STELARA 130 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC05. Mechanizmus účinku

Ustekinumab je plne humánna monoklonová protilátka IgG1κ, ktorá sa viaže so špecificitou na spoločnú p40 podjednotku proteínu humánnych cytokínov interleukín (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje bioaktivitu humánnych IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje p40 naviazať sa na receptor proteínu IL-12Rβ1 s expresiou na povrchu imunitných buniek. Ustekinumab sa nemôže viazať na IL-12 alebo IL-23, ktoré sa už naviazali na bunkové povrchové receptory IL-12Rβ1. Je preto nepravdepodobné, že by ustekinumab mohol prispievať ku komplementácii alebo cytotoxicite buniek s receptormi IL-12 a/alebo IL-23. IL-12 a IL-23 sú heterodimerické cytokíny vylučované bunkami aktivovanými antigénmi, ako sú makrofágy a dendritické bunky, a oba cytokíny sa podieľajú na imunitnej funkcii; IL-12 aktivuje „prirodzených zabíjačov“ (NK, z angl. natural killer) bunky a vedie k diferenciácii CD4+ T buniek smerom k fenotypu Th1 (T helper 1), IL-23 aktivuje dráhu Th17 (T helper 17).

Neprimerané regulovanie IL 12 a IL 23 sa však spájalo s imunitou sprostredkovanými ochoreniami, ako napríklad psoriáza, psoriatická artritída, Crohnova choroba a ulcerózna kolitída.

Naviazaním na spoločnú p40 podjednotku IL-12 a IL-23 môže ustekinumab vyvíjať svoj klinický účinok na psoriázu, psoriatickú artritídu, Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu prostredníctvom prerušenia cytokínových dráh Th1 a Th17, ktoré sú dôležité pre patológiu týchto ochorení.

U pacientov s Crohnovou chorobou viedla liečba ustekinumabom k zníženiu hodnôt zápalových markerov vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a fekálneho kalprotektínu počas indukčnej fázy. Toto zníženie sa počas udržiavacej fázy zachovalo. Hodnoty CRP boli hodnotené počas predĺženej štúdie

a zníženie pozorované počas udržiavacej fázy sa zachovalo do 252. týždňa.

U pacientov s ulceróznou kolitídou viedla liečba ustekinumabom k zníženiu hodnôt zápalových markerov vrátane CRP a fekálneho kalprotektínu počas indukčnej fázy, ktoré sa zachovalo počas udržiavacej fázy a predĺženej štúdie do 200. týždňa.

Imunizácia

V priebehu dlhodobého predĺženia druhej štúdie psoriázy (PHOENIX 2) došlo u dospelých pacientov liečených STELAROU najmenej 3,5 roka k podobným protilátkovým odpovediam na pneumokokovú polysacharidovú ako aj na tetanovú vakcínu, ako u sledovanej skupiny s nesystematicky liečenou psoriázou. Podobné podiely dospelých pacientov rozvinuli ochranné hladiny anti-pneumokokových

a anti-tetanových protilátok a titre protilátok boli u pacientov liečených STELAROU a u sledovaných pacientov podobné.

Klinická účinnosť

Crohnova choroba

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných multicentrických štúdiách u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou (skóre CDAI [Crohn’s Disease Activity Index] ≥ 220 a

≤ 450). Klinický vývoj predstavovali dve 8-týždňové indukčné štúdie s intravenóznym podaním (UNITI-1 a UNITI-2), po ktorých nasledovala 44 týždňov trvajúca randomizovaná štúdia so subkutánnym podávaním (IM-UNITI), sledujúca udržanie účinku u pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v indukčných štúdiách, čo celkovo predstavovalo 52 týždňov liečby.

Indukčné štúdie zahŕňali 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientov. Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch indukčných štúdiách bol podiel jedincov s klinickou odpoveďou (definovanou ako zníženie skóre CDAI o ≥ 100 bodov) v 6. týždni. V oboch štúdiách boli údaje

o účinnosti zbierané a analyzované až do 8. týždňa. Súbežné dávky perorálnych kortikosteroidov,

imunomodulátorov, aminosalicylátov a antibiotík boli povolené a 75 % pacientov naďalej dostávalo najmenej jeden z týchto liekov. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní na jednorazové intravenózne podanie buď odporúčanej odstupňovanej dávky približne 6 mg/kg (pozri tabuľku 1, časť 4.2), fixnej dávky 130 mg ustekinumabu alebo placeba v 0. týždni.

Pacienti v UNITI-1 na predchádzajúcej anti-TNFα terapii zlyhali alebo ju netolerovali. Približne 48 % pacientov zlyhalo na 1 predchádzajúcej anti-TNFα terapii a 52 % zlyhalo na 2 alebo 3 predchádzajúcich anti-TNFα terapiách. V tejto štúdii 29,1 % pacientov nedosiahlo dostačujúcu úvodnú odpoveď (primárni non-respondéri), 69,4 % odpovedalo, ale odpoveď neudržalo (sekundárni non-respondéri) a 36,4 % netolerovalo anti-TNFα terapie.

Pacienti v UNITI-2 zlyhali aspoň na jednej konvenčnej terapii, vrátane kortikosteroidov alebo imunomodulátorov, a buď predtým nedostali anti-TNFα terapiu (68,6 %), alebo anti-TNFα terapiu predtým dostali, ale na nej nezlyhali (31,4 %).

V oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2 bol významne vyšší podiel pacientov s klinickou odpoveďou

a remisiou v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 5). Klinická odpoveď a remisia boli významné už od 3. týždňa u pacientov liečených ustekinumabom a ďalej sa zlepšovali do 8. týždňa. V týchto indukčných štúdiách bola účinnosť vyššia a lepšie udržateľná v skupine

s odstupňovanou dávkou v porovnaní so skupinou so 130 mg dávkou, a preto sa odstupňované dávkovanie odporúča pre intravenóznu indukčnú dávku.

