Tepkinly 48 mg Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Tepkinly 0,8 ml/48 mg
Tepkinly je v monoterapii indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (DLBCL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.
Tepkinly je v monoterapii indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom (FL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.
Tepkinly sa musí podávať len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka kvalifikovaného na používanie protinádorovej liečby. Pred podaním epkoritamabu v 1. cykle má byť k dispozícii aspoň 1 dávka tocilizumabu na použitie v prípade CRS. Do 8 hodín od použitia predchádzajúcej dávky tocilizumabu má byť k dispozícii ďalšia dávka tocilizumabu.
Dávkovanie
Odporúčaná premedikácia a schéma dávkovania
Tepkinly sa má podávať podľa nasledovnej schémy zvyšovania dávky v 28-dňových cykloch uvedených v tabuľke 1 pre pacientov s difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek a v tabuľke 2 pre pacientov s folikulovým lymfómom.
Tabuľka 1 Schéma 2-stupňového zvyšovania dávky Tepkinly pre pacientov s difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek
| Schéma dávkovania | Cyklus liečby | Dni | Dávka epkoritamabu (mg)a |
| Týždenne | Cyklus 1 | 1 | 0,16 mg (zvyšujúca sa dávka 1) |
| 8 | 0,8 mg (zvyšujúca sa dávka 2) | ||
| 15 | 48 mg (prvá úplná dávka) | ||
| 22 | 48 mg | ||
| Týždenne | Cykly 2 – 3 | 1, 8, 15, 22 | 48 mg |
| Každé dva týždne | Cykly 4 – 9 | 1, 15 | 48 mg |
| Každé štyri týždne | Cykly 10 + | 1 | 48 mg |
| a0,16 mg je úvodná dávkam, 0,8 mg je stredná dávka a 48 mg je úplná dávka. | |||
Tabuľka 2 Schéma 3-stupňového zvyšovania dávky Tepkinly pre pacientov s folikulovým lymfómom
| Schéma dávkovania | Cyklus liečby | Dni | Dávka epkoritamabu (mg)a |
| Týždenne | Cyklus 1 | 1 | 0,16 mg (zvyšujúca sa dávka 1) |
| 8 | 0,8 mg (zvyšujúca sa dávka 2) | ||
| 15 | 3 mg (zvyšujúca sa dávka 3) | ||
| 22 | 48 mg (prvá úplná dávka) | ||
| Týždenne | Cykly 2 – 3 | 1, 8, 15, 22 | 48 mg |
| Každé dva týždne | Cykly 4 – 9 | 1, 15 | 48 mg |
| Každé štyri týždne | Cykly 10 + | 1 | 48 mg |
| a0,16 mg je úvodná dávka, 0,8 mg je stredná dávka, 3 mg je druhá stredná dávka a 48 mg je úplná dávka. | |||
Tepkinly sa má podávať do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Podrobnosti o odporúčanej premedikácii na prechádzanie syndrómu uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3 Premedikácia epkoritamabu
| Cyklus | Pacient vyžadujúci premedikáciu | Premedikácia | Podávanie |
| Cyklus 1 | Všetci pacienti | Dexametazónb (15 mg perorálne alebo intravenózne) alebo prednizolón (100 mg perorálne alebo intravenózne) alebo ekvivalent | • 30 – 120 minút pred každým týždenným podaním epkoritamabu • A počas troch po sebe nasledujúcich dní po každom týždennom podaní epkoritamabu v cykle 1 |
| • Difenhydramín (50 mg perorálne alebo intravenózne) alebo ekvivalent • Paracetamol (650 až 1 000 mg perorálne) |
• 30 – 120 minút pred každým týždenným podaním epkoritamabu | ||
| Cyklus 2 a neskôr |
Pacienti, u ktorých sa vyskytol CRS 2. alebo 3. stupňaa pri predchádzajúcej dávke |
• Dexametazónb (15 mg perorálne alebo intravenózne) alebo prednizolón (100 mg perorálne alebo intravenózne) alebo ekvivalent |
• 30 – 120 minút pred ďalším podaním epkoritamabu po udalosti CRS 2. alebo 3. stupňaa •A počas troch po sebe nasledujúcich dní po ďalšom podaní epkoritamabu, pokiaľ sa epkoritamab nebude podávať bez následného CRS akéhokoľvek stupňa |
|
aPacientom sa po udalosti CRS 4. stupňa podávanie epkoritamabu natrvalo ukončí. bNa základe optimalizačnej štúdie GCT3013-01 je preferovaným kortikosteroidom na profylaxiu CRS dexametazón. |
|||
Dôrazne sa odporúča profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP) a infekciám vírusom herpesu, najmä počas súbežného používania steroidov.
Tepkinly sa má podávať adekvátne hydratovaným pacientom.
Dôrazne sa odporúča, aby všetci pacienti počas cyklu 1 dodržiavali nasledujúce pokyny týkajúce sa tekutín, pokiaľ to nie je z medicínskeho hľadiska kontraindikované:
- príjem 2 – 3 l tekutín v priebehu 24 hodín pred každým podaním epkoritamabu;
- 24 hodín pred každým podaním epkoritamabu vysadiť antihypertenzívne lieky;
- podanie 500 ml izotonických intravenóznych (IV) tekutín v deň podania epkoritamabu pred podaním dávky a
- príjem 2 – 3 l tekutín v priebehu 24 hodín po každom podaní epkoritamabu.
U pacientov so zvýšeným rizikom klinického syndrómu z rozpadu nádoru (CTLS) sa odporúča hydratácia a profylaktická liečba liekom na zníženie hladiny kyseliny močovej.
Pacienti majú byť monitorovaní na prejavy a príznaky CRS a/alebo syndrómu neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) po podaní epkoritamabu a majú sa liečiť podľa aktuálnych odporúčaní pre prax. Pacientov treba poučiť o prejavoch a príznakoch spojených s CRS a ICANS a o tom, aby vyhľadali okamžitú zdravotnú starostlivosť, ak sa kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo príznaky (pozri časť 4.4).
Úpravy dávky a manažment nežiaducich reakcií
Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS)
U pacientov liečených epkoritamabom sa môže rozvinúť CRS.
Vyhodnoťte a liečte iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie. Pri podozrení na CRS postupujte podľa odporúčaní uvedených v tabuľke 4. Pacienti, u ktorých sa vyskytne CRS, majú byť počas ďalšieho plánovaného podávania epkoritamabu častejšie monitorovaní.
Tabuľka 4 Stupne CRS a odporúčania na ich manažment
| Stupeňa | Odporúčaná liečba | Úprava dávkovania epkoritamabu |
|
1. stupeň
|
Poskytnite podpornú starostlivosť, napr. antipyretiká a intravenóznu hydratáciu Je možné podať dexametazónb V prípade pokročilého veku, vysokej nádorovej záťaže, cirkulujúcich nádorových buniek, horúčky refraktérnej na antipyretiká • Sa má zvážiť anticytokínová liečba, tocilizumabd Pri CRS so súbežným ICANS pozri tabuľku 5 |
Vysaďte epkoritamab do vyriešenia CRS udalosti |
|
2. stupeň
a/alebo
|
Poskytnite podpornú starostlivosť, ako antipyretiká a intravenóznu hydratáciu Má sa zvážiť podanie dexametazónub Odporúča sa anticytokínová liečba, tocilizumabd Ak je CRS refraktérny na dexametazón a tocilizumab: • majú sa podať alternatívne imunosupresívag Pri CRS so súbežným ICANS pozri tabuľku 5 |
Vysaďte epkoritamab do vyriešenia CRS udalosti |
|
3. stupeň
|
Poskytnite podpornú starostlivosť, ako antipyretiká a intravenóznu hydratáciu Má sa podávať dexametazónc Odporúča sa anticytokínová liečba, tocilizumabd Ak je CRS refraktérny na dexametazón a tocilizumab: • majú sa podať alternatívne imunosupresívag a metylprednizolón 1 000 mg/deň intravenózne až do klinického zlepšenia Pri CRS so súbežným ICANS pozri tabuľku 5 |
Vysaďte epkoritamab do V prípade CRS 3. stupňa Ak sa vyskytnú viac ako |
|
4. stupeň
|
Poskytnite podpornú starostlivosť, napr. antipyretiká a intravenóznu hydratáciu Má sa podať dexametazónc Odporúča sa anticytokínová liečba, |
Podávanie epkoritamabu natrvalo ukončite |
|
aStupeň CRS podľa konsenzuálnych kritérií ASTCT bDexametazón sa má podávať v dávke 10 – 20 mg za deň (alebo ekvivalent) cDexametazón sa má podávať v dávke 10 – 20 mg intravenózne každých 6 hodín dTocilizumab 8 mg/kg intravenózne počas 1 hodiny (nesmie sa prekročiť 800 mg na dávku). Ak je potrebné, opakujte podanie tocilizumabu po najmenej 8 hodinách. Maximálne 2 dávky v 24-hodinovom období eKyslík s nízkym prietokom je definovaný ako kyslík podávaný rýchlosťou < 6 l/min fKyslík s vysokým prietokom je definovaný ako kyslík podávaný rýchlosťou ≥ 6 l/min gRiegler L et al.(2019) |
||
Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)
Pacienti majú byť monitorovaní na prejavy a príznaky ICANS. Majú sa vylúčiť iné príčiny neurologických príznakov. Pri podozrení na ICANS manažujte podľa odporúčaní v tabuľke 4.
