagliptínu ako perorálnej liečby v trojkombinácii s metformínom a tiazolidíndiónovým antidiabetikom sa nestanovili.
Ďalšie informácie o osobitných skupinách pacientov
Starší ľudia (≥ 65 rokov)
Úprava dávky nie je u starších pacientov potrebná (pozri tiež časti5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
≥ 50 ml/min). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s terminálnym ochorením obličiek (ESRD) je odporúčaná dávka vildagliptínu 50 mg raz denne (pozri tiež časti 5.1
a 5.2).
Porucha funkcie pečene
DALMEVIN sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) pred liečbou sú > 3- násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) (pozri tiež časti 5.2).
Pediatrická populácia
DALMEVIN sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich (< 18 rokov). Bezpečnosť a účinnosť vildaglitínu u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri tiež časť 5.1).
Spôsob podávania Perorálne použitie
DALMEVIN možno užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri aj časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Všeobecné
Vildagliptín nie je náhrada inzulínu u pacientov, ktorí potrebujú inzulín. DALMEVIN sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1.typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.
Porucha funkcie obličiek
Skúsenosti u hemodialyzovaných pacientov s ESRD sú obmedzené. Preto sa má DALMEVIN u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri aj časti 4.2, 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
DALMEVIN sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty ALT alebo AST pred liečbou sú > 3-násobok ULN (pozri aj časti 4.2 a 5.2).
Monitorovanie pečeňových enzýmov
Zaznamenali sa zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene sa po ukončení
liečby vrátili na normálne hodnoty. Testy funkcie pečene sa majú vykonať pred začatím liečby vildagliptínom, aby sa zistila ich východisková hodnota u pacienta. Funkcia pečene sa má kontrolovať počas liečby vildagliptínom v trojmesačných intervaloch počas prvého roka a následne v pravidelných intervaloch. U pacientov, u ktorých sa zvýšia hladiny aminotransferáz, sa má nález potvrdiť ďalším hodnotením funkcie pečene, po ktorom majú nasledovať časté testy funkcie pečene až do návratu abnormality na normálnu hodnotu. Ak pretrváva zvýšenie AST alebo ALT na 3-násobok ULN alebo viac, odporúča sa ukončiť liečbu vildagliptínom.
Pacienti, u ktorých vznikne žltačka alebo iné prejavy poukazujúce na dysfunkciu pečene, majú vildagliptín vysadiť.
Po ukončení liečby vildagliptínom a návratu testov funkcie pečene na normálne hodnoty sa liečba vildagliptínom nemá znovu začať.
Srdcové zlyhávanie
Klinické skúšanie vildagliptínu u pacientov s funkčnou triedou I-III podľa New York Heart Association (NYHA) ukázalo, že liečba vildagliptínom sa nespájala so zmenou funkcie ľavej komory alebo zhoršením už prítomného kongestívneho zlyhávania srdca (CHF) oproti placebu. Klinické skúsenosti u pacientov
s funkčnou triedou III podľa NYHA liečených vildagliptínom sú stále obmedzené a výsledky sú nejednoznačné (pozri časť 5.1).
Nie sú skúsenosti s použitím vildagliptínu v klinických skúšaniach s pacientmi s funkčnou triedou IV podľa NYHA, preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča.
Ochorenia kože
Kožné lézie vrátane pľuzgierov a ulcerácie sa zaznamenali na končatinách opíc v neklinických toxikologických štúdiách (pozri časť 5.3). Hoci sa zvýšená incidencia kožných lézií nepozorovala
v klinických skúšaniach, skúsenosti u pacientov s diabetickými kožnými komplikáciami boli obmedzené. Okrem toho boli po uvedení na trh hlásené bulózne a exfoliatívne kožné lézie. Preto sa v súlade s rutinnou starostlivosťou o diabetického pacienta odporúča sledovať ochorenia kože ako je tvorba pľuzgierov alebo ulcerácia.
Akútna pankreatitída
Použitie vildagliptínu sa dávalo do súvislosti s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacientov je potrebné informovať o charakteristických symptómoch akútnej pankreatitídy.
Pri podozrení na pankreatitídu sa má vildagliptín vysadiť: ak sa akútna pankreatitída potvrdí, vildagliptín sa nemá znova podávať. Opatrnosť je potrebná u pacientov s akútnou pankreatitídou v anamnéze.