Tabuľka 5: Indukcia klinickej odpovede a remisie v UNITI-1 a UNITI-2

Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre CDAI minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie.

Odpoveď 70 bodov je definovaná ako zníženie skóre CDAI minimálne o 70 bodov.

* Zlyhania na anti-TNFα

** Zlyhania na konvenčných terapiách

a p < 0,001

1. p < 0,01

   Udržiavacia štúdia (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 100 bodov v 8. týždni indukcie s ustekinumabom v štúdiách UNITI-1 a UNITI-2. Pacienti boli randomizovaní na subkutánny udržiavací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov, 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov alebo placebo počas 44 týždňov (odporúčané udržiavacie dávkovanie, pozri časť

   4.2 v SPC STELARA injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke alebo SPC pre naplnené pero).

   Významne vyššie podiely pacientov udržali klinickú remisiu a odpoveď v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní so skupinou s placebom v 44. týždni (pozri tabuľku 6).

   Tabuľka 6: Udržanie klinickej odpovede a remisie v IM-UNITI (44. týždeň; 52 týždňov od podania indukčnej dávky)

   	Placebo*N = 131†	90 mg ustekinumabu každých8 týždňov N = 128†	90 mg ustekinumabu každých12 týždňov N = 129†
   Klinická remisia	36 %	53 %a	49 %b
   Klinická odpoveď	44 %	59 %b	58 %b
   Klinická remisia bez kortikosteroidov	30 %	47 %a	43 %c
   Klinická remisia u pacientov:
   v remisii na začiatku udržiavacej liečby	46 % (36/79)	67 % (52/78)a	56 % (44/78)
   ktorí boli zaradení zo štúdie CRD3002‡	44 % (31/70)	63 % (45/72)c	57 % (41/72)
   ktorí neboli doteraz liečení anti-TNFα	49 % (25/51)	65 % (34/52)c	57 % (30/53)
   ktorí pristúpili zo štúdie CRD3001§	26 % (16/61)	41 % (23/56)	39 % (22/57)

   Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie CDAI minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie.

   * Skupina s placebom sa skladala z pacientov, ktorí odpovedali na ustekinumab a boli randomizovaní na placebo na začiatku udržiavacej liečby.

   † Pacienti so 100 bodovou klinickou odpoveďou na ustekinumab na začiatku udržiavacej liečby.

   ‡ Pacienti, ktorí zlyhali na konvenčnej terapii, ale nie na anti-TNFα terapii.

   § Pacienti, ktorí sú anti-TNFα refraktórni/intolerantní.

   a p < 0,01

   b p < 0,05

2. nominálne významné (p < 0,05)

V IM-UNITI, 29 zo 129 pacientov si neudržalo odpoveď na ustekinumab, keď boli liečení každých 12 týždňov a mali povolenú úpravu dávky tak, aby dostávali ustekinumab každých 8 týždňov. Strata odpovede bola definovaná ako skóre CDAI ≥ 220 bodov a zvýšenie o 100 bodov oproti skóre CDAI pri vstupe do štúdie. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá v prípade 41,4 % pacientov 16 týždňov po úprave dávky.

Pacienti, ktorí nezaznamenali klinickú odpoveď na indukciu ustekinumabu v 8. týždni indukčných štúdií UNITI-1 a UNITI-2 (476 pacientov), boli zaradení do nerandomizovanej časti udržiavacej štúdie (IM-UNITI) a dostávali celý čas 90 mg subkutánnu injekciu ustekinumabu. O osem týždňov neskôr dosiahlo 50,5 % pacientov klinickú odpoveď a pokračovalo v užívaní udržiavacieho dávkovania každých 8 týždňov; spomedzi týchto pacientov s pokračujúcim udržiavacím dávkovaním si väčšina udržala odpoveď (68,1 %) a dosiahla remisiu (50,2 %) v 44. týždni, t. j. v podieloch, ktoré boli podobné ako u pacientov, ktorí pôvodne odpovedali na indukciu ustekinumabu.

Zo 131 pacientov, ktorí odpovedali na indukciu ustekinumabu a boli randomizovaní do skupiny s placebom na začiatku udržiavacej štúdie, 51 následne stratilo odpoveď a dostávalo 90 mg

ustekinumabu subkutánne každých 8 týždňov. Väčšina pacientov, ktorá stratila odpoveď a vrátila sa k ustekinumabu tak urobila do 24 týždňov od indukčnej infúzie. Z týchto 51 pacientov 70,6 % dosiahlo klinickú odpoveď a 39,2 % dosiahlo klinickú remisiu 16 týždňov po podaní prvej subkutánnej dávky ustekinumabu.

V IM-UNITI boli pacienti, ktorí dokončili štúdiu až do 44. týždňa, vhodní na pokračovanie v liečbe

v predĺženej štúdii. Spomedzi 567 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení ustekinumabom v predĺženej štúdii, boli klinická remisia a odpoveď zvyčajne udržané do 252. týždňa u pacientov, ktorí zlyhali na TNF terapiách ako aj u tých, ktorí zlyhali na konvenčných terapiách.

V predĺžení tejto štúdie neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká po 5 rokoch liečby u pacientov s Crohnovou chorobou.

Endoskopia

V podštúdii sa hodnotil endoskopický vzhľad sliznice u 252 pacientov s vhodnou východiskovou endoskopickou aktivitou ochorenia. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena oproti východiskovému skóre SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease), zloženému skóre hodnotiacemu 5 ileo-kolonických segmentov na prítomnosť/veľkosť vredov, podiel povrchu sliznice pokrytej vredmi, podiel povrchu sliznice postihnutej akýmikoľvek inými léziami

a prítomnosť/typ zúženia/striktúr. V 8. týždni bola po jednorazovej intravenóznej indukčnej dávke zmena v SES-CD skóre väčšia v skupine s ustekinumabom (n = 155, priemerná zmena = – 2,8) ako v skupine s placebom (n = 97, priemerná zmena = – 0,7, p = 0,012).