Tabuľka 5 Stupne ICANS a odporúčania na ich manažment
| Stupeňa | Odporúčaná liečba | Úprava dávkovania epkoritamabu |
|
1. stupeňb Skóre ICEc 7 – 9 b alebo znížená úroveň vedomiab: spontánne prebudenie |
Liečba dexametazónomd Zvážte nesedatívne protizáchvatové lieky (napr. levetiracetam) do vyriešenia ICANS Žiadny súbežný CRS:
Pri ICANS so súbežným CRS:
|
Vysaďte epkoritamab do vyriešenia udalosti |
|
2. stupeňb Skóre ICEc 3 – 6 alebo znížená úroveňvedomiab: prebudenie na hlas |
Liečba dexametazónomf Zvážte nesedatívne protizáchvatové lieky (napr. levetiracetam) do vyriešenia ICANS Žiadny súbežný CRS:
Pri ICANS so súbežným CRS:
|
Vysaďte epkoritamab do vyriešenia udalosti |
|
3. stupeňb Skóre ICEc 0 – 2 alebo znížená úroveň vedomiab: prebudenie iba na dotykový stimul alebo záchvatyb buď:
|
Liečba dexametazónomg
Zvážte nesedatívne protizáchvatové lieky (napr. levetiracetam) do vyriešenia ICANS Žiadny súbežný CRS:
Pri ICANS so súbežným CRS:
|
Epkoritamab natrvalo vysaďte |
|
4. stupeňb
záchvatyb buď:
motorické nálezyb:
|
Liečba dexametazónomg
Zvážte nesedatívne protizáchvatové lieky (napr. Žiadny súbežný CRS:
Pri ICANS so súbežným CRS:
|
Epkoritamab natrvalo vysaďte |
|
aStupeň ICANS podľa konsenzuálneho hodnotenia ICANS podľa ASTCT bStupeň ICANS sa určuje podľa najzávažnejšej udalosti (skóre ICE, úroveň vedomia, záchvaty, motorické nálezy, zvýšený ICP/opuch mozgu), ktorú nie je možné pripísať žiadnej inej príčine cAk je možné pacienta prebudiť a je schopný podstúpiť hodnotenie encefalopatie súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICE), zhodnoťte nasledovné: orientácia (orientácia pokiaľ ide o rok, mesiac, mesto, nemocnicu = 4 body), pomenovanie (pomenovanie 3 objektov, napr. ukážte na hodiny, pero, gombík = 3 body), sledovanie príkazov (napr. „ukážte mi 2 prsty” alebo „zatvorte oči a vyplazte jazyk” = 1 bod), písanie (schopnosť napísať štandardnú vetu = 1 bod) a pozornosť (počítať od 100 zostupne po desiatkach = 1 bod). Ak nie je pacient bdelý a nie je schopný podstúpiť hodnotenie ICE (ICANS 4. stupňa) = 0 bodov. dDexametazón sa má podávať v dávke 10 mg intravenózne každých 12 hodín eRiegler L et al.(2019) fDexametazón 10 – 20 mg intravenózne každých 12 hodín gDexametazón 10 – 20 mg intravenózne každých 6 hodín |
||
Tabuľka 6 Odporúčané úpravy dávky pre iné nežiaduce reakcie
| Nežiaduca rekcia1 | Závažnosť1 | Krok |
| Infekcie (pozri časť 4.4) | 1. – 4. stupeň |
|
| Neutropénia alebo febrilná neutropénia (pozri časť 4.8) | Absolútny počet neutrofilov menej ako 0,5 x 109/l |
|
| Trombocytopénia (pozri časť 4.8) | Počet krvných doštičiek menej ako 50 x 109/l |
|
| Iné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8) | 3. stupeň alebo vyšší |
|
| 1Založené na všeobecných kritériách Národného onkologického inštitútu pre nežiaduce udalosti (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), verzia 5.0. | ||
Vynechaná alebo oneskorená dávka
Difúzny veľkobunkový lymfóm z B-buniek
Vyžaduje sa opätovný úvodný cyklus (rovnaký ako cyklus 1 so štandardnou profylaxiou CRS):
- ak medzi úvodnou dávkou (0,16 mg) a strednou dávkou (0,8 mg) uplynulo viac ako 8 dní alebo
- ak medzi strednou dávkou (0,8 mg) a prvou úplnou dávkou (48 mg) uplynulo viac ako 14 dní alebo
- ak medzi plnými dávkami (48 mg) uplynulo viac ako 6 týždňov.
Po opätovnom úvodnom cykle má pacient pokračovať v liečbe od 1. dňa nasledujúceho plánovaného liečebného cyklu (nasledujúceho po cykle, počas ktorého došlo k oneskoreniu dávky).
Folikulový lymfóm
Vyžaduje sa opätovný úvodný cyklus (rovnaký ako cyklus 1 so štandardnou profylaxiou CRS):
- ak medzi úvodnou dávkou (0,16 mg) a strednou dávkou (0,8 mg) uplynulo viac ako 8 dní alebo
- ak medzi strednou dávkou (0,8 mg) a druhou strednou dávkou (3 mg) uplynulo viac ako 8 dní alebo
- ak medzi druhou strednou dávkou (3 mg) a prvou úplnou dávkou (48 mg) uplynulo viac ako 14 dní alebo
- ak medzi dvoma úplnými dávkami (48 mg) uplynulo viac ako 6 týždňov.
Po opätovnom úvodnom cykle má pacient pokračovať v liečbe 1. dňom nasledujúceho naplánovaného liečebného cyklu (nasledujúcom po cykle, v ktorom došlo k oneskoreniu dávky).
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa úpravy dávky nepovažuje za potrebnú. Epkoritamab sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek až ochorením obličiek v konečnom štádiu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek až ochorením obličiek v konečnom štádiu nie je možné uviesť žiadne odporúčania týkajúce sa dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene sa úpravy dávky nepovažujú za potrebné. Epkoritamab sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (definovanou ako celkový bilirubín > 3-násobok ULN a akékoľvek AST) a u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (definovanou ako celkový bilirubín > 1,5- až 3-násobok ULN a akékoľvek AST) sú údaje obmedzené. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene nie je možné uviesť žiadne odporúčania týkajúce sa dávky (pozri časť 5.2).
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Tepkinly u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Tepkinly je na subkutánne použitie. Má sa podávať len subkutánnou injekciou, ideálne do dolnej časti brucha alebo stehna. Odporúča sa striedanie miest podania injekcie z ľavej strany na pravú alebo opačne, najmä počas schémy týždenného podávania (t. j. cykly 1 – 3).
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS)
U pacientov, ktorí dostávajú epkoritamab sa vyskytol CRS, ktorý môže byť život ohrozujúci alebo fatálny. Najčastejšie prejavy a príznaky CRS zahŕňajú horúčku, hypotenziu a hypoxiu. Ďalšie prejavy a príznaky CRS u viac ako dvoch pacientov zahŕňajú zimnicu, tachykardiu, bolesť hlavy a dyspnoe.
Väčšina udalostí CRS sa vyskytla v cykle 1 a boli spojené s prvou úplnou dávkou epkoritamabu. Na zníženie rizika CRS podávajte profylakticky kortikosteroidy (pozri časť 4.2).
