Kivexa 600 mg/300 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina

Antivirotiká na systémové použitie, kombinované antivirotiká na liečbu HIV infekcie. ATC kód: J05AR02.

Mechanizmus účinku

Abakavir a lamivudín sú nukleozidové analógy inhibítora reverznej transkriptázy (NRTI) a sú silnými selektívnymi inhibítormi replikácie HIV-1 a HIV-2 (LAV2 a EHO). Abakavir aj lamivudín sú metabolizované postupne intracelulárnymi kinázami na zodpovedajúci 5-trifosfát (TP), ktorý je aktívnou látkou. Lamivudín-TP a karbovir-TP (aktívna trifosfátová forma abakaviru) sú substrátmi

a kompetitívnymi inhibítormi reverznej transkriptázy (RT) HIV. Hlavná protivírusová aktivita týchto liečiv však spočíva v inkorporácii ich monofosfátovej formy do reťazca vírusovej DNA, čo vedie

k ukončeniu tohto reťazca. Trifosfátové formy abakaviru a lamivudínu prejavujú významne menšiu afinitu k DNA-polymerázam hostiteľských buniek.

V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri lamivudíne a iných antiretrovirotikách (testované látky: didanozín, nevirapín a zidovudín). Antivírusová aktivita abakaviru v bunkovej kultúre nebola antagonizovaná, keď sa podával v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI) didanozínom, emtricitabínom, stavudínom, tenofovirom alebo zidovudínom, s nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (NNRTI) nevirapínom alebo s inhibítorom proteázy (PI) amprenavirom.

Antivírusový účinok in vitro

Abakavir aj lamivudín preukázateľne inhibujú replikáciu laboratórnych kmeňov a klinických izolátov HIV v niekoľkých bunkových typoch, vrátane transformovaných T-bunkových línií, linií odvodených od monocytov/makrofágov a primárnych kultúr aktivovaných lymfocytov periférnej krvi (peripheral bood lymphocytes - PBL) a monocytov/makrofágov. Koncentrácia liečiva potrebná na ovplyvnenie replikácie vírusu o 50 % (EC50) alebo 50 % inhibičná koncentrácia (IC50) sa líšila v závislosti

od vírusu a typu hostiteľskej bunky.

Priemerná hodnota EC50 abakaviru proti laboratórnym kmeňom HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 sa pohybovala v rozmedzí od 1,4 do 5,8 ^µM. Mediánové alebo priemerné hodnoty EC50 lamivudínu proti laboratórnym kmeňom HIV-1 sa pohybovali v rozmedzí od 0,007 do 2,3 ^µM. Priemerná hodnota EC50 proti laboratórnym kmeňom HIV-2 (LAV2 a EHO) sa pohybovala v rozmedzí od 1,57 do 7,5 µM

pri abakavire a od 0,16 do 0,51 µM pri lamivudíne.

Hodnoty EC50 abakaviru proti subtypom HIV-1 skupiny M (A-G) sa pohybovali v rozmedzí od 0,002 do 1,179 µM, proti subtypom skupiny O od 0,022 do 1,21 µM a proti izolátom HIV-2 od 0,024 do 0,49 ^µM. Hodnoty EC50 lamivudínu proti subtypom HIV-1 (A-G) sa pohybovali

v rozmedzí od 0,001 do 0,170 µM, proti subtypom skupiny O od 0,030 do 0,160 µM a proti izolátom HIV-2 od 0,002 do 0,120 µM v mononukleárnych bunkách periférnej krvi.

Východiskové vzorky HIV-1 od jedincov bez predchádzajúcej terapie bez substitúcií aminokyselín súvisiacich s rezistenciou boli hodnotené s použitím buď viaccyklovej analýzy Virco Antivirogram™ (n = 92 zo štúdie COL40263), alebo jednocyklovej analýzy Monogram Biosciences PhenoSense™

(n = 138 zo štúdie ESS30009). Ich výsledkom boli mediánové hodnoty EC50 abakaviru 0,912 ^µM (rozmedzie: 0,493 až 5,017 µM) a 1,26 µM (rozmedzie 0,72 až 1,91 µM) podľa uvedeného poradia a mediánové hodnoty EC50 lamivudínu 0,429 ^µM (rozmedzie: 0,200 až 2,007 ^µM) a 2,38 ^µM (1,37 až 3,68 µM) podľa uvedeného poradia.

Analýzy fenotypovej citlivosti klinických izolátov od pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie so subtypmi HIV-1 skupiny M inými ako B v troch štúdiách zhodne zistili, že všetky vírusy boli úplne citlivé tak na abakavir, ako aj na lamivudín; jedna štúdia 104 izolátov, ktoré zahŕňali subtypy A a A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) a cirkulujúce rekombinantné formy (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1) a komplexný medzi-subtypový rekombinant_cpx (n = 1), druhá štúdia 18 izolátov zahŕňajúcich subtyp G (n = 14) a CRF_AG (n = 4) z Nigérie a tretia štúdia šiestich izolátov (n = 4 CRF_AG, n = 1 A a n = 1 nestanovené) z Abidjanu (Côte d'Ivoire).