Odpoveď fistuly

V podskupine pacientov so secernujúcou fistulou v úvode (8,8 %; n = 26), 12/15 (80 %) ustekinumabom liečených pacientov dosiahlo odpoveď fistuly v priebehu 44 týždňov (definovaná ako

≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v indukčnej štúdii v počte secernujúcich fistúl) v porovnaní s 5/11 (45,5 %) dostávajúcimi placebo.

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Kvalita života súvisiaca so zdravím bola posúdená na základe dotazníkov Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týždni prejavovali pacienti dostávajúci ustekinumab štatisticky významne väčšie a klinicky významnejšie zlepšenia na celkovom skóre IBDQ a SF-36 Mental Component Summary Score v oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2, a SF-36 Physical Component Summary Score v UNITI-2, pri porovnaní s placebom. Tieto zlepšenia boli všeobecne lepšie udržateľné u pacientov liečených ustekinumabom v štúdii IM-UNITI až do 44. týždňa pri porovnaní s placebom. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím bolo všeobecne udržané počas predĺženia do 252. týždňa.

Ulcerózna kolitída

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12; endoskopické podskóre ≥ 2). Program klinického vývoja pozostával z jednej indukčnej štúdie s intravenóznym podávaním lieku (označovanej ako UNIFI-I) s liečbou do 16 týždňov, po ktorej nasledovala 44-týždňová randomizovaná udržiavacia štúdia so subkutánnym podávaním lieku a s vysadením lieku (ďalej len UNIFI-M), ktorá predstavovala najmenej 52 týždňov liečby.

Výsledky účinnosti prezentované pre UNIFI-I a UNIFI-M boli založené na centrálnom prehľade endoskopických vyšetrení.

Štúdia UNIFI-I zahŕňala 961 pacientov. Primárnym koncovým ukazovateľom pre indukčnú štúdiu bol podiel pacientov v klinickej remisii v týždni 8. Pacienti boli randomizovaní na jedno intravenózne podanie odporúčanej odstupňovanej dávky približne 6 mg/kg (pozri tabuľku 1, časť 4.2), fixnej dávky 130 mg ustekinumabu alebo placeba v týždni 0.

Boli povolené súbežné dávky perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov a aminosalicylátov

a 90 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jedného z týchto liekov. U pacientov zaradených do štúdie musela zlyhať konvenčná liečba (kortikosteroidy alebo imunomodulátory) alebo aspoň jeden biologický liek (antagonista TNFα a/alebo vedolizumab). U 49 % pacientov zlyhala konvenčná, ale nie biologická liečba (94 % z nich bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby). U 51 % pacientov zlyhala biologická liečba alebo ju netolerovali. U približne 50 % pacientov zlyhala najmenej 1 predchádzajúca anti-TNFα liečba (48 % z nich bolo primárni non-respondéri) a u 17 % zlyhala najmenej 1 anti-TNFα liečba a vedolizumab.

V týždni 8 bol v štúdii UNIFI-I významne vyšší podiel pacientov v klinickej remisii v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 7). Už v týždni 2 pri najskoršej plánovanej návšteve v rámci štúdie a pri každej nasledujúcej návšteve vyšší podiel pacientov s ustekinumabom nemal rektálne krvácanie alebo dosiahol normálnu frekvenciu stolíc v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali

placebo. Významné rozdiely v čiastkovom Mayo skóre a symptomatickej remisii boli pozorované medzi ustekinumabom a placebom už v týždni 2.

Účinnosť bola vyššia v skupine s odstupňovanou dávkou (6 mg/kg) v porovnaní so skupinou so 130 mg dávkou vo vybraných koncových ukazovateľoch, a preto je odstupňované dávkovanie odporúčanou intravenóznou indukčnou dávkou.

Tabuľka 7: Zhrnutie kľúčových výsledkov účinnosti v štúdii UNIFI-I (týždeň 8)

£ Infúzna dávka ustekinumabu s použitím dávkovacieho režimu založeného na hmotnosti špecifikovaného v tabuľke 1.

* Klinická remisia je definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 body a žiadne jednotlivé podskóre ≥ 1.

§ Klinická odpoveď je definovaná ako pokles Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 3 body a zároveň pokles podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.

¥ TNFα antagonista a/alebo vedolizumab.

† Zhojenie sliznice je definované ako endoskopické Mayo podskóre 0 alebo 1.

‡ Symptomatická remisia je definovaná ako Mayo podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a podskóre rektálneho krvácania 0.

⸸ Kombinovaná symptomatická remisia a zhojenie sliznice sú definované ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1.

a p < 0,001

1. Nominálne významné (p < 0,001)

2. Nominálne významné (p < 0,05)

Štúdia UNIFI-M hodnotila 523 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď pri jednorazovom i.v. podaní ustekinumabu v štúdii UNIFI-I. Pacienti boli randomizovaní na subkutánny udržiavací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov, 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov alebo placebo počas 44 týždňov (pre odporúčané udržiavacie dávkovanie pozri časť 4.2 SPC STELARA injekčný roztok (liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke alebo SPC pre naplnené pero).

V týždni 44 bol v oboch skupinách liečených ustekinumabom významne vyšší podiel pacientov v klinickej remisii v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8: Súhrn hlavných meradiel účinnosti v štúdii UNIFI-M (týždeň 44; 52 týždňov od podania indukčnej dávky)

* Po odpovedi na i.v. ustekinumab.

** Klinická remisia je definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 body a žiadne jednotlivé podskóre ≥ 1.

§ Klinická odpoveď je definovaná ako pokles Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 3 body a zároveň pokles podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.

¥ TNFα antagonista a/alebo vedolizumab.

† Zhojenie sliznice je definované ako endoskopické Mayo podskóre 0 alebo 1.