Po podaní epkoritamabu majú byť pacienti monitorovaní na prejavy a príznaky CRS.
Pri prvých prejavoch alebo príznakoch CRS sa má podľa potreby zahájiť podporná liečba tocilizumabom a/alebo kortikosteroidmi (pozri časť 4.2, tabuľka 4). Pacientov treba poučiť o prejavoch a príznakoch spojených s CRS a o tom, aby kontaktovali svojho zdravotníckeho
pracovníka a vyhľadali okamžitú zdravotnú starostlivosť, ak sa kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo
príznaky. Liečba CRS môže vyžadovať dočasné oneskorenie alebo vysadenie epkoritamabu v závislosti od závažnosti CRS (pozri časť 4.2).
Hemofagocytová lymfohistiocytóza (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)
U pacientov, ktorí dostávali epkoritamab, bola hlásená hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH), vrátane fatálnych prípadov. HLH je život ohrozujúci syndróm charakterizovaný horúčkou, kožnou vyrážkou, lymfadenopatiou, hepato- a/alebo splenomegáliou a cytopéniou. HLH sa má zvážiť, ak je prejav CRS atypický alebo dlhotrvajúci. Pacienti majú byť monitorovaní na prejavy a príznaky HLH. Pri podozrení na HLH sa musí podávanie epkoritamabu prerušiť, má sa vykonať diagnostické vyšetrenie a začať liečba HLH. Ak sa potvrdí HLH, podávanie Tepkinly sa má ukončiť.
Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)
U pacientov, ktorí dostávali epkoritamab sa vyskytol ICANS vrátane fatálnych udalostí. ICANS sa môže prejavovať ako afázia, zmenená úroveň vedomia, porucha kognitívnych schopností, motorická slabosť, záchvaty a opuch mozgu.
Väčšina prípadov ICANS sa vyskytla počas cyklu 1 liečby epkoritamabom, niektoré však mali neskorší nástup.
Po podaní epkoritamabu majú byť pacienti monitorovaní na prejavy a príznaky ICANS.
Pri prvých prejavoch alebo príznakoch ICANS sa má podľa potreby zahájiť liečba kortikosteroidmi a nesedatívnymi protizáchvatovými liekmi (pozri časť 4.2, tabuľka 5). Pacientov treba poučiť
o prejavoch a príznakoch ICANS a o tom, že nástup udalostí môže byť oneskorený. Pacientov treba poučiť o tom, aby kontaktovali svojho zdravotníckeho pracovníka a vyhľadali okamžitú zdravotnú starostlivosť, ak sa kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo príznaky. Epkoritamab sa má odložiť alebo vysadiť podľa odporúčaní (pozri časť 4.2).
Závažné infekcie
Liečba epkoritamabom môže viesť k zvýšenému riziku infekcií. U pacientov liečených epkoritamabom boli v klinických štúdiách pozorované závažné alebo fatálne infekcie (pozri časť 4.8).
Je potrebné vyhnúť sa podávaniu epkoritamabu pacientom s klinicky významnými aktívnymi systémovými infekciami.
Podľa potreby sa má pred začiatkom liečby epkoritamabom a počas nej podávať profylaktická antimikrobiálna liečba (pozri časť 4.2). Pacienti majú byť monitorovaní na prejavy a príznaky infekcie pred podaním epkoritamabu a po ňom a majú byť primerane liečení. V prípade febrilnej neutropénie sa má u pacientov vyhodnotiť prítomnosť infekcie a majú sa im podať antibiotiká, tekutiny a iná podporná starostlivosť podľa lokálnych odporúčaní.
U pacientov liečených epkoritamabom bola hlásená aj hypogamaglobulinémia (pozri časť 4.8). Pred liečbou a počas liečby sa majú sledovať hladiny imunoglobulínu (Ig). Pacienti majú byť liečení podľa miestnych usmernení vrátane preventívnych opatrení proti infekcii a antimikrobiálnej profylaxie.
U pacientov liečených epkoritamabom, ktorí boli predtým liečení aj inými imunosupresívnymi liekmi, boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) vrátane fatálnych prípadov. Ak sa počas liečby epkoritamabom objavia neurologické príznaky naznačujúce PML, liečba epkoritamabom sa má prerušiť a majú sa začať príslušné diagnostické opatrenia.
Syndróm z rozpadu nádoru (Tumour Lysis Syndrome,TLS)
U pacientov liečených epkoritamabom boli hlásené prípady TLS (pozri časť 4.8). U pacientov so zvýšeným rizikom TLS sa odporúča hydratácia a profylaktická liečba liekom na zníženie hladiny
kyseliny močovej. U pacientov sa majú monitorovať prejavy a príznaky TSC, zvlášť u pacientov s vysokou nádorovou záťažou alebo rýchlo proliferujúcim nádorom a u pacientov so zníženou
funkciou obličiek. U pacientov sa majú monitorovať chemické parametre v krvi a prípadné odchýlky sa majú urýchlene manažovať.
Vzplanutie nádoru
U pacientov liečených epkoritamabom bolo hlásené vzplanutie nádoru (pozri časť 4.8). Prejavy môžu zahŕňať lokalizovanú bolesť a opuch. V súlade s mechanizmom účinku epkoritamabu je nádorové vzplanutie pravdepodobne spôsobené prílevom T-buniek do nádorových miest po podaní epkoritamabu.
Neboli identifikované žiadne špecifické rizikové faktory pre vzplanutie nádoru, avšak u pacientov s objemnými nádormi, ktoré sa nachádzajú v tesnej blízkosti dýchacích ciest a/alebo životne dôležitého orgánu, existuje zvýšené riziko ohrozenia a morbidity v dôsledku masívneho efektu
sekundárneho vzplanutia nádoru. Pacienti liečení epkoritamabom majú byť monitorovaní a hodnotení z hľadiska vzplanutia nádoru v kritických anatomických miestach.
CD20-negatívne ochorenie
Údaje o pacientoch s CD20-negatívnym DLBCL a pacientoch s CD20-negatívnym FL liečených epkoritamabom sú obmedzené a je možné, že pacienti s CD20-negatívnym DLBCL a pacienti s CD20-negatívnym FL môžu mať menší prínos v porovnaní s pacientmi s CD20-pozitívnym DLBCL a pacientmi s CD20-pozitívnym FL. Je potrebné zvážiť potenciálne riziká a prínosy spojené s liečbou pacientov s CD20-negatívnym DLBCL and FL epkoritamabom.
Karta pacienta
Lekár musí pacienta informovať o riziku CRS a ICANS a o všetkých prejavoch a príznakoch CRS a ICANS. Pacienti musia byť poučení, aby v prípade výskytu prejavov a príznakov CRS a/alebo ICANS okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Pacientom treba poskytnúť kartu pacienta a poučiť ich, aby ju vždy nosili pri sebe. V tejto karte sú opísané príznaky CRS a ICANS, ktoré by mali pacienta v prípade výskytu podnietiť k okamžitému vyhľadaniu lekárskej pomoci.
Imunizácia
Počas liečby epkoritamabom sa nemajú podávať živé a/alebo živé oslabené vakcíny. U pacientov, ktorí dostali živé vakcíny, sa neuskutočnili žiadne štúdie.
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej injekčnej liekovke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Tento liek obsahuje 28,8 mg sorbitolu v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 27,33 mg/ml.
Tento liek obsahuje 0,42 mg polysorbátu 80 v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,4 mg/ml. Polysorbát 80 môže spôsobiť alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Prechodné zvýšenie hladiny niektorých prozápalových cytokínov epkoritamabom môže potlačiť aktivity enzýmov CYP450. Pri začatí liečby epkoritamabom u pacientov liečených substrátmi CYP450 s úzkym terapeutickým indexom sa má zvážiť monitorovanie liečby.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby epkoritamabom a počas najmenej
4 mesiacov po poslednej dávke používali účinnú antikoncepciu. Pred začatím liečby epkoritamabom overte stav gravidity u žien vo fertilnom veku.