Izoláty HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; a subtyp C alebo CRF_AC, n = 13) od 37 neliečených pacientov v Afrike a Ázii boli citlivé na abakavir (násobné zmeny hodnoty

IC50 < 2,5) a na lamivudín (násobné zmeny hodnoty IC50 < 3,0), okrem dvoch izolátov CRF02_AG

s násobnými zmenami 2,9 a 3,4 pri abakavire. Izoláty zo skupiny O od pacientov bez predchádzajúcej antivírusovej terapie testované na účinnosť lamivudínu boli vysoko citlivé.

Preukázalo sa, že kombinácia abakaviru a lamivudínu má antivírusový účinok v bunkovej kultúre proti

izolátom iným ako subtypu B a izolátom HIV-2, ktorý je rovnaký ako antivírusový účinok proti izolátom subtypu B.

Rezistencia

Rezistencia in vivo

Izoláty HIV-1 rezistentné na abakavir boli vyselektované in-vitro z divokého kmeňa HIV-1 (HXB2) a vyznačujú sa špecifickými genotypovými zmenami v oblasti kodónov RT (kodóny M184V, K65R, L74V a Y115). Selekcia mutácie M184V nastala ako prvá a viedla k dvojnásobnému zvýšeniu ^{hodnoty IC}50^{. Kontinuálne pasážovanie vo zvyšujúcich sa koncentráciách liečiva viedlo k selekcii} dvojnásobných RT mutantov 65R/184V a 74V/184V alebo trojnásobných RT mutantov 74V/115Y/184V. Dve mutácie vyvolali 7- až 8-násobnú zmenu citlivosti na abakavir a boli potrebné

kombinácie troch mutácií na vyvolanie viac než 8-násobnej zmeny citlivosti. Pasážovanie s klinickým

izolátom RTMC rezistentným na zidovudín taktiež viedlo k selekcii mutácie 184V.

HIV-1 rezistencia na lamivudín zahŕňa vývoj M184I alebo, častejšie, zmenu aminokyseliny M184V blízko aktívneho miesta vírusovej RT. Pasážovanie HIV-1 (HXB2) za prítomnosti zvyšujúcich sa koncentrácií 3TC má za následok vírusy s vysoko-úrovňovou (> 100- až > 500-násobnou) rezistenciou ^{na lamivudín a dochádza k rýchlému vyselektovaniu mutácie RT M184I alebo V. Hodnota IC}50

pre divoký kmeň HXB2 je 0,24 až 0,6 ^µM, kým hodnota IC50 pre HXB2 obsahujúci M184V je

> 100 až 500 µM.

Antivírusová liečba podľa genotypovej/fenotypovej rezistencie

Rezistencia in vivo (pacienti bez predchádzajúcej terapie)

Varianty M184V alebo M184I vznikajú u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 liečených antiretrovírusovou liečbou obsahujúcou lamivudín.

Izoláty od väčšiny pacientov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu pri režime obsahujúcom abakavir v pivotných klinických štúdiách, nevykazovali žiadne zmeny spojené s NRTI od východiskového stavu (45 %), alebo vykazovali len selekciu M184V alebo M184I (45 %). Celková

frekvencia selekcie pre M184V alebo M184I bola vysoká (54 %) a menej častá bola selekcia L74V (5 %), K65R (1 %) a Y115F (1 %) (pozri nižšie uvedenú tabuľku). Zistilo sa, že zahrnutie zidovudínu

do režimu znižuje frekvenciu selekcie L74V a K65R za prítomnosti abakaviru (so zidovudínom: 0/40, bez zidovudínu: 15/192, 8 %).

1. Combivir je kombinácia fixnej dávky lamivudínu a zidovudínu

2. Zahŕňa tri nevirologické zlyhania a štyri nepotvrdené virologické zlyhania.

3. Počet jedincov s ≥ 1 mutáciou súvisiacou s tymidínovými analógmi (TAM).

TAMs môžu byť vyselektované, keď sú tymidínové analógy spojené s abakavirom. V metaanalýze šiestich klinických štúdií neboli TAMs vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir bez zidovudínu (0/127), ale boli vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir a tymidínový analóg zidovudín (22/86, 26 %).