£ Udržanie klinickej remisie do týždňa 44 je definované ako klinická remisia do týždňa 44 u pacientov v klinickej remisii na začiatku udržiavacej liečby.

€ Klinická remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako klinická remisia bez podávania kortikosteroidov v týždni 44.

ǁ Dlhodobá remisia je definovaná ako čiastočná Mayo remisia pri ≥ 80 % všetkých návštev pred týždňom 44 a čiastočná Mayo remisia pri poslednej návšteve (týždeň 44).

‡ Symptomatická remisia je definovaná ako Mayo podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a podskóre rektálneho krvácania 0.

⸸ Kombinovaná symptomatická remisia a zhojenie sliznice sú definované ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1.

a p < 0,001

b p < 0,05

1. Nominálne významné (p < 0,001)

2. Nominálne významné (p < 0,05)

3. Nie je štatisticky významné

Priaznivý účinok ustekinumabu na klinickú odpoveď, hojenie slizníc a klinickú remisiu sa pozoroval pri indukčnej a udržiavacej liečbe pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná, ale nie biologická liečba, ako aj u pacientov, u ktorých zlyhala aspoň jedna predchádzajúca liečba antagonistom TNFα vrátane pacientov bez primárnej odpovede na terapiu antagonistami TNFα. Priaznivý účinok sa pozoroval aj pri indukčnej liečbe pacientov, u ktorých zlyhala aspoň jedna predchádzajúca liečba antagonistami TNFα a vedolizumab, avšak počet pacientov v tejto podskupine bol príliš malý na to, aby sa dali vyvodiť konečné závery o priaznivom účinku v tejto skupine počas udržiavacej liečby.

Respondéri na indukčnú liečbu ustekinumabom v týždni 16

Pacienti liečení ustekinumabom, ktorí neodpovedali v týždni 8 štúdie UNIFI-I, dostali 90 mg s.c. ustekinumabu v týždni 8 (36 % pacientov). Z týchto pacientov 9 % pacientov, ktorí boli pôvodne randomizovaní na odporúčanú indukčnú dávku, dosiahlo klinickú remisiu a 58 % dosiahlo klinickú odpoveď v týždni 16.

Pacienti, ktorí nedosiahli po indukčnej dávke ustekinumabu klinickú odpoveď v týždni 8 štúdie UNFI-I, ale dosiahli odpoveď v týždni 16 (157 pacientov), boli zaradení do nerandomizovanej časti štúdie UNIFI-M a naďalej dostávali udržiavacie dávky každých 8 týždňov; u týchto pacientov si väčšina

(62 %) udržala odpoveď a 30 % dosiahlo remisiu v týždni 44.

Predĺženie štúdie

V UNIFI boli pacienti, ktorí dokončili štúdiu do 44. týždňa, vhodní na pokračovanie

v liečbe v predĺženej štúdii. Spomedzi 400 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení ustekinumabom každých 12 resp. 8 týždňov v predĺženej štúdii, bola symptomatická remisia udržaná do 200. týždňa

u pacientov, ktorí zlyhali na konvenčnej terapii (ale nie na biologickej terapii) a u tých, ktorí zlyhali na biologickej terapii vrátane tých, ktorí zlyhali na anti-TNF terapii a terapii vedolizumabom. Spomedzi pacientov, ktorí dostávali ustekinumab počas 4 rokov liečby a boli hodnotení pomocou úplného Mayo skóre v 200. udržiavacom týždni, 74,2 % (69/93) dosiahlo hojenie sliznice a 68,3 % (41/60) dosiahlo klinickú remisiu.

Analýza bezpečnosti zahŕňajúca 457 pacientov (1 289,9 osoborokov) sledovaných do 220 týždňov ukázala bezpečnostný profil medzi 44. a 220. týždňom, ktorý bol porovnateľný s profilom pozorovaným do 44. týždňa.

V predĺžení tejto štúdie neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká po 4 rokoch liečby u pacientov s ulceróznou kolitídou.

Endoskopická normalizácia

Endoskopická normalizácia bola definovaná ako endoskopické Mayo podskóre 0 a bola pozorovaná už v týždni 8 štúdie UNIFI-I. V týždni 44 štúdie UNIFI-M bola dosiahnutá u 24 % resp. 29 % pacientov liečených ustekinumabom každých 12 resp. 8 týždňov v porovnaní s 18 % pacientov v skupine

s placebom.

Histologické a histologicko-endoskopické zhojenie slizníc

Histologické zhojenie (definované ako infiltrácia neutrofilov v < 5 % krýpt, bez deštrukcie a bez erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva) sa hodnotilo v týždni 8 štúdie UNIFI-I a v týždni 44 štúdie UNIFI-M. V týždni 8 po jednorazovej intravenóznej indukčnej dávke významne vyššie podiely pacientov v odporúčanej dávkovej skupine dosiahli histologické zhojenie (36 %) v porovnaní

s pacientmi v skupine s placebom (22 %). V týždni 44 sa pozorovalo udržanie tohto účinku u významne vyššieho počtu pacientov s histologickým zhojením v skupine, ktorá dostávala

ustekinumab každých 12 týždňov (54 %) resp. každých 8 týždňov (59 %), v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo (33 %).

Kombinovaný koncový ukazovateľ histologicko-endoskopického zhojenia sliznice definovaný ako stav, keď pacienti dosiahli zhojenia sliznice aj histologické zhojenie, sa hodnotil v týždni 8 štúdie UNIFI-I a v týždni 44 štúdie UNIFI-M. Pacienti liečení ustekinumabom v odporúčanej dávke preukázali významné zlepšenie v koncovom ukazovateli histologicko-endoskopického zhojenia sliznice v týždni 8 v skupine s ustekinumabom (18 %) v porovnaní so skupinou s placebom (9 %).