Gravidita
Na základe mechanizmu účinku môže epkoritamab pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu vrátane B-bunkovej lymfocytopénie a zmien normálnych imunitných odpovedí. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití epkoritamabu u gravidných žien. S epkoritamabom sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách. Protilátky IgG1, ako napríklad epkoritamab, môžu prechádzať placentou, čo môže viesť k expozícii plodu. Gravidné ženy poučte o možnom riziku pre plod.
Epkoritamab sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Laktácia
Nie je známe, či sa epkoritamab vylučuje do ľudského mlieka ani či má vplyv na tvorbu mlieka. Keďže je známe, že protilátky IgG sú v mlieku prítomné, môže dochádzať k expozícii novorodenca epkoritamabu laktačným prenosom. Laktácia sa má počas liečby epkoritamabom a počas najmenej 4 mesiacov po poslednej dávke ukončiť.
Fertilita
S epkoritamabom sa nevykonali žiadne štúdie fertility (pozri časť 5.3). Účinok epkoritamabu na mužskú a ženskú fertilitu nie je známy.
Epkoritamab má významný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na možnosť vzniku ICANS sú pacienti ktorí dostávajú epkoritamab vystavení riziku zmeny úrovne vedomia (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť poučení, aby boli pri vedení vozidiel, bicyklovaní alebo používaní ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov opatrní (alebo sa im vyhli, ak sa vyskytnú príznaky).
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť epkoritamabu bola hodnotená v nerandomizovanej štúdii s jedným ramenom GCT3013-01 u 382 pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek
(N = 167), folikulovým lymfómom (N = 129) a folikulovým lymfómom (schéma 3-stupňového zvyšovania dávky N = 86) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby a ktorá zahŕňala všetkých pacientov, ktorí boli zaradení na dávku 48 mg a dostali aspoň jednu dávku epkoritamabu. Počas klinických štúdií a po uvedení na trh boli pri epkoritamabe hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.
Medián trvania expozície epkoritamabom bol 4,9 mesiaca (rozsah: < 1 až 30 mesiacov).
Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli CRS, reakcie v mieste podania injekcie, únava, vírusová infekcia, neutropénia, muskuloskeletálna bolesť, horúčka a hnačka.
Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 50 % pacientov. Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou (≥ 10 %) bol syndróm uvoľňovania cytokínov (34 %). U štrnástich pacientov (3,7 %) sa vyskytla fatálna nežiaduca reakcia (pneumónia u 9 (2,4 %) pacientov, vírusová infekcia u 4 (1,0 %) pacientov a ICANS u 1 (0,3 %) pacienta).
Nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby sa vyskytli u 6,8 % pacientov. K prerušeniu liečby epkoritamabom z dôvodu pneumónie došlo u 14 (3,7 %) pacientov, vírusovej infekcie u 8
(2,1 %) pacientov, únavy u 2 (0,5 %) pacientov a každého z CRS, ICANS alebo hnačky u 1 (0,3 %) pacienta.
K oneskoreniam dávky z dôvodu nežiaducich reakcií došlo u 42 % pacientov. Nežiaduce reakcie vedúce k oneskoreniam dávky (≥ 3 %) boli vírusové infekcie (17 %), CRS (11 %), neutropénia (5,2 %), pneumónia (4,7 %), infekcia horných dýchacích ciest (4,2 %) a horúčka (3,7 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie na epkoritamab z klinických štúdií (tabuľka 7) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a sú založené na nasledovných konvenciách: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
V každej skupine frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 7 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym LBCL alebo FL liečených epkoritamabom
| Trieda orgánových systémov/preferovaný termín alebo nežiaduca reakcia | Všetky stupne | 3. – 4. stupeň |
| Infekcie a nákazy | ||
| Vírusová infekciaa | Veľmi časté | Časté |
| Pneumóniab | Veľmi časté | Časté |
| Infekcia horných dýchacích ciestc | Veľmi časté | Časté |
| Plesňová infekciad | Časté | |
| Sepsae | Časté | Časté |
| Celulitída | Časté | Časté |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | ||
| Vzplanutie nádoru | Časté | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Neutropéniaf | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Anémiag | Veľmi časté | Časté |
| Trombocytopéniah | Veľmi časté | Časté |
| Lymfopénia | Veľmi časté | Časté |
| Febrilná neutropénia | Časté | Časté |
| Hemofagocytová lymfohistiocytóza | Menej časté | Zriedkavé |
| Poruchy imunitného systému | ||
| Syndróm uvoľňovania cytokínovj | Veľmi časté | Časté |
| Hypogamaglobulinémia | Veľmi časté | Menej časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Znížená chuť do jedla | Veľmi časté | Menej časté |
| Hypokaliémia | Časté | Časté |
| Hypofosfatémia | Časté | Časté |
| Hypomagneziémia | Časté | Menej časté |
| Syndróm z rozpadu nádoruk | Časté | Menej časté |
| Poruchy nervového systému | ||
| Trieda orgánových systémov/preferovaný termín alebo nežiaduca reakcia | Všetky stupne | 3. – 4. stupeň |
| Bolesť hlavy | Veľmi časté | Menej časté |
| Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovýmibunkamij | Časté | Menej časté |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ||
| Srdcová arytmial | Časté | Menej časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||
| Pleurálny výpotok | Časté | Časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Hnačka | Veľmi časté | Menej časté |
| Bolesť brucham | Veľmi časté | Časté |
| Nevoľnosť | Veľmi časté | Menej časté |
| Vracanie | Časté | Menej časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Vyrážkan | Veľmi časté | |
| Svrbenie | Časté | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||
| Muskuloskeletálna bolesťo | Veľmi časté | Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Reakcie v mieste podania injekcieq | Veľmi časté | |
| Únavap | Veľmi časté | Časté |
| Horúčkar | Veľmi časté | Časté |
| Edéms | Veľmi časté | Časté |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||
| Zvýšená alanínaminotransferáza | Časté | Časté |
| Zvýšená aspartátaminotransferáza | Časté | Časté |
| Zvýšený kreatinín v krvi | Časté | |
| Znížený sodíkt v krvi | Časté | Menej časté |
| Zvýšená alkalická fosfatáza | Časté | |
Nežiaduce reakcie boli hodnotené podľa kritérií NCI CTCAE verzia 5.0
aVírusová infekcia zahŕňa COVID-19, cytomegalovírusovú chorioretinitídu, cytomegalovírusovú kolitídu, cytomegalovírusovú infekciu, reaktiváciu cytomegalovírusovej infekcie, vírusovú gastroenteritídu, herpes simplex, reaktiváciu vírusu herpes simplex, infekciu herpes vírusom, herpes zoster, orálny herpes, post-akútny COVID-19 syndróm a infekciu vírusom varicella zoster bPneumónia zahŕňa pneumóniu COVID-19 a pneumóniu
cInfekcia horných dýchacích ciest zahŕňa laryngitídu, faryngitídu, infekciu respiračným syncyciálnym
vírusom, rinitídu, rinovírusovú infekciu a infekciu horných dýchacích ciest
dPlesňová infekcia zahŕňa kandidovú infekciu, ezofageálnu kandidózu, orálnu kandidózu a orofaryngeálnu kandidózu
eSepsa zahŕňa bakteriémiu, sepsu a septický šok fNeutropénia zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov gAnémia zahŕňa anémiu a zníženú hladinu feritínu v sére
hTrombocytopénia zahŕňa znížený počet krvných doštičiek a trombocytopéniu
iLymfopénia zahŕňa znížený počet lymfocytov a lymfopéniu
jUdalosti hodnotené na základe konsenzuálnych kritérií Americkej spoločnosti pre transplantáciu a bunkovú terapiu (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT)
kKlinický syndróm z rozpadu nádoru bol hodnotený na základe Cairo-Bishop lSrdcové arytmie zahŕňajú bradykardiu, sínusovú bradykardiu, sínusovú tachykardiu, supraventrikulárnu tachykardiu a tachykardiu
mAbdominálna bolesť zahŕňa abdominálny diskomfort, abdominálnu bolesť, bolesť v dolnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha a citlivosť brucha
nVyrážka zahŕňa vyrážku, erytematóznu vyrážku, makulárnu vyrážku, makulo-papulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku a vezikulárnu vyrážku
oMuskuloskeletálna bolesť zahŕňa bolesť chrbta, bolesť kostí, bolesť v boku, muskuloskeletálnu bolesť na hrudníku, muskuloskeletálnu bolesť, myalgiu, bolesť krku, nekardiálnu bolesť na hrudníku, bolesť, bolesť končatín a bolesť chrbtice
pReakcie v mieste podania injekcie zahŕňajú tvorbu modrín v mieste podania injekcie, erytém v mieste podania injekcie, hypertrofiu v mieste podania injekcie, zápal v mieste podania injekcie, zdurenie
v mieste podania injekcie, uzlík v mieste podania injekcie, edém v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, svrbenie v mieste podania injekcie, vyrážku v mieste podania injekcie, reakciu v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie a žihľavku v mieste podania injekcie
qÚnava zahŕňa asténiu, únavu a letargiu
rHorúčka zahŕňa zvýšenú telesnú teplotu a horúčku
sEdém zahŕňa edém tváre, celkový edém, edém, periférny edém, periférny opuch, opuch a opuch tváre
tZnížený sodík v krvi zahŕňa zníženie sodíka v krvi a hyponatriémiu Opis vybraných nežiaducich reakcií
Syndróm uvoľňovania cytokínov
Schéma 2-stupňového zvyšovania dávky (veľkobunkový lymfóm z B-buniek a folikulový lymfóm)
V štúdii GCT3013-01 sa CRS akéhokoľvek stupňa vyskytol u 58 % (171/296) pacientov
s veľkobunkovým lymfómom z B-buniek a folikulovým lymfómom liečených epkoritamabom
v schéme 2-stupňového zvyšovania dávky. Incidencia 1. stupňa bola 35 %, 2. stupňa 21 % a 3. stupeň sa vyskytol u 2,4 % pacientov. Rekurentný CRS sa vyskytol u 21 % pacientov. CRS akéhokoľvek stupňa sa vyskytol u 9,8 % pacientov po úvodnej dávke (cyklus 1, 1. deň), u 13 % po strednej dávke (cyklus 1, 8. deň), u 51 % po prvej úplnej dávke (cyklus 1, 15. deň), u 6,5 % po druhej úplnej dávke (cyklus 1, 22. deň) a u 3,7 % po tretej úplnej dávke (cyklus 2, 1. deň) alebo neskôr. Medián času do nástupu CRS od poslednej podanej dávky epkoritamabu bol 2 dni (rozsah: 1 až 12 dní). Medián času do nástupu po prvej úplnej dávke bol 19,3 hodiny (rozsah: < 0,1 až 7 dní). CRS ustúpil u 99 % pacientov a medián trvania udalostí CRS bol 2 dni (rozsah 1 až 54 dní).