Rezistencia in vivo (pacienti po predchádzajúcej terapii)

Varianty M184V alebo M184I vznikajú u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 liečených antiretrovírusovou liečbou obsahujúcou lamivudín a vyvolávajú vysoko-úrovňovú rezistenciu na lamivudín. Údaje in vitro poukazujú na to, že pokračovanie v antiretrovírusovej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku M184V môže poskytnúť reziduálny antiretrovírusový účinok (pravdepodobne kvôli narušenej replikačnej schopnosti vírusu). Klinický význam týchto zistení nie je stanovený. Dostupné klinické údaje sú v skutočnosti veľmi obmedzené a v praxi vylučujú vyvodenie akéhokoľvek spoľahlivého záveru. V každom prípade sa má pred udržiavacou liečbou lamivudínom vždy uprednostniť nasadenie citlivých NRTIs. O udržiavacej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku mutácie M184V sa má preto uvažovať len v prípadoch, keď nie sú k dispozícii žiadne iné účinné NRTIs.

Klinicky významné zníženie citlivosti na abakavir bolo dokázané u klinických izolátov od pacientov

s nekontrolovanou vírusovou replikáciou, ktorí boli predliečení inými nukleozidovými inhibítormi a sú na ne rezistentní. V metaanalýze piatich klinických štúdií, v ktorých sa ABC pridal na zintenzívnenie liečby, zo 166 jedincov 123 (74 %) malo M184V/I, 50 (30 %) malo T215Y/F, 45 (27 %) malo M41L, 30 (18 %) malo K70R a 25 (15 %) malo D67N. K65R nebola prítomná a L74V a Y115F boli menej časté (≤ 3 %). Modelovanie pomocou logistickej regresie zamerané na prediktívnu hodnotu pre genotyp (upravenú podľa východiskovej plazmatickej HIV-1 RNA [vRNA], počtu CD4+ buniek, počtu a trvania predošlých antiretrovírusových terapií) ukázalo, že prítomnosť 3 alebo viacerých mutácií súvisiacich s rezistenciou na NRTI bola spojená so zníženou odpoveďou v 4. týždni

(p = 0,015) alebo 4 alebo viacerých mutácií v mediánovom 24. týždni (p ≤ 0,012). Okrem toho, vnesenie komplexu do kodónu 69 alebo mutácia Q151M, zvyčajne prítomná v kombinácii s A62V, V75I, F77L a F116Y, spôsobuje vysoko-úrovňovú rezistenciu na abakavir.

Fenotypová rezistencia a skrížená rezistencia

Fenotypová rezistencia na abakavir vyžaduje M184V s aspoň jednou ďalšou abakavirom vyselektovanou mutáciou, alebo M184I s viacerými TAMs. Fenotypová skrížená rezistencia na iné NRTIs len s mutáciou M184V alebo M184I je obmedzená. Zidovudín, didanozín, stavudín a tenofovir si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti takýmto variantom HIV-1. Prítomnosť M184V s K65R vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, tenofovirom, didanozínom a lamivudínom a M184V s L74V vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, didanozínom a lamivudínom.

Prítomnosť M184V s Y115F vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom a lamivudínom. Prostredníctvom ihneď dostupných interpretačných algoritmov pre genotypovú rezistenciu na liečivo a komerčne dostupných testov citlivosti, ktoré predpovedajú citlivosť, čiastočnú citlivosť alebo rezistenciu na základe buď priameho merania citlivosti, alebo pomocou výpočtu fenotypovej rezistencie HIV-1 z genotypu vírusu, boli stanovené klinické hraničné hodnoty zníženej účinnosti abakaviru a lamivudínu ako samostatných liečiv. Náležité používanie abakaviru a lamivudínu sa môže riadiť pomocou týchto v súčasnosti odporúčaných algoritmov rezistencie.

Skrížená rezistencia medzi abakavirom alebo lamivudínom a antiretrovirotikami z iných tried, napr. PIs alebo NNRTIs, je nepravdepodobná.

Klinické skúsenosti

Klinické skúsenosti s kombináciou abakaviru a lamivudínu v režime jedenkrát denne sú založené hlavne na štyroch štúdiách s pacientmi bez predchádzajúcej terapie, CNA30021, EPZ104057 (štúdia HEAT), ACTG5202 a CNA109586 (štúdia ASSERT) a na dvoch štúdiách s pacientmi

po predchádzajúcej terapii, CAL30001 a ESS30008. Pacienti bez predchádzajúcej terapie

Kombináciu abakaviru a lamivudínu v režime jedenkrát denne podporuje 48-týždňová multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia (CNA30021) so 770 HIV-infikovanými pacientmi

bez predchádzajúcej terapie. Títo boli predovšetkým asymptomatickí HIV-infikovaní pacienti (CDC štádium A). Boli randomizovaní, aby užívali buď abakavir (ABC) 600 mg jedenkrát denne, alebo 300 mg dvakrát denne, v kombinácii s lamivudínom 300 mg jedenkrát denne a efavirenzom 600 mg jedenkrát denne. Výsledky sú zhrnuté podľa podskupín v nižšie uvedenej tabuľke:

Výsledky účinnosti v 48. týždni v štúdii CNA30021 v skupinách podľa východiskovej

HIV-1 RNA a východiskového počtu CD4 (ITT exponovaná populácia, analýza TLOVR - čas

do straty virologickej odpovede, jedinci bez predchádzajúcej terapie ART).