Hypoglykémia
Je známe, že sulfonylureové antidiabetiká vyvolávajú hypoglykémiu. U pacientov, ktorí dostávajú vildagliptín v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom, môže byť riziko hypoglykémie. Preto sa môže zvážiť nižšia dávka sulfonylureového antidiabetika, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.
Pomocné látky
DALMEVIN obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súčasne podávanými liekmi. Keďže vildagliptín nie je substrát enzýmu cytochrómu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP 450, nie je
pravdepodobné, že bude interagovať s liečivami, ktoré sú substrátmi, inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov.
Kombinácia s pioglitazónom, metformínom a glyburidom
Výsledky štúdií vykonaných s týmito perorálnymi antidiabetikami neukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.
Digoxín (substrát Pgp), warfarín (substrát CYP2C9)
Klinické štúdie vykonané so zdravými osobami neukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Toto sa však nestanovilo u cieľovej populácie.
Kombinácia s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom alebo simvastatínom
Štúdie liekových interakcií u zdravých osôb sa vykonali s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom a simvastatínom. V týchto štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie po súčasnom podaní s vildagliptínom.
Kombinácia s inhibítormi ACE
U pacientov súbežne užívajúcich inhibítory ACE môže byť zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.8). Tak ako pri iných perorálnych antidiabetikách, hypoglykemický účinok vildagliptínu môžu oslabiť niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatomimetík.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití vildagliptínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Vzhľadom na chýbajúce údaje u ľudí, sa DALMEVIN nemá používať počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa vildagliptín vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách ukázali vylučovanie vildagliptínu do mlieka. DALMEVIN sa nemá používať počas dojčenia.
Fertilita
Štúdie o účinku vildaglitínu na fertilitu ľudí sa nevykonali (pozri časť5.3).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa ako nežiaduca reakcia vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.
Súhrn profilu bezpečnosti
Údaje o bezpečnosti boli získané od celkovo 5 451 pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dennej dávke 100 mg (50 mg dvakrát denne) v randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich najmenej 12 týždňov. Z týchto pacientov 4 622 pacientov dostávalo vildagliptín ako monoterapiu a 829 pacientov dostávalo placebo.
Väčšina nežiaducich reakcií v týchto klinických skúšaniach bola mierna a prechodná a nevyžadovala si ukončenie liečby. Nezistila sa žiadna súvislosť medzi nežiaducimi reakciami a vekom, etnickou príslušnosťou, trvaním expozície alebo dennou dávkou. U pacientov, ktorí dostávali vildagliptín súbežne s derivátmi sulfonylmočoviny a inzulínom, bola hlásená hypoglykémia. Pri používaní vildagliptínu bolo hlásené riziko akútnej pankreatitídy (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dvojito zaslepených klinických skúšaniach ako monoterapiu a prídavné terapie, sú uvedené nižšie pre každú indikáciu podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín ako monoterapiu alebo ako prídavnú liečbu v kontrolovaných klinických skúšaniach a v postmarketingových sledovaniach
| Trieda orgánových systémov – nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | |
| Nazofaryngitída | Veľmi časté |
| Infekcia horných dýchacích ciest | Časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Hypoglykémia | Menej časté |
| Poruchy nervového systému | |
| Závraty | Časté |
| Bolesť hlavy | Časté |
| Tremor | Časté |
| Poruchy oka | |
| Rozmazané videnie | Časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Zápcha | Časté |
| Nauzea | Časté |
| Gastroezofágová refluxná choroba | Časté |
| Hnačka | Časté |
| Bolesť brucha vrátane hornej časti | Časté |
| Vracanie | Časté |
| Flatulencia | Menej časté |
| Pankreatitída | Zriedkavé |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Hepatitída | Neznáme* |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Nadmerné potenie | Časté |
| Vyrážka | Časté |
| Pruritus | Časté |
| Dermatitída | Časté |
| Urtikária | Menej časté |
| Exfoliatívne a bulózne kožné lézie vrátane bulózneho pemfigoidu | Neznáme* |
| Kožná vaskulitída | Neznáme* |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Artralgia | Časté |
| Myalgia | Časté |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |
| Erektilná dysfunkcia | Menej časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Asténia | Časté |
| Periférny edém | Časté |
| Únava | Menej časté |
| Trieda orgánových systémov – nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Zimnica | Menej časté |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Abnormálne testy funkcie pečene | Menej časté |
| Zvýšenie telesnej hmotnosti | Menej časté |
| *Na základe skúseností po uvedení lieku na trh. | |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Porucha funkcie pečene
Hlásené boli zriedkavé prípady poruchy funkcie pečene (vrátane hepatitídy). V týchto prípadoch boli pacienti vo všeobecnosti asymptomatickí bez klinických následkov a funkcia pečene sa po ukončení liečby vrátila do normálu. V údajoch z kontrolovaných klinických skúšaní monoterapie a prídavnej liečby v trvaní do 24 týždňov bol výskyt zvýšenia ALT alebo AST ≥ 3-násobok ULN (klasifikované ako prítomné pri najmenej 2 po sebe nasledujúcich meraniach alebo pri poslednej návšteve počas liečby) 0,2
%, 0,3 % a 0,2 % pre vildagliptín 50 mg jedenkrát denne, vildagliptín 50 mg dvakrát denne a všetky komparátory v uvedenom poradí. Tieto zvýšenia transamináz boli vo všeobecnosti asymptomatické, nemali progresívny charakter a neboli spojené s cholestázou alebo žltačkou.