U 171 pacientov, u ktorých sa vyskytol CRS, najčastejšie prejavy a príznaky CRS zahŕňali horúčku (99 %), hypotenziu (32 %) a hypoxiu (16 %). Ďalšie prejavy a príznaky CRS u ≥ 3 % pacientov zahŕňali zimnicu (11 %), tachykardiu (vrátane sínusovej tachykardie (11 %)), bolesť hlavy (8,2 %), nevoľnosť (4,7 %) a vracanie (4,1 %). Súbežne s CRS sa u 4,1 % pacientov s CRS prechodne zvýšili hladiny pečeňových enzýmov (ALT alebo AST > 3 x ULN). Pokyny na monitorovanie a manažment sú uvedené v častiach 4.2 a 4.4.
Schéma 3-stupňového zvyšovania dávky (folikulový lymfóm)
V štúdii GCT3013-01 sa CRS akéhokoľvek stupňa vyskytol u 49 % (42/86) pacientov liečených epkoritamabom v odporúčanej schéme 3-stupňového zvyšovania dávky pre folikulový lymfóm. Incidencia 1. stupňa bola 40 % a 2. stupňa 9 %. Nehlásili sa žiadne udalosti CRS ≥ 3. stupňa.
Rekurentný CRS sa vyskytol u 23 % pacientov. Väčšina udalostí CRS sa vyskytla počas cyklu 1, kde sa udalosť vyskytla u 48 % pacientov. V cykle 1 sa CRS vyskytol u 12 % pacientov po úvodnej dávke (cyklus 1, 1. deň), u 5,9 % pacientov po strednej dávke (cyklus 1, 8. deň), u 15 % pacientov po druhej strednej dávke (cyklus 1, 15. deň) a u 37 % pacientov po prvej úplnej dávke (cyklus 1, 22. deň).
Medián času do nástupu CRS od poslednej podanej dávky epkoritamabu bol 59 hodín (rozsah: 1 až 8 dní). Medián času do nástupu po prvej úplnej dávke bol 61 hodín (rozsah: 1 až 8 dní). CRS ustúpil u 100 % pacientov a medián trvania udalostí CRS bol 2 dni (rozsah 1 až 14 dní).
Závažné nežiaduce reakcie spôsobené CRS sa vyskytli u 28 % pacientov liečených epkoritamabom. Oneskorenie dávky z dôvodu CRS sa vyskytlo u 19 % pacientov liečených epkoritamabom.
U 42 pacientov, u ktorých sa vyskytol CRS pri odporúčanej dávke, najčastejšie (≥ 10 %) prejavy a príznaky CRS zahŕňali horúčku (100 %) a hypotenziu (14 %). Okrem kortikosteroidov sa na zvládnutie CRS u 12 % pacientov použil tocilizumab.
Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami
V štúdii GCT3013-01 sa ICANS vyskytol u 4,7 % (18/382) pacientov liečených epkoritamabom; u 3,1 % sa vyskytol 1. stupeň a u 1,3 % 2. stupeň. U jedného pacienta (0,3 %) sa vyskytla udalosť
ICANS 5. stupňa (fatálna). Medián času do prvého nástupu ICANS od začiatku liečby epkoritamabom (cyklus 1, 1. deň) bol 18 dní (rozsah: 8 až 141 dní). ICANS ustúpil u 94 % (17/18) pacientov
s podpornou starostlivosťou. Medián času do ústupu ICANS bol 2 dni (rozsah: 1 až 9 dní).
U 18 pacientov s ICANS bol nástup ICANS pred CRS u 11 % pacientov, súbežne s CRS u 44 %, po nástupe CRS u 17 % a bez prítomnosti CRS u 28 %.
Závažné infekcie
Veľkobunkový lymfóm z B-buniek
V štúdii GCT3013-01 sa závažné infekcie akéhokoľvek stupňa vyskytli u 25 % (41/167) pacientov s veľkobunkovým lymfómom z B-buniek liečených epkoritamabom. Najčastejšie závažné infekcie zahŕňali COVID-19 (6,6 %), pneumóniu COVID-19 (4,2 %), pneumóniu (3,6 %), sepsu (2,4 %), bakteriémiu (1,2 %) a septický šok (1,2 %). Medián času do nástupu prvej závažnej infekcie od
začiatku liečby epkoritamabom (1. deň 1. cyklu) bol 56 dní (rozsah: 4 až 631 dní) s mediánom trvania 15 dní (rozsah: 4 až 125 dní). Udalosti infekcií 5. stupňa sa vyskytli u 7 (4,2 %) pacientov.
Folikulový lymfóm
V štúdii GCT3013-01 sa závažné infekcie akéhokoľvek stupňa vyskytli u 32 % (68/215) pacientov
s folikulovým lymfómom liečených epkoritamabom. Najčastejšie závažné infekcie zahŕňali COVID-19 (8,8 %), pneumóniu COVID-19 (5,6 %), pneumóniu (3,7 %), infekciu močových ciest (1,9 %)
a pneumóniu spôsobenú Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Medián času do nástupu prvej závažnej infekcie od začiatku liečby epkoritamabom (1. deň 1. cyklu) bol 81 dní (rozsah: 1 až 636 dní)
s mediánom trvania 18 dní (rozsah: 4 až 249 dní). Udalosti infekcií 5. stupňa sa vyskytli u 8 (3,7 %) pacientov, z ktorých 6 (2,8 %) bolo pripísaných COVID-19 alebo pneumónii COVID-19.
Neutropénia
V štúdii GCT3013-01 sa neutropénia akéhokoľvek stupňa vyskytla u 28 % (105/382) pacientov vrátane 23 % udalostí 3. – 4. stupňa. Medián času do nástupu prvej udalosti neutropénie/zníženého počtu neutrofilov bol 65 dní (rozsah: 2 až 750 dní) s mediánom trvania 15 dní (rozsah: 2 až 415 dní). Zo 105 pacientov s udalosťami neutropénie/zníženého počtu neutrofilov dostalo 61 % na liečbu týchto udalostí G-CSF.