V týždni 44 sa pozorovalo udržanie tohto účinku u významne vyššieho počtu pacientov s histologicko-endoskopickým zhojením sliznice v skupine, ktorá dostávala ustekinumab každých 12 týždňov (39 %) resp. každých 8 týždňov (46 %), v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo (24 %).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou Dotazníka pre zápalové ochorenie čriev (IBDQ), dotazníkov SF-36 a EuroQoL-5D (EQ-5D).

V týždni 8 štúdie UNIFI-I pacienti liečení ustekinumabom vykazovali významne väčšie a klinicky významné zlepšenie celkového skóre IBDQ, EQ-5D a EQ-5D VAS, skóre súhrnnej hodnoty mentálnych komponentov SF-36 a skóre súhrnnej hodnoty fyzických komponentov SF-36 v porovnaní s placebom. Tieto zlepšenia sa udržali u pacientov liečených ustekinumabom v štúdii UNIFI-M až do týždňa 44. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím, merané pomocou IBDQ a SF-36, sa udržalo počas predĺženia až do 200. týždňa.

Pacienti, ktorí dostávali ustekinumab, mali významne väčšie zlepšenie v produktivite práce, ktoré sa prejavilo väčším znížením celkového obmedzenia v práci, aj v obmedzení aktivity hodnotenej podľa dotazníka WPAI-GH v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.

Hospitalizácie a operácie súvisiace s ulceróznou kolitídou (UC)

Do týždňa 8 štúdie UNIFI-I bol podiel pacientov hospitalizovaných v súvislosti s UC významne nižší u pacientov v skupine s odporúčanou dávkou ustekinumabu (1,6 %, 5/322) v porovnaní s pacientmi

v skupine s placebom (4,4 %, 14/319) a žiaden pacient nebol operovaný v súvislosti s UC spomedzi tých, ktorí dostávali ustekinumab v odporúčanej indukčnej dávke, v porovnaní s 0,6 % (2/319) pacientov v skupine s placebom.

Do týždňa 44 štúdie UNIFI-M sa pozoroval významne nižší počet hospitalizácií spojených s UC u pacientov v kombinovanej skupine s ustekinumabom (2,0 %, 7/348) v porovnaní s pacientmi

v skupine s placebom (5,7 %, 10/175). Nižší počet pacientov v skupine s ustekinumabom (0,6 %, 2/348) podstúpil do týždňa 44 operácie súvisiace s UC v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (1,7 %, 3/175).

Imunogenita

Počas liečby ustekinumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti ustekinumabu a väčšina z nich sú neutralizujúce protilátky. Tvorba protilátok proti ustekinumabu je spojená so zvýšeným klírensom ustekinumabu u pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou. Nebola pozorovaná znížená účinnosť. Neexistuje jasná korelácia medzi prítomnosťou protilátok proti ustekinumabu a výskytom reakcií v mieste vpichu injekcie.

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila u 101 pediatrických pacientov vo veku 2 rokov

a starších s hmotnosťou najmenej 10 kg v multicentrickej štúdii fázy 3 (UNITI-Jr) pre pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou (definovanou ako skóre

• 30 podľa indexu aktivity Crohnovej choroby v pediatrickej populácii [PCDAI]) počas 48 týždňov liečby (8 týždňov indukčnej a 40 týždňov udržiavacej liečby). Do štúdie boli zaradení 2 pacienti vo veku 2 až 5 rokov a 18 pacientov vo veku 6 až 11 rokov; 29 pacientov malo hmotnosť menej ako 40 kg, z toho 11 pacientov malo hmotnosť menej ako 30 kg. Pacienti zaradení do štúdie buď adekvátne nereagovali na predchádzajúcu biologickú terapiu alebo konvenčnú terapiu Crohnovej

choroby, alebo ju netolerovali. Štúdia zahŕňala otvorenú indukčnú liečbu jednorazovou intravenóznou dávkou ustekinumabu približne 6 mg/kg (pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg) alebo 250 mg/m² (pacienti s hmotnosťou menej ako 40 kg, na základe BSA) (pozri časť 4.2), po ktorej nasledoval randomizovaný dvojito zaslepený subkutánny udržiavací režim 90 mg ustekinumabu (pacienti

s hmotnosťou najmenej 40 kg) alebo 60 mg/m² (pacienti s hmotnosťou menej ako 40 kg, na základe BSA) (pozri časť 4.2 v SPC STELARA injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke) podávaného buď každých 8 týždňov, alebo každých 12 týždňov.

Výsledky účinnosti

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia v 8. indukčnom týždni (definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10). Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu, bol 46,5 % (47/101) a je porovnateľný s podielom pozorovaným v štúdiách fázy 3 s ustekinumabom u dospelých.

Klinická odpoveď sa pozorovala už v 3. týždni. Podiel pacientov s klinickou odpoveďou v 8. týždni (definovanou ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o > 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nie vyšším ako 30) bol 84,2 % (85/101).

Zo 101 pacientov, ktorí dostali intravenóznu indukčnú liečbu, 97 (96,0 %) vstúpilo do udržiavacej fázy, z ktorých 85 reagovalo na indukčnú liečbu.

V tabuľke 9 sú uvedené analýzy sekundárnych koncových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby.

Tabuľka 9: Súhrn sekundárnych koncových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby

* Klinická remisia je definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10.

§ Remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako skóre PCDAI ≤10 bodov a bez užívania kortikosteroidov najmenej 90 dní pred 44. týždňom udržiavacej liečby.

† Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o ≥ 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI najviac 30 bodov.

£ Endoskopická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre SES-CD o ≥ 50 % alebo skóre SES-CD ≤ 2 u pacientov s východiskovým skóre SES-CD ≥ 3.