Angioedém
Počas liečby vildagliptínom boli hlásené zriedkavé prípady angioedému v podobnej miere ako pri kontrolných liekoch. Väčší podiel prípadov bol hlásený, keď sa vildagliptín podával v kombinácii s inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE-inhibítor). Väčšina príhod bola miernej závažnosti a ustúpila pri pokračujúcej liečbe vildagliptínom.
Hypoglykémia
Hypoglykémia bola zriedkavá, keď sa vildagliptín (0,4 %) používal ako monoterapia v porovnávacích kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie s aktívnym komparátorom alebo placebom (0,2 %). Neboli hlásené žiadne závažné alebo vážne prípady hypoglykémie. Keď sa liek používa ako prídavná liečba k metformínu sa hypoglykémia vyskytla u 1 % pacientov liečených vildagliptínom a u 0,4 % pacientov liečených placebom. Pri pridaní pioglitazónu sa hypoglykémia vyskytla u 0,6 % pacientov liečených vildagliptínom a u 1,9 % pacientov liečených placebom. Po pridaní derivátov sulfonylurey sa hypoglykémia vyskytla u 1,2 % pacientov liečených vildagliptínom a u 0,6 % pacientov liečených placebom. Po pridaní derivátu sulfonylurey a metformínu sa hypoglykémia vyskytla u 5,1 % pacientov liečených vildagliptínom a u 1,9 % pacientov liečených placebom. U pacientov užívajúcich vildagliptín v kombinácii s inzulínom bol výskyt hypoglykémie 14 % v prípade vildagliptínu a 16 % v prípade placeba.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v t.
Informácie o predávkovaní vildagliptínom sú obmedzené.
Symptómy
Informácie o pravdepodobných symptómoch predávkovania sa získali v štúdii tolerancie pri zvyšujúcich sa dávkach u zdravých osôb, ktorým sa podával vildagliptín počas 10 dní. Pri 400 mg sa vyskytli tri prípady svalovej bolesti a jednotlivé prípady miernej a prechodnej parestézie, horúčky, edému
a prechodného zvýšenia hladiny lipázy. Pri 600 mg sa u jednej osoby vyskytol edém nôh a rúk, ako aj zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), aspartátaminotransferázy (AST), C-reaktívneho proteínu (CRP) a myoglobínu. U troch ďalších osôb sa vyskytol edém nôh, z toho vo dvoch prípadoch
s parestéziou. Všetky symptómy a laboratórne abnormality ustúpili bez liečby po vysadení skúšaného lieku.
Liečba
V prípade predávkovania sa odporúča podporná liečba. Vildagliptín sa nedá odstrániť hemodialýzou. Naproti tomu hlavný metabolit hydrolýzy (LAY 151) možno odstrániť hemodialýzou.
Farmakologické vlastnosti - DALMEVIN 50 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH02
Vildagliptín, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, je účinný a selektívny inhibítor DPP-4.
Mechanizmus účinku
Podávanie vildagliptínu má za následok rýchlu a úplnú inhibíciu aktivity DPP-4, čo spôsobuje nalačno aj postprandiálne zvýšenie endogénnej hladiny inkretínových hormónov GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) a GIP (glukózodependentný inzulínotropný polypeptid).