Syndróm z rozpadu nádoru
V štúdii GCT3013-01 sa TLS vyskytol u 1,0 % (4/382) pacientov. Medián času do nástupu bol 18 dní (rozsah: 8 až 33 dní) a medián trvania bol 3 dni (rozsah: 2 až 4 dni).
Vzplanutie nádoru
V štúdii GCT3013-01 sa vzplanutie nádoru vyskytlo u 1,6 % (6/382) pacientov, pričom všetky boli
2. stupňa. Medián času do vzniku bol 19,5 dňa (rozsah 9 až 34 dní) a medián trvania bol 9 dní (rozsah 1 až 50 dní).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Tepkinly 0,8 ml/48 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX27
Mechanizmus účinku
Epkoritamab je humanizovaná bišpecifická protilátka IgG1, ktorá sa viaže k špecifickému extracelulárnemu epitopu CD20 na B-bunkách a CD3 na T-bunkách. Aktivita epkoritamabu závisí
od súčasného naviazania CD20-exprimujúcich nádorových buniek a CD3-exprimujúcich endogénnych T-buniek epkoritamabom, ktoré indukuje aktiváciu špecifických T-buniek a T-bunkami sprostredkovaného zabíjania CD20-exprimujúcich buniek.
Oblasť Fc epkoritamabu je utlmená, aby sa predišlo od cieľa nezávislým imunitným efektorovým mechanizmom, ako napríklad od protilátok závislá bunková cytotoxicita (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), od komplementu závislá bunková cytotoxicita (complement-dependent cellular cytotoxicity, CDC) a od protilátok závislá bunková fagocytóza (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP).
Farmakodynamické účinky
Epkoritamab indukoval rýchlu a trvalú depléciu cirkulujúcich B-buniek (definovanú ako počty CD19 B-buniek ≤ 10 buniek/µl) u jedincov, ktorí mali detekovateľné B-bunky na začiatku liečby.
U 21 % jedincov(n=33) boli detekovateľné cirkulujúce protilátky proti B-bunkám na začiatku liečby. Okamžite po každej dávke v 1. cykle sa pozorovalo prechodné zníženie počtu cirkulujúcich T-buniek nasledované expanziou T-buniek v nasledujúcich cykloch.
V štúdii GCT3013-01 došlo u pacientov s LBCL po subkutánnom podaní epkoritamabu v odporúčanej schéme 2-stupňového zvyšovania dávky k prechodným a miernym zvýšeniam cirkulujúcich hladín vybraných cytokínov (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 a IL-10) najmä po prvej úplnej dávke (48 mg)
s maximálnymi hladinami 1 až 4 dni po podaní dávky. Hladiny cytokínov sa pred ďalšou úplnou dávkou vrátili na počiatočnú hodnotu, avšak zvýšenia cytokínov bolo možné pozorovať aj po cykle 1. V štúdii GCT3013-01 zostal po subkutánnom podaní epkoritamabu v odporúčanej schéme 3-stupňového zvyšovania dávky u pacientov s FL medián hladín IL-6 spojených s rizikom CRS konzistentne nízky po každej dávke v cykle 1 a neskôr, najmä po prvej úplnej dávke, a to v porovnaní s pacientmi liečenými schémou 2-stupňového zvyšovania dávky.
Imunogenicita
Protilátky proti lieku (Anti-drug antibodies, ADA) boli bežne detegované. V štúdii GCT3013-01 bol výskyt ADA vyvolaných liečbou pri schéme 2-stupňového zvyšovania dávky (0,16/0,8/48 mg)
v kombinovanej populácii DLBCL a FL 3,4 % (3,4 % pozitívnych, 93,9 % negatívnych a 2,7 % neurčitých, N = 261 hodnotiteľných pacientov) a v štúdii CGT3013-04 bol 3,3 % (3,3 % pozitívnych, 95 % negatívnych a 1,7 % neurčitých, N = 60 hodnotiteľných pacientov).
V štúdii GCT3013-01 bol výskyt ADA vyvolaných liečbou pri schéme 3-stupňového zvyšovania dávky (0,16/0,8/3/48 mg) v optimalizačnej kohorte FL 7 % (7 % pozitívnych, 91,5 % negatívnych
a 1,4 % neurčitých, N = 71 hodnotiteľných pacientov). Jedinec bol klasifikovaný ako neurčitý, ak sa u pacienta na začiatku štúdie potvrdila pozitivita titra protilátok ADA, ale pozitivita nebola potvrdená
v zázname počas liečby, alebo ak bola potvrdená pozitivita titra protilátok ADA v zázname počas liečby rovnaká alebo nižšia ako na začiatku štúdie.
Neboli pozorované žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť, avšak údaje sú stále obmedzené. Neutralizačné protilátky neboli hodnotené.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Difúzny veľkobunkový lymfóm z B-buniek
Štúdia GCT3013-01 bola otvorená, multikohortná, multicentrická štúdia s jedným ramenom, ktorá hodnotila epkoritamab ako monoterapiu u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym veľkobunkovým B-lymfómom (LBCL) vrátane difúzneho veľkobunkového B-lymfómu (DLBCL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby. Štúdia zahŕňa časť zvyšovania dávky a časť rozšíreného sledovania. Časť rozšíreného sledovania zahŕňala kohortu s agresívnym
non-Hodgkinovým lymfómom (aNHL), kohortu s indolentným NHL (iNHL) a kohortu s lymfómom z plášťových buniek (MCL). Pilotná kohorta aNHL pozostávala z pacientov s LBCL (N = 157) vrátane pacientov s DLBCL (N = 139, 12 pacientov malo prestavby MYC, BCL2 a/alebo BCL6, t. j. DH/TH) s lymfómom z B-buniek vysokého rizika (HGBCL) (N = 9), s folikulovým lymfómom stupňa 3B (FL) (N = 5) a pacientov s primárnym mediastinálnym lymfómom z B-buniek (PMBCL) (N = 4). V kohorte s DLBCL malo 29 % (40/139) pacientov transformovaný DLBCL, ktorý vznikol
z indolentného lymfómu. Pacienti zaradení do štúdie museli mať zdokumentovaný novotvar zo zrelých CD20+ B-buniek podľa WHO klasifikácie 2016 alebo WHO klasifikácie 2008 na základe reprezentatívnej patologickej správy, neúspešnú predchádzajúcu autológnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) alebo neboli na autológnu HSCT vhodní, pacienti, ktorí mali počet lymfocytov < 5 × 109/l a pacienti s aspoň 1 predchádzajúcou liečbou monoklonálnou protilátkou anti-CD20.