Podobný klinický úspech (bodový odhad pre rozdiel liečby: -1,7, 95 % CI -8,4, 4,9) bol pozorovaný u oboch režimov. Z týchto výsledkov je možné vyvodiť záver s 95 % spoľahlivosťou, že skutočný

rozdiel nie je väčší než 8,4 % v prospech dávkovacej schémy dvakrát denne. Tento potenciálny rozdiel je dostatočne malý na vyvodenie celkového záveru o nie nižšej účinnosti abakaviru jedenkrát denne oproti abakaviru dvakrát denne.

V liečebnej skupine s režimom jedenkrát denne aj v skupine s režimom dvakrát denne bol nízky, podobný celkový výskyt virologického zlyhania (vírusová záťaž > 50 kópií/ml) (10 % v skupine

s režimom jedenkrát denne a 8 % v skupine s režimom dvakrát denne). V malej vzorke na genotypovú analýzu bola tendencia k vyššej miere mutácií súvisiacich s NRTI u abakaviru v režime jedenkrát denne oproti abakaviru v režime dvakrát denne. Z dôvodu obmedzených údajov získaných z tejto štúdie nie je možné vyvodiť žiadny pevný záver.

V niekoľkých porovnávacích štúdiách s Kivexou, t.j. HEAT, ACTG5202 a ASSERT, sa získali protikladné údaje:

EPZ104057 (štúdia HEAT) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná,

96-týždňová, multicentrická štúdia, ktorej primárnym cieľom bolo vyhodnotiť relatívnu účinnosť abakaviru/lamivudínu (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) a tenofoviru/emtricitabínu (TDF/FTC,

300 mg/200 mg), oba lieky sa podávali jedenkrát denne v kombinácii s lopinavirom/ritonavirom

(LPV/r, 800 mg/200 mg) HIV-infikovaným dospelým pacientom bez predchádzajúcej liečby.

V primárnej analýze účinnosti vykonanej v 48. týždni štúdii, ktorá pokračovala až do 96. týždňa sa preukázala „non-inferiorita“. Výsledky sú zhrnuté nižšie:

Virologická odpoveď zakladajúca sa na plazmatickej HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

ITT-Exponovaná populácia, M=F vrátane zámeny

Pri oboch liečebných režimoch sa pozorovala podobná virologická odpoveď (bodový odhad

pre rozdiel medzi liečbami v 48. týždni: 0,39 %, 95 % CI: -6,63; 7,40).

ACTG 5202 bola multicentrická, porovnávacia, randomizovaná štúdia s dvojito zaslepeným podávaním abakaviru/lamivudínu alebo emtricitabínu/tenofoviru v kombinácii s otvoreným podávaním efavirenzu alebo atazanaviru/ritonaviru HIV-infikovaným pacientom bez predchádzajúcej liečby. Pacienti boli pri skríningu stratifikovaní podľa plazmatickej hladiny HIV-1 RNA < 100 000

a ≥ 100 000 kópií/ml.

Predbežná analýza vykonaná v štúdii ACTG 5202 odhalila , že podávanie abakaviru/lamivudínu bolo spojené so štatisticky signifikatne vyšším rizikom virologického zlyhania v porovnaní

s emtricitabínom/tenofovirom (definované ako virologická záťaž > 1 000 kópií/ml v 16. alebo

po 16. týždni a pred 24. týždňom alebo hladina HIV-RNA > 200 kópií/ml v 24. alebo po 24. týždni) u jedincov, ktorí mali pri skríningu vírusovú záťaž ≥ 100 000 kópií/ml (odhadovaná hodnota hazard

ratio: 2,33, 95 % CI: 1,46; 3,72, p = 0,0003). Komisia pre monitorovanie bezpečnostných údajov (Data Safety Monitoring Board, DSMB) odporučila, aby sa zvážila zmena v liečbe u všetkých jedincov

s vysokou mierou vírusovej záťaže kvôli zisteným rozdielom v účinnosti. U jedincov s nízkou mierou vírusovej záťaže zostala liečba zaslepená a pokračovali v štúdii.