Farmakodynamické účinky
Zvyšovaním endogénnej hladiny týchto inkretínových hormónov vildagliptín zvyšuje citlivosť betabuniek na glukózu, čo vedie k lepšej sekrécii inzulínu závislej od glukózy. Liečba 50 – 100 mg vildagliptínu denne u pacientov s diabetom 2. typu významne zlepšila markery funkcie betabuniek vrátane HOMA-β (hodnotenie podľa modelu homeostázy-β), pomeru proinzulínu k inzulínu a mieru schopnosti betabuniek reagovať pri teste tolerancie jedla s častými odbermi. U osôb bez diabetu (s normálnou glykémiou) vildagliptín nestimuluje sekréciu inzulínu, ani neznižuje hladinu glukózy.
Zvyšovaním hladiny endogénneho GLP-1 vildagliptín zvyšuje aj citlivosť alfabuniek na glukózu, čo vedie k sekrécii glukagónu, ktorá je viac úmerná glukóze.
Výraznejšie zvýšenie pomeru inzulín/glukagón pri hyperglykémii spôsobené vyššou hladinou inkretínových hormónov má za následok pokles tvorby glukózy v pečeni nalačno a postprandiálne, čo vedie k zníženiu glykémie.
Známy účinok zvýšenej hladiny GLP-1 spôsobujúci spomalené vyprázdňovanie žalúdka sa pri liečbe vildagliptínom nepozoruje.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Viac ako 15 000 pacientov s diabetom 2. typu sa zúčastnilo na dvojito zaslepených, placebom alebo účinnou látkou kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých liečba trvala viac ako 2 roky.
V týchto klinických skúšaniach sa vildagliptín podával viac ako 9 000 pacientom v denných dávkach 50 mg raz denne, 50 mg dvakrát denne alebo 100 mg raz denne. Viac ako 5 000 pacientov a viac ako
4 000 pacientok dostávalo 50 mg vildagliptínu raz denne alebo 100 mg denne. Viac ako 1 900 pacientov, ktorí dostávali 50 mg vildagliptínu raz denne alebo 100 mg denne, bolo vo veku ≥ 65 rokov. V týchto klinických skúšaniach sa vildagliptín podával ako monoterapia pacientom s diabetom 2. typu, ktorí predtým neužívali žiadne lieky, alebo v kombinácii pacientom, ktorých diabetes nebol dostatočne kompenzovaný inými antidiabetikami.
Vildagliptín celkovo zlepšil glykemickú kompenzáciu, keď sa podával ako monoterapia alebo keď sa používal v kombinácii s metformínom, sulfonylureovým antidiabetikom a tiazolidíndiónovým antidiabetikom, čo sa stanovilo na základe klinicky významného poklesu HbA1c na konci klinického skúšania oproti východiskovej hodnote (pozri Tabuľku 2).
V klinických skúšaniach bola miera zníženia HbA1c pri vildagliptíne väčšia u pacientov s vyššou východiskovou hodnotou HbA1c.
V dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov, v ktorom vildagliptín (50 mg dvakrát denne) znížil východiskovú hodnotu HbA1c o -1 % v porovnaní s -1,6 % pri metformíne (titrovanom na 2 g/deň), sa nedosiahla štatistická noninferiorita. Pacienti liečení vildagliptínom hlásili významne nižšiu incidenciu gastrointestinálnych nežiaducich reakcií v porovnaní s pacientmi liečenými metformínom.
V dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa porovnával vildagliptín (50 mg dvakrát denne) s rosiglitazónom (8 mg raz denne). Priemerné zníženie bolo -1,20 % pri vildagliptíne a -1,48 % pri rosiglitazóne u pacientov s priemernou východiskovou hodnotou HbA1c 8,7 %. Pacienti, ktorí dostávali rosiglitazón, zaznamenali priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti (+1,6 kg), zatiaľ čo u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín, nedošlo k zvýšeniu telesnej hmotnosti (-0,3 kg). Incidencia periférneho edému bola nižšia v skupine vildagliptínu ako v skupine rosiglitazónu (2,1 % oproti 4,1 %).