Zo štúdie boli vyradení pacienti s lymfómom postihujúcim centrálnu nervovú sústavu (CNS), predchádzajúcou alogénnou HSCT alebo transplantáciou solídnych orgánov, pretrvávajúcimi chronickými infekčnými ochoreniami, akýkoľvek pacienti so známou poruchou T-bunkovej imunity, klírensom kreatinínu menej ako 45 ml/min, hladinou alanínaminotransferázy > 3-násobok horného limitu normy, ejekčnou frakciou srdca menej ako 45 % a známym klinicky významným kardiovaskulárnym ochorením. Účinnosť bola hodnotená u 139 pacientov s DLBCL, ktorí dostali aspoň jednu s.c. dávku epkoritamabu v cykloch po 4 týždňoch, t. j. 28 dní. Monoterapia epkoritamabom bola pri odporúčanej schéme 2-stupňového zvyšovania dávky podávaná nasledovne:
-
Cyklus 1: epkoritamab 0,16 mg v 1. deň, 0,8 mg v 8. deň, 48 mg v 15 deň a 22. deň
-
Cykly 2 – 3: epkoritamab 48 mg v 1., 8., 15. a 22. deň
-
Cykly 4 – 9: epkoritamab 48 mg v 1. a 15. deň
-
Cyklus 10 a neskoršie: epkoritamab 48 mg v 1. deň
Pacienti pokračovali v používaní epkoritamabu do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Demografické a východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 8 Demografické a východiskové charakteristiky pacientov s DLBCL v štúdii GCT3013-01
| Charakteristiky | (N = 139) |
| Vek | |
| Medián, roky (min., max.) | 66 (22, 83) |
| < 65 rokov, n (%) | 66 (47) |
| 65 až < 75 rokov, n (%) | 44 (32) |
| ≥ 75 rokov, n (%) | 29 (21) |
| Muži, n (%) | 85 (61) |
| Rasa, n (%) | |
| Belosi | 84 (60) |
| Charakteristiky | (N = 139) |
| Aziati | 27 (19) |
| Iná | 5 (4) |
| Nehlásené | 23 (17) |
| Výkonnostný stav ECOG, n (%) | |
| 0 | 67 (48) |
| 1 | 67 (48) |
| 2 | 5 (4) |
| Štádium ochoreniac v čase stanovenia diagnózy, n (%) | |
| III | 16 (12) |
| IV | 86 (62) |
| Počet predchádzajúcich línií protilymfómovej liečby | |
| Medián (min., max.) | 3 (2, 11) |
| 2, n (%) | 41 (30) |
| 3, n (%) | 47 (34) |
| ≥ 4, n (%) | 51 (37) |
| Anamnéza ochorenia DLBCL, n (%) | |
| De novo DLBCL | 97 (70) |
| DLBCL transformovaný z indolentného lymfómu | 40 (29) |
| Analýza FISH podľa centrálneho laboratóriad, N = 88 | |
| Double-hit/triple-hit lymfóm, n (%) | 12 (14) |
| Predchádzajúca autológna HSCT | 26 (19) |
| Predchádzajúca liečba, n (%) | |
| Predchádzajúca CAR-T | 53 (38) |
| Primárne refraktérne ochoreniea | 82 (59) |
| Refraktérne na ≥ 2 po sebe nasledujúce línie predchádzajúcej protilymfómovej liečbyb | 104 (75) |
| Refraktérne na poslednú líniu systémovej antineoplastickejliečbyb | 114 (82) |
| Refraktérne na predchádzajúcu anti-CD20 liečbu | 117 (84) |
| Refraktérne na CAR-T | 39 (28) |
| aPacient sa pokladá za primárne refraktérneho, ak je pacient refraktérny na prvolíniovú protilymfómovú liečbu.bPacient sa považuje za refraktérneho, ak u pacienta dôjde k progresii ochorenia počas liečby alebo progresii ochorenia do < 6 mesiacov po dokončení liečby. Pacient sa považuje za relapsujúceho, ak u pacienta došlo k rekurencii ochorenia ≥ 6 mesiacov po dokončení liečby.cPodľa štádií Ann Arbor.dPost hoc analýza FISH centrálnym laboratóriom sa vykonala na dostupnýchdiagnostických východiskových sekciách nádorového tkaniva od 88 pacientov s DLBCL. | |
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede (overal response rate, ORR) stanovená podľa kritérií Lugano (2014) na základe hodnotenia nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC). Medián času sledovania bol 15,7 mesiaca (rozsah: 0,3 až 23,5 mesiaca). Medián trvania expozície bol 4,1 mesiaca (rozsah: 0 až 23 mesiacov).
Tabuľka 9 Výsledky účinnosti v štúdii GCT3013-01 u pacientov s DLBCLa
| Koncový ukazovateľ Hodnotenie IRC | Epkoritamab (N = 139) |
| ORRb,, n (%) | 86 (62) |
| (95 % CI) | (53,3; 70) |
| CRb,, n (%) | 54 (39) |
| (95 % CI) | (30,7; 47,5) |
| Koncový ukazovateľ Hodnotenie IRC | Epkoritamab (N = 139) |
| PR, n (%) | 32 (23) |
| (95% CI) | (16,3; 30,9) |
| DORb | |
| Medián (95 % CI), mesiace | 15,5 (9,7; NR) |
| DOCRb | |
| Medián (95 % CI), mesiace | NR (12,0; NR) |
| TTR, medián (rozsah), mesiace | 1,4 (1; 8,4) |
| CI = interval spoľahlivosti, CR = kompletná remisia, DOR = trvanie odpovede, DOCR = trvanie kompletnej remisie, IRC = nezávislá hodnotiaca komisia, ORR =celková miera odpovede, PR = parciálna odpoveď, TTR = čas do odpovedeaStanovené kritériami Lugano (2014) podľa hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC)bZahŕňa pacientov s počiatočnou PD podľa kritérií Lugano alebo IR podľa kritérií LYRIC, ktorí neskôr dosiahli PR/CR. | |
Medián času do CR bol 2,6 mesiaca (rozsah: 1,2 až 10,2 mesiaca).
Folikulový lymfóm
Štúdia GCT3013-01 bola otvorená, multikohortná, multicentrická štúdia s jedným ramenom, ktorá hodnotila epkoritamab ako monoterapiu u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom (FL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby. Štúdia zahŕňala časť zvyšovania dávky, časť rozšíreného sledovania a časť optimalizácie 3-stupňového zvyšovania dávky. Časť rozšíreného sledovania zahŕňala kohortu s agresívnym non-Hodgkinovým lymfómom (aNHL), kohortu s indolentným NHL (iNHL) a kohortu s lymfómom z plášťových buniek (MCL). Pilotná kohorta iNHL zahŕňala pacientov s FL. Pacienti zaradení do štúdie museli mať zdokumentovaný novotvar zo zrelých CD20+ B-buniek podľa WHO klasifikácie 2016 alebo WHO klasifikácie 2008 na základe reprezentatívnej patologickej správy s histologicky potvrdeným FL 1 – 3A pri počiatočnej diagnóze bez klinických alebo patologických dôkazov transformácie. Všetci pacienti mali relapsujúce alebo refraktérne ochorenie na poslednú predchádzajúcu líniu liečby a predtým boli liečení najmenej 2 líniami systémovej antineoplastickej liečby vrátane najmenej 1 liečby obsahujúcej monoklonálnu protilátku anti-CD20 a alkylačné činidlo alebo lenalidomid. Zo štúdie boli vylúčení pacienti
s lymfómom postihujúcim CNS, alogénnou HSCT alebo transplantáciou solídnych orgánov, pretrvávajúcimi chronickými infekčnými ochoreniami, akýkoľvek pacienti so známou poruchou T-bunkovej imunity, klírensom kreatinínu menej ako 45 ml/min, hladinou alanínaminotransferázy > 3-násobok horného limitu normy a ejekčnou frakciou srdca menej ako 45 %. Účinnosť bola hodnotená u 128 pacientov, ktorí dostali subkutánnu (s.c.) dávku epkoritamabu v cykloch po 4 týždňoch,
t. j. 28 dní. Monoterapia epkoritamabom bola pri odporúčanej schéme 2-stupňového zvyšovania dávky podávaná nasledovne:
-
Cyklus 1: epkoritamab 0,16 mg v 1. deň, 0,8 mg v 8. deň, 48 mg v 15. deň a 22. deň
-
Cykly 2 – 3: epkoritamab 48 mg v 1., 8., 15. a 22. deň
-
Cykly 4 – 9: epkoritamab 48 mg v 1. a 15. deň
-
Cyklus 10 a neskoršie: epkoritamab 48 mg v 1. deň
Pacienti pokračovali v používaní epkoritamabu do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián počtu začatých cyklov bol 8 a 60% dostalo 6 cyklov .
Demografické a východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 10.