Analýza údajov získaných od jedincov s nízkou mierou vírusovej záťaže neodhalila preukázateľný rozdiel medzi NRTIs v podiele pacientov bez virologického zlyhania v 96. týždni. Výsledky sú uvedené nižšie:

• 88,3 % s ABC/3TC oproti 90,3 % s TDF/FTC, keď sa užívali s atazanavirom/ritonavirom ako

  tretím liekom, rozdiel medzi liečbami -2,0 % (95 % CI: -7,5 %, 3,4 %),

• 87,4 % s ABC/3TC oproti 89,2 % s TDF/FTC, keď sa užívali s efavirenzom ako tretím liekom, rozdiel medzi liečbami -1,8 % (95 % CI:. -7,5 %, 3,9 %).

CNA109586 (štúdia ASSERT) bola multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia

s abakavirom/lamivudínom (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) a tenofovirom/emtricitabínom (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), oba lieky sa podávali jedenkrát denne spolu s efavirenzom (EFV, 600 mg) HIV-1 infikovaným dospelým pacientom s negatívnym nálezom HLA-B*5701, ktorí boli bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby.Virologické výsledky sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Virologická odpoveď v 48. týždni, ITT-exponovaná populácia, < 50 kópií/ml, TLOVR

V 48. týždni sa pri ABC/3TC v porovnaní s TDF/FTC zistil nižší výskyt virologickej odpovede (bodový odhad pre rozdiel medzi liečbami: 11,6 %, 95 % CI. 2,2; 21,1).

Pacienti po predchádzajúcej terapii

Údaje z dvoch štúdií, CAL30001 a ESS30008, preukázali, že u pacientov po predchádzajúcej terapii má Kivexa podávaná jedenkrát denne podobnú virologickú účinnosť ako abakavir 300 mg dvakrát denne plus lamivudín 300 mg jedenkrát denne alebo 150 mg dvakrát denne.

V štúdii CAL30001 bolo 182 pacientov po predchádzajúcej terapii s virologickým zlyhaním randomizovaných a počas 48 týždňov užívali buď Kivexu jedenkrát denne, alebo abakavir 300 mg dvakrát denne plus lamivudín 300 mg jedenkrát denne, oba v kombinácii s tenofovirom a PI alebo NNRTI. Pozorovali sa podobné zníženia HIV-1 RNA merané pomocou priemernej plochy pod krivkou mínus bazálne hodnoty (AAUCMB, -1,65 log10 kópií/ml oproti -1,83 log10 kópií/ml,

95 % CI -0,13, 0,38), čo svedčí o tom, že v skupine s Kivexou nebola nižšia účinnosť ako v skupine s abakavirom plus lamivudínom užívanými dvakrát denne. V oboch skupinách (populácia ITT, t.j.

všetci randomizovaní jedinci) boli podobné aj podiely s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (50 % oproti 47 %) a < 400 kópií/ml (54 % oproti 57 %) v 48. týždni. Tieto výsledky sa však musia interpretovať opatrne, pretože do tejto štúdie boli zaradení len pacienti po predchádzajúcej miernej antiretrovírusovej liečbe

s nerovnováhou v bazálnej vírusovej záťaži medzi týmito skupinami.

V štúdii ESS30008 bolo 260 pacientov s virologickou supresiou na prvolíniovom liečebnom režime obsahujúcom abakavir 300 mg plus lamivudín 150 mg, oba podávané dvakrát denne a PI alebo NNRTI, randomizovaných, aby počas 48 týždňov pokračovali v tomto režime, alebo aby prešli

na Kivexu plus PI alebo NNRTI. Výsledky v 48. týždni svedčili o tom, že skupina s Kivexou bola spojená s podobným virologickým výsledkom (nie nižšej účinnosti) oproti skupine s abakavirom plus lamivudín, a to na základe podielov jedincov s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (90 % oproti 85 %,

95 % CI -2,7; 13,5).

Držiteľ rozhodnutia o registrácii (MAH) nestanovil skóre genotypovej citlivosti (GSS) pre kombináciu abakaviru/lamivudínu. Podiel pacientov po predchádzajúcej liečbe v štúdii CAL30001 s HIV-RNA

< 50 kópií/ml v 48. týždni podľa skóre genotypovej citlivosti pri optimalizovanej základnej terapii (optimized background therapy - OBT) je uvedený v nasledujúcej tabuľke. Takisto bolo vyhodnotené, aký vplyv na odpoveď na liečbu majú hlavné, podľa IAS-USA definované mutácie spojené

s rezistenciou na abakavir alebo lamivudín a počet východiskových mutácií považovaných za mutácie spojené s rezistenciou na viaceré NRTI. GSS sa získalo na základe výsledkov Monogramu, pričom citlivému vírusu sa priradili hodnoty „1-4“ na základe počtu liečiv v režime a vírusu so zníženou citlivosťou sa priradila hodnota „0“. Skóre genotypovej citlivosti sa nezískalo u všetkých pacientov pri zaradení do štúdie. Podobný podiel pacientov v skupine s abakavirom podávaným jedenkrát denne a v skupine s abakavirom podávaným dvakrát denne v rámci štúdie CAL30001 mal skóre GSS

< 2 alebo ≥ 2 a do 48. týždňa u nich došlo k úspešnému zníženiu HIV-RNA na < 50 kópií/ml.