V klinickom skúšaní trvajúcom 2 roky sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával s gliklazidom (do 320 mg/deň). Po dvoch rokoch priemerné zníženie HbA1c bolo -0,5 % pri vildagliptíne a -0,6 % pri gliklazide oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,6 %. Štatistická noninferiorita sa nedosiahla. Vildagliptín sa spájal s menším počtom hypoglykemických udalostí (0,7 %) ako gliklazid (1,7 %).
V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával
s pioglitazónom (30 mg raz denne) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom (priemerná denná dávka: 2 020 mg). Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovej hodnote 8,4 % bolo -0,9 % pri vildagliptíne pridanom k metformínu a -1,0 % pri pioglitazóne pridanom k metformínu. Priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti +1,9 kg sa pozorovalo u pacientov, ktorí dostávali pioglitazón pridaný
k metformínu, v porovnaní s +0,3 kg u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín pridaný k metformínu.
V klinickom skúšaní trvajúcom 2 roky sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával s glimepiridom (do 6 mg/deň – priemerná dávka po 2 rokoch: 4,6 mg) u pacientov liečených metformínom (priemerná denná dávka: 1 894 mg). Po 1 roku bolo priemerné zníženie HbA1c pri vildagliptíne pridanom
k metformínu -0,4 % a pri glimepiride pridanom k metformínu -0,5 % oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 7,3 %. Zmena telesnej hmotnosti bola pri vildagliptíne -0,2 kg oproti +1,6 kg pri glimepiride. Incidencia hypoglykémie bola významne nižšia v skupine vildagliptínu (1,7 %) ako v skupine glimepiridu (16,2 %). V koncovom bode štúdie (2 roky) bol HbA1c podobný ako východiskové hodnoty
v oboch skupinách liečby a pretrvávali zmeny telesnej hmotnosti a rozdiely v hypoglykémii.
V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával
s gliklazidom (priemerná denná dávka: 229,5 mg/deň) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom (východisková dávka metformínu 1 928 mg/deň). Po 1 roku priemerné zníženie HbA1c bolo -0,81 % pri vildagliptíne pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % pri gliklazide pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,5 %); dosiahla sa štatistická noninferiorita (95 % IS -0,11 – 0,20). Zmena telesnej hmotnosti bola pri vildagliptíne +0,1 kg v porovnaní so zvýšením hmotnosti +1,4 kg pri gliklazide.
V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vyhodnotila účinnosť pevnej kombinácie
dávok vildagliptínu a metformínu (postupne titrovanej na dávku 50 mg/500 mg dvakrát denne alebo
50 mg/1000 mg dvakrát denne) ako začiatočnej liečby u pacientov, ktorí dovtedy nedostávali žiadne lieky.
Vildagliptín/metformín 50 mg/1 000 mg dvakrát denne znížil HbA1c o -1,82 %, vildagliptín/metformín 50 mg/500 mg dvakrát denne o -1,61 %, metformín 1 000 mg dvakrát denne o -1,36 % a vildagliptín 50 mg dvakrát denne o -1,09 % oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientov s východiskovou hodnotou ≥10,0 % bol väčší.
Vykonalo sa multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 24 týždňov na vyhodnotenie účinku liečby vildagliptínom 50 mg raz denne v porovnaní
s placebom u 515 pacientov s diabetom 2. typu a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (N=294) alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (N=221). Na začiatku klinického skúšania bolo 68,8 % pacientov so stredne ťažkou a 80,5 % s ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených inzulínom (priemerná denná dávka 56 jednotiek a 51,6 jednotiek). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek vildagliptín
v porovnaní s placebom významne znížil HbA1c (rozdiel -0,53 %) oproti východiskovej hodnote 7,9 %. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek vildagliptín v porovnaní s placebom významne znížil HbA1c (rozdiel -0,56 %) oproti východiskovej hodnote 7,7 %.
Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 24 týždňov sa vykonalo s 318 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vildagliptínu (50 mg dvakrát denne) v kombinácii s metformínom (≥1 500 mg denne) a glimepiridom (≥4 mg denne). Vildagliptín
v kombinácii s metformínom a glimepiridom významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom. Priemerné zníženie korigované placebom oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,8 % bolo -0,76 %.
Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 24 týždňov sa vykonalo so 449 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vildagliptínu (50 mg dvakrát denne) v kombinácii so stabilnou dávkou bazálneho alebo predmiešaného inzulínu (priemerná denná dávka 41 jednotiek) so súbežne používaným metformínom (N=276), alebo bez neho (N=173). Vildagliptín
v kombinácii s inzulínom významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom. Priemerné zníženie korigované placebom oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,8 % v celkovej populácii bolo - 0,72 %. V podskupinách liečených inzulínom so súbežne podávaným metformínom bolo priemerné zníženie HbA1c korigované placebom -0,63 % a bez súbežne podávaného metformínu -0,84 %. Incidencia hypoglykémie v celkovej populácii bola 8,4 % v skupine vildagliptínu a 7,2 % v skupine placeba.
U pacientov, ktorí dostávali vildagliptín, nedošlo k zvýšeniu telesnej hmotnosti (+0,2 kg), zatiaľ čo u pacientov, ktorí dostávali placebo, sa znížila telesná hmotnosť (-0,7 kg).
V ďalšom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov s pacientmi s pokročilejším diabetom 2. typu,
ktorí neboli dostatočne kompenzovaní inzulínom (s krátkym a dlhým účinkom, priemerná dávka inzulínu 80 IU/deň), bolo priemerné zníženie HbA1c, keď sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) pridal k inzulínu, štatisticky významne väčšie ako pri placebe s inzulínom (0,5 % oproti 0,2 %). Incidencia hypoglykémie bola nižšia v skupine vildagliptínu ako v skupine placeba (22,9 % oproti 29,6 %).
Multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie trvajúce 52 týždňov sa vykonalo
u pacientov s diabetom 2. typu a kongestívnym zlyhávaním srdca (funkčná trieda I-III podľa NYHA) na vyhodnotenie účinku 50 mg vildagliptínu dvakrát denne (N=128) na ejekčnú frakciu ľavej komory (LVEF) v porovnaní s placebom (N=126). Vildagliptín sa nespájal so zmenou funkcie ľavej komory alebo zhoršením už prítomného CHF. Potvrdené kardiovaskulárne udalosti boli celkovo vyrovnané.
U pacientov so zlyhávaním srdca triedy III podľa NYHA liečených vildagliptínom sa vyskytlo viac kardiálnych udalostí v porovnaní s placebom. Pri východiskovom kardiovaskulárnom riziku však bola nerovnováha v prospech placeba a počet udalostí bol nízky, čo znemožňuje jednoznačné závery. V porovnaní s placebom vildagliptín po 16 týždňoch významne znížil HbA1c (rozdiel 0,6 %) oproti priemernej východiskovej hodnote 7,8 %. V podskupine s triedou III podľa NYHA bol pokles HbA1c v porovnaní s placebom nižší (rozdiel 0,3 %), ale tento záver je obmedzený malým počtom pacientov (N=44). Incidencia hypoglykémie v celkovej populácii v skupine vildagliptínu bola 4,7 % a v skupine placeba 5,6 %.
U pacientov s diabetom 2. typu sa uskutočnilo päťročné multicentrické randomizované dvojito zaslepené klinické skúšanie (VERIFY) s cieľom vyhodnotiť účinok včasnej kombinovanej liečby vildagliptínom s metformínom (N=998) oproti štandardnej začiatočnej monoterapii metformínom, po ktorej nasledovala kombinácia s vildagliptínom (skupina so sekvenčnou liečbou) (N=1 003) u novodiagnostikovaných pacientov s diabetom 2. typu. Režim kombinácie vildagliptínu 50 mg dvakrát denne s metformínom viedol k štatisticky a klinicky významnému relatívnemu zníženiu rizika „času do potvrdeného zlyhania začiatočnej liečby“ (hodnota HbA1c ≥7%) oproti monoterapii metformínom u predtým neliečených pacientov s diabetom 2. typu počas 5-ročného trvania skúšania (HR [95% IS]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Výskyt zlyhania začiatočnej liečby (hodnota HbA1c ≥7%) bol 429 (43,6%) pacientov v skupine s kombinovanou liečbou a 614 (62,1%) pacientov v skupine so sekvenčnou liečbou.