Úprava frekvencie dávkovania

Pacienti, ktorí prešli na udržiavaciu liečbu a zaznamenali stratu odpovede na základe skóre PCDAI, boli oprávnení na úpravu dávky. Pacienti buď prešli z liečby každých 12 týždňov na liečbu každých 8 týždňov, alebo zostali na liečbe každých 8 týždňov (simulovaná úprava). U 2 pacientov bola dávka upravená na kratší dávkovací interval. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá u 100 % (2/2) pacientov 8 týždňov po úprave dávky.

Pacienti s obidvoma liečebnými režimami (liečba každých 12 týždňov alebo 8 týždňov) bez odpovede do 8. týždňa udržiavacej liečby alebo pacienti, ktorí stratili odpoveď a mali nízke hladiny ustekinumabu (rovnovážna spodná hodnota koncentrácie ustekinumabu počas 8 týždňov < 1,4 µg/ml), boli oprávnení na zaradenie do voliteľnej podštúdie zameranej na optimalizáciu expozície.

Táto otvorená podštúdia trvala minimálne 16 týždňov s režimom subkutánnej udržiavacej liečby s 90 mg ustekinumabu alebo 60 mg/m² (na základe BSA) podávaného každé 4 týždne. Do tejto podštúdie bolo zaradených celkovo 26 pacientov. Spomedzi zúčastnených pacientov 11 (42,3 %) prešlo z dávkovania každých 12 týždňov na dávkovanie každé 4 týždne a 15 (57,7 %) prešlo

z dávkovania každých 8 týždňov na dávkovanie každé 4 týždne. Po 16 týždňoch od zmeny frekvencie dávkovania 95,0 % (19/20) hodnotiteľných pacientov malo klinickú odpoveď a 50,0 % (10/20) bolo v klinickej remisii.

Bezpečnostný profil indukčného dávkovacieho režimu a oboch udržiavacích dávkovacích režimov u pediatrických pacientov vo veku 2 rokov a starších je porovnateľný s tým, ktorý bol stanovený

v populácii dospelých s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.8).

Sérové a fekálne zápalové biomarkery

Priemerná (SD) zmena oproti východiskovej hodnote v 44. týždni udržiavacej liečby v koncentráciách C-reaktívneho proteínu (CRP) bola -6,65 (18,609) mg/l a fekálneho kalprotektínu -716,9

(2 597,66) mg/kg.

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Celkové skóre IMPACT-III a všetky subdomény (črevné príznaky, systémové príznaky súvisiace s únavou a pohoda) vykazovali po 52 týždňoch klinicky významné zlepšenie.

Ulcerózna kolitída u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila u 112 pediatrických pacientov vo veku 2 rokov

a starších v multicentrickej štúdii fázy 3 (UNIFI Jr) s pediatrickými pacientmi so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou. Hodnotenie ochorenia bolo definované na začiatku liečby (0. týždeň) ako Mayo skóre 6 až 12, vrátane endoskopického podskóre ≥ 2 založeného na centrálnom prehľade videozáznamov endoskopických vyšetrení. Do štúdie boli zaradení 3 pacienti vo veku 2 až 5 rokov a 27 pacientov vo veku 6 až 11 rokov; 34 pacientov malo hmotnosť menej ako 40 kg, z toho

16 pacientov malo hmotnosť menej ako 30 kg. U pacientov zaradených do štúdie musela zlyhať biologická liečba, kortikosteroidy alebo imunomodulátory. Štúdia zahŕňala otvorenú indukčnú liečbu jednorazovou intravenóznou dávkou ustekinumabu približne 6 mg/kg (pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg) alebo 250 mg/m² (pacienti s hmotnosťou menej ako 40 kg, na základe BSA) (pozri časť 4.2), po ktorej nasledoval randomizovaný dvojito zaslepený subkutánny udržiavací režim 90 mg ustekinumabu (pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg) alebo 60 mg/m² (pacienti s hmotnosťou menej ako 40 kg, na základe BSA) (pozri časť 4.2 v SPC STELARA injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke) podávaný buď každých 8 týždňov, alebo každých 12 týždňov.

Výsledky účinnosti

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia v 8. týždni indukčnej fázy (definovaná podľa jednotlivých Mayo podskóre ako: podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability) prítomnej na endoskopii, pričom sa podskóre frekvencie stolice oproti východiskovej hodnote pri indukcii nezvýšilo). Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu, bol 25,0 % (28/112) a je porovnateľný s podielom pozorovaným v štúdiách fázy 3 s ustekinumabom u dospelých.

V 8. týždni indukčnej fázy dosiahlo klinickú remisiu 29,4 % pacientov (20/68) so zlyhaním nebiologickej liečby v porovnaní s 18,2 % pacientov (8/44) so zlyhaním biologickej liečby. 54 (48,2 %) zo 112 pacientov dosiahlo symptomatickú remisiu (definovanú ako Mayo podskóre

frekvencie stolice 0 alebo 1 a podskóre rektálneho krvácania 0, pričom sa podskóre frekvencie stolice oproti východiskovej hodnote pri indukcii nezvýšilo).

Podiel pacientov s klinickou odpoveďou v 8. týždni indukčnej fázy (definovanou ako pokles modifikovaného Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 2 body a zároveň pokles podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote o ≥ 1 alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1) bol 67,0 % (75/112).

Zo 112 pacientov, ktorí dostávali i. v. indukčnú liečbu, vstúpilo do udržiavacieho obdobia 97 % (109/112) pacientov, z ktorých 79 boli pacienti s odpoveďou na indukčnú liečbu.

V tabuľke 10 sú uvedené analýzy sekundárnych cieľových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby.

Tabuľka 10: Súhrn sekundárnych cieľových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby

† Klinická remisia bola definovaná podľa jednotlivých Mayo podskóre ako: podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability) prítomnej na endoskopii, pričom sa podskóre frekvencie stolice oproti východiskovej hodnote pri indukcii nezvýšilo.

** Symptomatická remisia je definovaná ako Mayo podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a podskóre rektálneho krvácania 0, pričom sa podskóre frekvencie stolice oproti východiskovej hodnote pri indukcii nezvýšilo.