Podiel pacientov v štúdii CAL30001 s < 50 kópiami/ml v 48. týždni podľa skóre genotypovej

citlivosti pri OBT a počtu východiskových mutácií

1 Hlavné, podľa IAS-USA definované mutácie spojené s rezistenciou na abakavir alebo lamivudín a mutácie spojené s rezistenciou na viaceré NRTI

Pokiaľ ide o štúdiu CNA109586 (ASSERT) a štúdiu CNA30021 s pacientmi bez predchádzajúcej terapie, údaje o genotype sa získali iba v podskupine pacientov pri skríningu alebo pri zaradení do štúdie, ako aj u tých pacientov, ktorí spĺňali kritériá pre virologické zlyhanie. Čiastočné údaje od podskupiny pacientov, ktoré sú k dispozícii zo štúdie CNA30021, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, ale musia sa interpretovať obozretne. Skóre citlivosti na liečivo sa priradilo ku genotypu vírusu každého pacienta s uplatnením algoritmu ANRS 2009 pre genotypovú rezistenciu HIV-1

na liečivo. V prípade citlivosti na liečivo v režime sa danému liečivu priradilo skóre „1“ a v prípade, že sa podľa algoritmu ANRS predpovedala rezistencia na liečivo sa daným liečivám priradila hodnota

„0“.

Podiel pacientov v štúdii CNA30021 s < 50 kópiami/ml v 48. týždni podľa skóre genotypovej

citlivosti pri OBT a počtu východiskových mutácií

1 Hlavné, podľa IAS-USA (december 2009) definované mutácie spojené s rezistenciou na abakavir alebo lamivudín

Pediatrická populácia

V rámci randomizovanej, multicentrickej, kontrolovanej štúdie s HIV-infikovanými pediatrickými pacientmi sa uskutočnilo porovnanie schémy zahŕňajúcej abakavir a lamivudín v dávke podávanej jedenkrát denne oproti dávke podávanej dvakrát denne. Do štúdie ARROW (COL105677) bolo zaradených 1 206 pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov, ktorým sa podávala dávka stanovená podľa odporúčaní na dávkovanie podľa skupín založených na telesnej hmotnosti, ktoré sú uvedené v smerniciach pre liečbu vydaných Svetovou zdravotníckou organizáciou (Antiretrovírusová liečba HIV infekcie u dojčiat a detí, 2006). Po 36 týždňoch liečby s použitím schémy s dávkou abakaviru a lamivudínu podávanou dvakrát denne bolo 669 vhodných osôb randomizovaných tak, aby buď pokračovali v užívaní abakaviru a lamivudínu dvakrát denne, alebo prešli na užívanie abakaviru a lamivudínu jedenkrát denne počas aspoň ďalších 96 týždňov. V rámci tejto populácie sa 104 pacientom, ktorí vážili aspoň 25 kg, podávalo 600 mg abakaviru

a 300 mg lamivudín vo forme Kivexy jedenkrát denne, s mediánom dĺžky trvania expozície 596 dní.

U 669 osôb randomizovaných v tejto štúdii (vo veku od 12 mesiacov do ≤ 17 rokov) sa preukázalo, že skupina, v ktorej sa dávka abakaviru/lamivudínu podávala jedenkrát denne, bola noninferiórna

v porovnaní so skupinou, v ktorej sa dávka podávala dvakrát denne, čo sa zistilo podľa vopred stanovenej hranice noninferiority -12 %, a to v zmysle primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo dosiahnutie < 80 kópií/ml v 48. týždni ako aj v 96. týždni (sekundárny cieľový ukazovateľ), a v zmysle všetkých ďalších sledovaných prahových hodnôt (< 200 kópií/ml, < 400 kópií/ml,

< 1 000 kópií/ml), ktoré ešte stále spadali pod uvedenú hranicu noninferiority. Analýzy podskupín overujúce heterogenitu liečebného účinku pri dávke podávanej jedenkrát denne oproti dávke podávanej dvakrát denne nepreukázali významný vplyv pohlavia, veku alebo vírusovej záťaže v čase randomizácie. Závery podporili noninferioritu bez ohľadu na metódu analýzy.

U 104 pacientov liečených Kivexou, vrátane pacientov vážiacich medzi 40 kg a 25 kg, sa dosiahla podobná vírusová supresia.