Kardiovaskulárne riziko
Uskutočnila sa metaanalýza nezávisle a prospektívne potvrdených kardiovaskulárnych udalostí z 37 klinických skúšaní fázy III a IV monoterapie a kombinovanej liečby trvajúcich viac ako 2 roky (priemerná expozícia vildagliptínu bola 50 týždňov a komparátorom 49 týždňov), ktorá ukázala, že liečba vildagliptínom sa v porovnaní s komparátormi nespájala so zvýšením kardiovaskulárneho rizika. Zložený ukazovateľ potvrdených závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE) vrátane akútneho infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody alebo smrti z kardiovaskulárnej príčiny bol podobný pri vildagliptíne v porovnaní s kombinovanými účinnými komparátormi a placebom [pomer rizík podľa Mantela–Haenszela (M-H RR) 0,82 (95% IS 0,61-1,11)]. MACE sa vyskytla u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientov liečených vildagliptínom a u 85 zo 7 102 (1,20 %) pacientov liečených komparátorom.
Vyhodnotenie každej jednotlivej zložky MACE nepreukázalo zvýšené riziko (podobný M-H RR). Potvrdené udalosti srdcového zlyhávania (SZ) definované ako SZ vyžadujúce hospitalizáciu alebo nový výskyt SZ boli hlásené u 41 (0,43 %) pacientov liečených vildagliptínom a u 32 (0,45 %) pacientov liečených komparátorom, s M-H RR 1,08 (95% IS 0,68–1,70).
Tabuľka 2 - Kľúčové výsledky účinnosti vildagliptínu v placebom kontrolovaných klinických
skúšaniach monoterapie a prídavnej kombinovanej terapie (primárna účinnosť v ITT populácii)
| Placebomkontrolované klinické skúšania monoterapie | Priemernávýchodisková hodnota HbA1c (%) | Priemerná zmenaHbA1c (%)oprotivýchodiskovejhodnote v 24. týždni | Priemerná zmena HbA1c (%) v 24.týždni korigovaná na placebo (95% IS) |
| Klinické skúšanie 2 301Vildagliptín 50 mg dvakrát denne (N=90) | 8,6 | -0,8 | -0,5* (-0,8, -0,1) |
| Klinické skúšanie 2 384Vildagliptín 50 mg dvakrát denne (N=79) | 8,4 | -0,7 | -0,7* (-1,1, -0,4) |
| * p< 0,05 pre porovnanie oproti placebu | |||
| Klinické skúšaniaprídavnej/kombinovanej terapie | Priemernávýchodisková hodnota HbA1c (%) | Priemerná zmena HbA1c (%) oproti východiskovejhodnote v 24. týždni | Priemerná zmena HbA1c (%) v 24.týždni korigovaná na placebo (95% IS) |
| Vildagliptín 50 mgdvakrát denne + metformín (N=143) | 8,4 | -0,9 | -1,1* (-1,4, -0,8) |
| Vildagliptín 50 mg dvakrát denne +glimepirid (N=132) | 8,5 | -0,6 | -0,6* (-0,9, -0,4) |
| Vildagliptín 50 mgdvakrát denne + pioglitazón (N=132) | 8,7 | -1,0 | -0,7* (-0,9, -0,4) |
| Vildagliptín 50 mg dvakrát denne + metformín + glimepirid(N=132) | 8,8 | -1,0 | -0,8* (-1,0, -0,5) |
| * p< 0,05 pre porovnanie oproti placebu + komparátoru | |||
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vildagliptínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus 2. typu (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa vildagliptín rýchlo vstrebáva a maximálna plazmatická koncentrácia sa pozoruje po 1,7 hodiny. Jedlo mierne predlžuje čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie na 2,5 hodiny, ale nemení celkovú expozíciu (AUC). Podanie vildagliptínu s jedlom viedlo k poklesu Cmax (19 %). Rozsah zmeny však nie je klinicky významný, takže vildagliptín možno užívať s jedlom alebo bez neho. Absolútna biologická dostupnosť je 85 %.
Distribúcia
Väzba vildagliptínu na bielkoviny plazmy je nízka (9,3 %) a vildagliptín sa rovnako distribuuje do plazmy a erytrocytov. Priemerný objem distribúcie vildagliptínu v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní (Vss) je 71 litrov, čo poukazuje na extravaskulárnu distribúciu.
Biotransformácia
Metabolizmus je hlavnou cestou eliminácie vildagliptínu u ľudí, pripadá naň 69 % dávky. Hlavný metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktívny produkt hydrolýzy kyanoskupiny molekuly, na ktorý pripadá 57 % dávky, po ňom nasledujú produkty glukuronidácie (BQS867) a hydrolýzy amidu (4 % dávky). Údaje o mikrozómoch ľudskej obličky in vitro naznačujú, že oblička môže byť jedným z hlavných orgánov prispievajúcich k hydrolýze vildagliptínu na jeho hlavný inaktívny metabolit LAY151.