§ Klinická remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako Mayo podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability) prítomnej na endoskopii, pričom sa podskóre frekvencie stolice oproti východiskovej hodnote pri indukcii nezvýšilo, a bez užívania kortikosteroidov najmenej 90 dní pred 44. týždňom udržiavacej liečby.

£ Endoskopické zlepšenie je definované ako Mayo endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability) prítomnej na endoskopii.

⸸ Histologicko-endoskopické zlepšenie stavu sliznice na základe Geboesovho skóre (GS) je definované ako dosiahnutie

kombinácie histologického zlepšenia (infiltrácia neutrofilov v < 5 % krýpt, bez deštrukcie a bez erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva podľa Geboesovho klasifikačného systému) a endoskopického zlepšenia (Mayo endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability) prítomnej na endoskopii).

Úprava frekvencie dávkovania

Pacienti, ktorí začali udržiavaciu liečbu a zaznamenali stratu odpovede na základe čiastočného Mayo skóre a mali normálnu expozíciu ustekinumabu, boli oprávnení na úpravu dávky. Pacienti buď prešli z liečby každých 12 týždňov na liečbu každých 8 týždňov (5/40), alebo zostali na liečbe každých

8 týždňov (simulovaná úprava) (2/39). U týchto pacientov s upravenou dávkou sa klinická remisia dosiahla u 28,6 % (2/7) pacientov do 44. týždňa udržiavacej liečby.

Pacienti s obidvoma liečebnými režimami (liečba každých 12 týždňov alebo 8 týždňov) bez odpovede do 8. týždňa udržiavacej liečby alebo pacienti, ktorí stratili odpoveď a mali nízke hladiny ustekinumabu (rovnovážna spodná hodnota koncentrácie ustekinumabu počas 8 týždňov < 1,4 µg/ml), boli oprávnení na zaradenie do voliteľnej podštúdie zameranej na optimalizáciu expozície. Táto otvorená podštúdia trvala minimálne 16 týždňov s režimom subkutánnej udržiavacej liečby s 90 mg ustekinumabu alebo 60 mg/m² (na základe BSA) podávaného každé 4 týždne. Do tejto podštúdie bolo zaradených celkovo 22 pacientov a liečených bolo 21 pacientov. Spomedzi zúčastnených pacientov 13 (59,1 %) prešlo z dávkovania každých 12 týždňov na dávkovanie každé 4 týždne a 9 (40,9 %) prešlo

z dávkovania každých 8 týždňov na dávkovanie každé 4 týždne. Po 16 týždňoch od zmeny frekvencie dávkovania 84,6 % (11/13) hodnotiteľných pacientov malo klinickú odpoveď na základe čiastočného Mayo skóre a 56,3 % (9/16) bolo v klinickej remisii na základe PUCAI skóre.

Bezpečnostný profil indukčného dávkovacieho režimu a oboch udržiavacích dávkovacích režimov u pediatrických pacientov vo veku 2 rokov a starších je porovnateľný s tým, ktorý bol stanovený

v populácii dospelých s ulceróznou kolitídou (pozri časť 4.8).

Sérové a fekálne zápalové biomarkery

Spomedzi 26 pacientov so zvýšenými hladinami CRP na začiatku liečby 3 (21,4 %) zo 14 pacientov v skupine s dávkovaním každých 12 týždňov a 9 (75,0 %) z 12 pacientov v skupine s dávkovaním každých 8 týždňov malo normalizované hladiny CRP v 44. týždni udržiavacej liečby.

Spomedzi 63 pacientov s abnormálnymi hladinami fekálneho kalprotektínu na začiatku liečby, ktorí zaznamenali odpoveď na indukčnú liečbu, 8 (25,0 %) z 32 pacientov v skupine s dávkovaním každých 12 týždňov a 16 (51,6 %) z 31 pacientov v skupine s dávkovaním každých 8 týždňov malo normalizované hladiny fekálneho kalprotektínu v 44. týždni udržiavacej liečby.

Kvalita života súvisiaca so zdravím

U pacientov vo veku ≥ 10 rokov, u ktorých bolo vyhodnotené skóre IMPACT-III, celkové skóre

a všetky subdomény (vrátane črevných príznakov, systémových príznakov, emocionálneho fungovania, sociálneho fungovania a vnímania vlastného tela a testov a liečby) preukázali klinicky významné zlepšenia v 44. týždni.

Po podaní odporúčanej intravenóznej indukčnej dávky bol medián maximálnej koncentrácie ustekinumabu v sére pozorovaný 1 hodinu po infúzii u pacientov s Crohnovou chorobou 126,1 μg/ml a u pacientov s ulceróznou kolitídou 127,0 µg/ml.

Distribúcia

Medián distribučného objemu počas terminálnej fázy (Vz) po jednorazovom intravenóznom podaní pacientom so psoriázou sa pohyboval v rozsahu od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformácia

Presná metabolická dráha ustekinumabu nie je známa.

Eliminácia

Medián systémového klírensu (CL) po jednorazovom intravenóznom podaní sa u pacientov so psoriázou pohyboval v rozsahu od 1,99 do 2,34 ml/deň/kg. Medián polčasu (t1/2) ustekinumabu bol približne 3 týždne u pacientov s ulceróznou kolitídou, Crohnovou chorobou, psoriázou a/alebo psoriatickou artritídou, v rozsahu od 15 do 32 dní počas všetkých štúdií zameraných na psoriázu

a psoriatickú artritídu.

Linearita dávky

U pacientov so psoriázou sa systémová expozícia ustekinumabu (Cmax a AUC) zvyšovala proporcionálne v závislosti na dávke po jednorazovom intravenóznom podaní v rozsahu dávok od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetické údaje týkajúce sa pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie sú k dispozícii.