Dokázalo sa, že tableta s fixnou kombinovanou dávkou abakaviru/lamivudínu (FDC) je bioekvivalentná abakaviru a lamivudínu podavaným jednotlivo. Potvrdila to bioekvivalenčná štúdia jednorazovej dávky s trojramennou skríženou terapiou (tzv.“crossover”) na zdravých dobrovoľníkoch (n = 30) skúmajúca FCD (nalačno) oproti 2 x 300 mg tabletám abakaviru plus 2 x 150 mg tabletám lamivudínu (nalačno) oproti FDC podávanej s jedlom s vysokým obsahom tuku. Pri podávaní v stave nalačno nebol žiadny významný rozdiel v rozsahu absorpcie meranej pomocou plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) a maximálnej koncentrácie (C^max) každej zložky. Žiadny klinicky významný vplyv potravy nebol pozorovaný ani medzi podaním FDC v stave nalačno

alebo s jedlom. Tieto výsledky svedčia o tom, že FDC sa môže užívať s jedlom alebo nalačno. Farmakokinetické vlastnosti lamivudínu a abakaviru sú popísané nižšie.

Absorpcia

Abakavir a lamivudín sa po perorálnom podaní rýchlo a dobre vstrebávajú z tráviaceho traktu. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní u dospelých je okolo 83 % u abakaviru,

80 - 85 % u lamivudínu. Priemerný čas do dosiahnutia maximálnych sérových koncentrácií (tmax) je okolo 1,5 hodiny u abakaviru a 1,0 hodina u lamivudínu. Po jednorazovej dávke 600 mg abakaviru je priemerné (CV) Cmax 4,26 µg/ml (28 %) a priemerná (CV) AUC∞ ^{je 11,95 µg.h/ml (21 %). Po podaní} opakovanej perorálnej dávky lamivudínu 300 mg jedenkrát denne počas siedmich dní je priemerné ^{(CV) C}max ^{v ustálenom stave 2,04 µg/ml (26 %) a priemerná (CV) AUC}24 ^{je 8,87 µg.h/ml (21 %).}

Distribúcia

V štúdiách s intravenóznym podaním boli zistené tieto priemerné hodnoty zdanlivého distribučného objemu: u abakaviru 0,8 l/kg a u lamivudínu 1,3 l/kg. Štúdie väzby na plazmatické bielkoviny in vitro svedčia o tom, že abakavir sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny v terapeutických koncentráciách v malej až strednej miere (~49 %). V terapeutickom rozsahu dávkovania lamivudínu je jeho farmakokinetika lineárna a väzba na plazmatické bielkoviny in vitro je obmedzená (< 36 %).

To naznačuje malú pravdepodobnosť liekových interakcií mechanizmom vytesňovania väzby na plazmatické bielkoviny.

Údaje svedčia o prieniku abakaviru a lamivudínu do centrálneho nervového systému (CNS)

a mozgovomiechového moku (CSL). Štúdie s abakavirom ukazujú, že pomer AUC v CSF a plazme je medzi 30 až 44 %. Pozorované hodnoty vrcholových plazmatických koncentrácií sú 9-krát vyššie než IC50 pre abakavir 0,08 ^µg/ml alebo 0,26 ^µM, keď sa abakavir podáva v dávke 600 mg dvakrát denne. Priemerný pomer koncentrácií CSL/sérum 2 - 4 hodiny po perorálnom podaní bol u lamivudínu približne 12 %. Presný prienik lamivudínu do CNS a jeho vzťah ku klinickým účinkom nie je známy.

Biotransformácia

Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Obličkami sa v nezmenenej forme vylučujú približne 2 % podanej dávky. Hlavnými cestami metabolizácie u človeka je metabolizácia alkoholdehydrogenázou, pri ktorej vzniká 5’-karboxylová kyselina a glukuronidácia, pri ktorej vzniká 5’-glukuronid, pričom tieto metabolity tvoria 66 % podanej dávky. Tieto metabolity sú vylučované močom.

Pri lamivudíne je metabolizmus len málo významný mechanizmus eliminácie. Lamivudín sa vylučuje predovšetkým obličkami v nezmenenej forme. Pravdepodobnosť metabolických interakcií lamivudínu a iných liečiv je vzhľadom na nízky metabolizmus v pečeni (5 - 10 %) malá.

Eliminácia

Priemerný polčas eliminácie abakaviru je asi 1,5 hodiny. Po opakovanom perorálnom podávaní 300 mg abakaviru dvakrát denne nedochádza k významnejšej kumulácii abakaviru. Abakavir sa eliminuje hepatálnym metabolizmom a metabolity sa následne vylučujú predovšetkým močom. Metabolity a nezmenený abakavir tvoria v moči 83 % podanej dávky. Zvyšok sa vylučuje stolicou.