K hydrolýze vildagliptínu čiastočne prispieva DPP-4 podľa štúdie in vivo na potkanoch s deficitom DPP-
4. Vildagliptín sa v kvantifikovateľnom rozsahu nemetabolizuje prostredníctvom enzýmov CYP 450. Preto sa nepredpokladá, že by metabolický klírens vildagliptínu ovplyvňovali súčasne podávané liečivá, ktoré sú inhibítormi a/alebo induktormi CYP 450. Štúdie in vitro ukázali, že vildagliptín neinhibuje/neindukuje enzýmy CYP 450. Preto nie je pravdepodobné, že by vildagliptín ovplyvňoval metabolický klírens súčasne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4/5.
Eliminácia
Po perorálnom podaní vildagliptínu značeného [14C] sa približne 85 % dávky vylúčilo do moču a 15 % dávky sa našlo v stolici. Na vylučovanie nezmeneného vildagliptínu obličkami po perorálnom podaní pripadá 23 % dávky. Po intravenóznom podaní vildagliptínu zdravým osobám bol celkový plazmatický klírens 41 l/hod a obličkový klírens 13 l/hod. Priemerný polčas eliminácie po intravenóznom podaní je približne 2 hodiny. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je približne 3 hodiny.
Linearita/nelinearita
Cmax vildagliptínu a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) sa v rozmedzí terapeutických dávok zväčšili približne úmerne veľkosti dávky.
Charakteristika u osobitných skupín pacientov
Pohlavie
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vildagliptínu medzi zdravými mužmi a ženami v rámci širokého rozmedzia veku a indexu telesnej hmotnosti (BMI). Pohlavie nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.
Starší ľudia
U zdravých starších ľudí (≥ 70 rokov) sa celková expozícia vildagliptínu (100 mg raz denne) zvýšila
o 32 % a maximálna plazmatická koncentrácia o 18 % v porovnaní s mladými zdravými osobami (18 – 40 rokov). Tieto zmeny sa však nepovažujú za klinicky významné. Vek nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.
Porucha funkcie pečene
Vplyv zhoršenia funkcie pečene na farmakokinetiku vildagliptínu sa skúmal u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene, hodnoteným podľa Childa-Pugha (skóre od 6 pre ľahkú po 12 pre ťažkú poruchu) v porovnaní so zdravými osobami. Expozícia vildagliptínu sa po jednorazovej dávke pacientom s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene znížila (o 20 % a 8 %), zatiaľ čo expozícia vildagliptínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa zvýšila o 22 %. Najväčšia zmena (zvýšenie alebo zníženie) expozície vildagliptínu je ~30 %, čo sa nepokladá za klinicky významné. Medzi závažnosťou ochorenia pečene a zmenou expozície vildagliptínu nebola korelácia.
Porucha funkcie obličiek
Otvorené klinické skúšanie s opakovaným podávaním sa vykonalo na vyhodnotenie farmakokinetiky nižšej terapeutickej dávky vildagliptínu (50 mg raz denne) u pacientov s rôznym stupňom chronickej poruchy funkcie obličiek definovaným klírensom kreatinínu (ľahký: 50 až < 80 ml/min, stredne ťažký: 30 až < 50 ml/min a ťažký: < 30 ml/min) v porovnaní s kontrolnou skupinou normálnych zdravých osôb.
V porovnaní s normálnymi zdravými osobami sa AUC vildagliptínu v priemere zvýšila 1,4-, 1,7- a 2- násobne u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. AUC metabolitov LAY151 a BQS867 sa v priemere zvýšila približne 1,5-, 3- a 7-násobne u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. Obmedzené údaje u pacientov s terminálnou chorobou obličiek (ESRD) naznačujú, že expozícia vildagliptínu je podobná ako u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Koncentrácie LAY151 boli približne 2- až 3-krát vyššie ako u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Vildagliptín sa v obmedzenej miere odstránil hemodialýzou (3 % počas hemodialýzy trvajúcej 3 – 4 hodiny, ktorá začala 4 hodiny po podaní).
Etnická príslušnosť
Obmedzené údaje naznačujú, že rasa nemá významný vplyv na farmakokinetiku vildagliptínu.