Neuskutočnili sa žiadne špeciálne štúdie s intravenóznym ustekinumabom so staršími pacientmi.

U pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bola variabilita klírensu ustekinumabu ovplyvnená telesnou hmotnosťou, hladinou albumínu v sére, pohlavím a úrovňou protilátok proti ustekinumabu, pričom telesná hmotnosť bol hlavný kovariát ovplyvňujúci distribučný objem. Okrem toho pri Crohnovej chorobe bol klírens ovplyvnený C-reaktívnym proteínom, úrovňou zlyhania antagonistov TNF a rasou (ázijská rasa oproti neázijskej rase). Vplyv týchto kovariátov bol v rozmedzí

± 20 % typickej alebo referenčnej hodnoty príslušného PK parametra, takže úprava dávky nie je pre tieto kovariáty potrebná. Súbežné používanie imunomodulátorov nemalo významný vplyv na dispozíciu ustekinumabu.

Regulovanie enzýmov CYP450

Účinky IL-12 alebo IL-23 na reguláciu enzýmov CYP450 boli hodnotené v in vitro štúdii na ľudských hepatocytoch, čo preukázalo, že IL-12 a/alebo IL-23 v sérových koncentráciách 10 ng/ml nemenia aktivitu ľudských enzýmov CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 alebo 3A4; pozri časť 4.5).

Uskutočnila sa otvorená štúdia liekových interakcií fázy 1, štúdia CNTO1275CRD1003, na vyhodnotenie účinku ustekinumabu na enzýmové aktivity cytochrómu P450 po indukčnom a udržiavacom dávkovaní u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou (n = 18). Neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v expozícii kofeínu (substrát CYP1A2), warfarínu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), dextrometorfánu (substrát CYP2D6) ani midazolamu (substrát CYP3A) pri ich súbežnom použití s ustekinumabom v schválenej odporúčanej dávke

u pacientov s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Koncentrácie ustekinumabu v sére u pediatrických pacientov vo veku 2 rokov a starších s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou s hmotnosťou najmenej 10 kg boli vo všeobecnosti porovnateľné s koncentráciami pozorovanými u dospelých pacientov.

disodná soľ kyseliny etyléndiamín-tetraoctovej (EDTA), dihydrát histidín

histidínium-chlorid, monohydrát L-metionín

polysorbát 80 (E433) sacharóza

voda na injekcie

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. STELARA sa má iba riediť roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). STELARA sa nemá podávať v tej istej intravenóznej linke súbežne s inými liekmi.

3 roky

Neuchovávajte v mrazničke.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania (in-use) bola preukázaná počas 8 hodín pri 15 – 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska, ak spôsob riedenia nevylučuje riziko mikrobiologickej kontaminácie, sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepodá ihneď, čas a podmienky uchovávania sú v zodpovednosti užívateľa.

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

26 ml sterilného roztoku v 30 ml injekčnej liekovke zo skla typu I uzavretej gumovou zátkou potiahnutou butylom. V jednom balení je jedna injekčná liekovka s liekom STELARA.

a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčná liekovka sa nemá pretrepávať. Pred podaním treba roztok vizuálne skontrolovať, či nevidno pevné prachové častice alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Roztok je číry, bezfarebný až svetložltý. Liek sa nemá použiť, ak roztok zmenil farbu alebo je mútny, alebo ak sú prítomné cudzorodé pevné častice.

Riedenie

STELARA koncentrát na infúzny roztok musí byť zriedený a pripravený zdravotníckym pracovníkom použitím aseptickej techniky.

1. U dospelých a pediatrických pacientov s hmotnosťou najmenej 40 kg vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek STELARY na základe hmotnosti pacienta (pozri

   časť 4.2, tabuľka 1 a tabuľka 3) alebo u pediatrických pacientov, ktorých hmotnosť je menej ako 40 kg, vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek na základe plochy povrchu tela (BSA) pacienta (pozri časť 4.2, tabuľka 2). Jedna 26 ml injekčná liekovka STELARY obsahuje 130 mg ustekinumabu.

2. Z 250 ml infúzneho vaku odoberte a potom zlikvidujte objem roztoku chloridu sodného

   9 mg/ml (0,9 %) rovnajúci sa objemu STELARY, ktorý sa má pridať (odstráňte 26 ml chloridu sodného na každú potrebnú injekčnú liekovku STELARY, pri 2 injekčných liekovkách odstráňte 52 ml, pri 3 injekčných liekovkách odstráňte 78 ml, pri 4 injekčných liekovkách odstráňte 104 ml).

3. Odoberte 26 ml STELARY z každej potrebnej injekčnej liekovky a pridajte ich do 250 ml infúzneho vaku. Konečný objem v infúznom vaku má byť 250 ml. Jemne pomiešajte.

4. U pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou s hmotnosťou menej ako 40 kg je dávka na základe BSA pacienta ako jednorazová intravenózna (i. v.) dávka STELARY. Zo 100 ml infúzneho vaku odoberte a potom zlikvidujte objem 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného zodpovedajúci objemu STELARY, ktorý sa má pridať. Z každej potrebnej injekčnej liekovky odoberte príslušný objem STELARY a pridajte ho do 100 ml infúzneho vaku. Konečný objem v infúznom vaku má byť 100 ml. Jemne premiešajte.

5. Pred podaním vizuálne skontrolujte zriedený roztok. Nepoužite ho, ak spozorujete viditeľné nepriehľadné častice, sfarbenie alebo cudzie častice.

6. Zriedený roztok podávajte počas najmenej jednej hodiny. Po zriedení sa má podanie infúzie dokončiť do 8 hodín od zriedenia v infúznom vaku.

7. Použite len infúzny set s in-line sterilným nepyrogénnym filtrom s nízkou väzbou bielkovín (veľkosť pórov 0,2 mikrometra).

8. Každá injekčná liekovka je len na jednorazové použitie a akýkoľvek nepoužitý liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.