Tabuľka 10 Demografické a východiskové charakteristiky pacientov s FL v štúdii GCT3013-01
| Charakteristiky | (N = 128) |
| Vek | |
| Medián, roky (min., max.) | 65 (39, 84) |
| < 65 rokov, n (%) | 61 (48) |
| 65 až < 75 rokov, n (%) | 50 (39) |
| ≥ 75 rokov, n (%) | 17 (13) |
| Muži, (%) | 79 (62) |
| Rasa, n (%) | |
| Belosi | 77 (60) |
| Aziati | 7 (6) |
| Iná | 2 (1,6) |
| Nereportovaná | 42 (33) |
| Výkonnostný stav ECOG, n (%) | |
| 0 | 70 (55) |
| 1 | 51 (40) |
| 2 | 7 (6) |
| Počet predchádzajúcich línií liečby, n (%) | |
| Medián (min., max.) | 3 (2, 9) |
| 2 | 47 (37) |
| 3 | 41 (32) |
| ≥ 4 | 40 (31) |
| Štádium podľa Ann Arbor, (%) | |
| Štádium III/IV | 109 (85) |
| FLIPI vo východiskovom stave, n (%) | |
| 2 | 31(24) |
| 3 – 5 | 78 (61) |
| Rozsiahla nádorová masa (bulky disease), n (%) | 33 (26) |
| Prechádzajúca liečba, n (%) | |
| Autológna transplantácia kmeňových buniek | 24 (19) |
| Liečba T-bunkami s chimérickým antigénovým receptorom (CAR) | 6 (5) |
| Liečba rituximabom plus lenalidomidom | 27 (21) |
| Inhibítor PI3K | 29 (23) |
| Progresia ochorenia v priebehu 24 mesiacov od prvej systémovej liečby | 67 (52) |
| Refraktérni na: | |
| ≥ 2 po sebe nasledujúce línie predchádzajúcej protilymfómovej liečby | 70 (55) |
| poslednú líniu systémovej antineoplastickej liečby | 88 (69) |
| predchádzajúcu liečbu anti-CD20 monoklonálnou protilátkou | 101 (79) |
| liečbu anti-CD20 monoklonálnou protilátkou aj alkylátorom | 90 (70) |
Účinnosť sa stanovila na základe celkovej miery odpovede (ORR) stanovenej podľa kritérií Lugano (2014) na základe hodnotenia nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC). Medián času sledovania pre DOR bol 16,2 mesiaca. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 11.
Tabuľka 11 Výsledky účinnosti v štúdii GCT3013-01 u pacientov s FL
| Koncový ukazovateľa Hodnotenie IRC | Epkoritamab (N = 128) |
| ORRb , n (%) | 106 (83) |
| Koncový ukazovateľa Hodnotenie IRC | Epkoritamab (N = 128) |
| (95% CI) | (75,1; 88,9) |
| CRb, n (%) | 81 (63) |
| (95 % CI) | (54,3; 71,6) |
| PRb, n (%) | 25 (20) |
| (95 % CI) | (13,1; 27,5) |
| DORb | |
| Medián (95 % CI), mesiace | 21,4 (13,7; NR) |
| DOCRb | |
| Medián (95 % CI), mesiace | NR (21,4; NR) |
| 12-mesačný odhad, % (95 % CI) | 78,6 (67,3; 86,4) |
| TTR, medián (rozsah), mesiace | 1,4 (1; 3) |
| CI = interval spoľahlivosti, CR = kompletná remisia, DOR = trvanie odpovede, DOCR = trvanie kompletnej remisie, IRC = nezávislá hodnotiaca komisia, ORR = celková miera odpovede, PFS = prežívanie bez progresie, TTR = čas do odpovede aStanovené kritériami Lugano (2014) podľa hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC)bZahŕňa pacientov s počiatočnou PD podľa kritérií Lugano alebo IR podľa kritériíLYRIC, ktorí neskôr dosiahli PR/CR. | |
Medián času do CR bol 1,5 mesiaca (rozsah: 1,2 až 11,1 mesiaca). Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s epkoritamabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu zrelých B-bunkových malignít v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) pre schválenú indikáciu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Schválenie s podmienkou
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Populačná farmakokinetika po subkutánnom podaní epkoritamabu bola opísaná dvojkompartmentovým modelom so subkutánnou absorpciou prvého rádu a cielene sprostredkovanou elimináciou lieku. Bola pozorovaná stredná až vysoká farmakokinetická variabilita epkoritamabu
a bola charakterizovaná variabilitou medzi jedincami (IIV) v rozsahu od 25,7 % do 137,5 % variačného koeficientu (VK) pre farmakokinetické parametre epkoritamabu.
U pacientov s LBCL v štúdii GCT3013-01 bol na základe modelovania populačnej farmakokinetiky podľa jednotlivo odhadovaných expozícií po odporúčanej schéme 2-stupňového zvyšovania s.c. dávky epkoritamabu 48 mg je geometrický priemer (% VK) Cmax epkoritamabu 10,8 µg/ml (41,7 %)
a AUC0-7d je 68,9 dňa*µg/ml (45,1 %) na konci schémy týždenného dávkovania. Ctrough v 12. týždni je 8,41 (53,3 %) µg/ml. Geometrický priemer (% VK) Cmax epkoritamabu je 7,52 µg/ml (41,1 %)
a AUC0-14d je 82,6 dňa*µg/ml (49,3 %) na konci schémy dávkovania jedenkrát za dva týždne. Ctrough pre schému dávkovania jedenkrát za dva týždne je 4,1 (73,9 %) µg/ml. Geometrický priemer (% VK) Cmax epkoritamabu je 4,76 µg/ml (51,6 %) a AUC0-28d je 74,3 dňa*µg/ml (69,5 %) v ustálenom stave počas schémy dávkovania jedenkrát za štyri týždne. Ctrough pre schému dávkovania jedenkrát za štyri týždne je 1,2 (130 %) µg/ml.
Parametre expozície epkoritamabom u pacientov s FL boli v súlade s parametrami expozície pozorovanými u pacientov s LBCL. Expozície epkoritamabom sú podobné medzi pacientmi s FL, ktorí boli liečení schémou 3-stupňového zvyšovania dávky a schémou 2-stupňového zvyšovania dávky, s výnimkou prechodne nižších minimálnych koncentrácií, ako sa očakávalo, v 1. cykle 15. deň po druhej strednej dávke (3 mg) pri schéme 3-stupňového zvyšovania dávky v porovnaní s prvou úplnou 48 mg dávkou pri schéme 2-stupňového zvyšovania dávky.
Absorpcia
U pacientov s LBCL, ktorí dostávali úplnú dávku 48 mg sa maximálne koncentrácie vyskytli približne po 3 – 4 dňoch (Tmax).
Distribúcia
Geometrický priemer (% VK) centrálneho distribučného objemu je podľa modelovania populačnej farmakokinetiky 8,27 l (27,5 %) a zdanlivý distribučný objem v ustálenom stave je 25,6 l (81,8 %).
Biotransformácia
Metabolická dráha epkoritamabu nebola priamo skúmaná. Ako u ostatných proteínových liekov, očakáva sa, že epkoritamab bude degradovaný na malé peptidy a aminokyseliny prostredníctvom katabolických dráh.
Eliminácia
Očakáva sa, že epkoritamab podstupuje klírens sprostredkovaný saturovateľným cieľom. Geometrický priemer (% VK) klírensu (l/deň) je 0,441 (27,8 %). Polčas rozpadu epkoritamabu je závislý od koncentrácie. Geometrický priemer polčasu rozpadu úplnej dávky epkoritamabu (48 mg) odvodený od modelu populačnej farmakokinetiky bol v rozsahu od 22 do 25 dní v závislosti od frekvencie dávkovania.
Špecifické populácie
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku epkoritamabu (AUC cyklu 1 do približne 36 %) na základe veku (20 až 89 rokov), pohlavia alebo rasy/etnickej príslušnosti (belosi, aziati a iní), ľahkej alebo stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek s klírensom kreatinínu (CLcr
≥ 30 ml/min až CLcr < 90 ml/min) ani ľahkej poruchy funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN alebo celkový bilirubín 1- až 1,5-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) po
započítaní rozdielov súvisiacich s telesnou hmotnosťou. Neboli skúmaní žiadni pacienti so závažným ochorením obličiek alebo ochorením obličiek v konečnom štádiu (CLcr < 30 ml/min) ani so závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 3-násobok ULN a akákoľvek hladina AST).
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5- až 3-násobok ULN a akákoľvek hladina AST, N = 1) sú veľmi obmedzené údaje. Preto je v týchto populáciách farmakokinetika epkoritamabu neznáma.
Ako u ostatných terapeutických proteínov, telesná hmotnosť (39 až 172 kg) má štatisticky významný účinok na farmakokinetiku epkoritamabu. Na základe analýzy odpovede na expozíciu a klinických údajov berúc do úvahy expozície u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou (t. j. 46 kg) alebo vysokou telesnou hmotnosťou (t. j. 105 kg) a naprieč všetkými kategóriami telesnej hmotnosti (< 65 kg,
65 – < 85, ≥ 85) nebol účinok na expozície klinicky významný. Pediatrická populácia
Farmakokinetika epkoritamabu u pediatrických pacientov nebola stanovená.