Pozorovaný polčas eliminácie lamivudínu je 18 až 19 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,32 l/h/kg s prevahou vylučovania obličkami (> 70 %) pomocou organického katiónového transportného systému. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek ukazujú, že vylučovanie lamivudínu je ovplyvnené renálnou dysfunkciou. Kivexu sa neodporúča používať u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min, nakoľko nie je možné vykonať potrebnú úpravu dávky (pozri časť 4.2).

Intracelulárna farmakokinetika

V štúdii na 20 HIV-infikovaných pacientoch užívajúcich abakavir 300 mg dvakrát denne, len s jedinou 300 mg dávkou užitou pred 24-hodinovou dobou odberu vzoriek, bol geometrický priemerný terminálny intracelulárny polčas karboviru-TP v ustálenom stave 20,6 hodiny oproti geometrickému priemernému plazmatickému polčasu abakaviru v tejto štúdii rovnajúcemu sa 2,6 hodiny. V štúdii so skríženou terapiou u 27 HIV-infikovaných pacientov bola expozícia intracelulárnemu karboviru-TP vyššia pri abakavire 600 mg v režime jedenkrát denne (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % a

Ctrough + 18 %) oproti abakaviru 300 mg v režime dvakrát denne. U pacientov užívajúcich lamivudín 300 mg jedenkrát denne boli terminálny intracelulárny polčas lamivudínu-TP a plazmatický polčas lamivudínu podobné (16-19 hodín a 18-19 hodín v uvedenom poradí). V štúdii so skríženou terapiou u 60 zdravých dobrovoľníkov boli farmakokinetické parametre intracelulárneho lamivudínu-TP

podobné (AUC24,ss and Cmax24,ss) alebo nižšie (Ctrough – 24 %) pri lamivudíne 300 mg v režime jedenkrát denne oproti lamivudínu 150 mg v režime dvakrát denne. Celkovo tieto údaje podporujú použitie lamivudínu 300 mg a abakaviru 600 mg jedenkrát denne v liečbe HIV-infikovaných pacientov.

Účinnosť a bezpečnosť tejto kombinácie podávanej jedenkrát denne bola okrem toho potvrdená

v pivotnej klinickej štúdii (CNA30021 - Pozri Klinické skúsenosti). Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické údaje sa získali osobitne pre abakavir a lamivudín.

Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Farmakokinetika abakaviru bola študovaná

u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (skóre 5 - 6 podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), ktorým bola podaná jednorazová 600 mg dávka; medián (rozmedzie) hodnoty AUC bol

24,1 (10,4 až 54,8) µg.h/ml. Výsledky ukazujú priemerný (90 % IS) 1,89-násobný [1,32; 2,70] vzostup AUC abakaviru a 1,58-násobné [1,22; 2,04] predĺženie polčasu eliminácie. U pacientov

s ľahkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť definitívne odporúčanie na redukciu dávky z dôvodu značnej variability expozície abakaviru.

Údaje získané od pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene ukazujú, že farmakokinetika lamivudínu nie je významne ovplyvnená hepatálnou dysfunkciou.

Na základe údajov získaných o abakavire sa Kivexa neodporúča používať u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetické údaje boli získané pre lamivudín a abakavir podávané jednotlivo. Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni, pričom močom sa v nezmenenej forme vylučujú približne 2 % abakaviru. Farmakokinetika abakaviru u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek je podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Štúdie s lamivudínom ukazujú, že plazmatické koncentrácie (AUC) sú u pacientov s renálnou dysfunkciou zvýšené z dôvodu zníženého klírensu.

Kivexu sa neodporúča používať u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min, nakoľko nie je možné vykonať potrebnú úpravu dávky.

Starší pacienti

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje u pacientov starších ako 65 rokov.

Deti

U detí sa abakavir podávaný v perorálnych liekových formách dobre a rýchlo absorbuje. Pediatrické farmakokinetické štúdie preukázali, že pri dávke podávanej jedenkrát denne sa dosahuje rovnaká hodnota AUC24 ako pri dávke podávanej dvakrát denne, keď sa podáva rovnaká celková denná dávka, čo platí pre perorálny roztok aj tablety.

Absolútna biologická dostupnosť lamivudínu (približne 58 až 66 %) bola nižšia a premenlivejšia u pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov. Pediatrické farmakokinetické štúdie s tabletami však preukázali, že pri dávke podávanej jedenkrát denne sa dosahuje rovnaká hodnota AUC24 ako

pri dávke podávanej dvakrát denne, keď sa podáva rovnaká celková denná dávka.

Jadro tablety

stearát horečnatý mikrokryštalická celulóza sodná soľ karboxymetylškrobu

Film tablety

Oranžová Opadry YS-1-13065-A obsahujúca:

hypromelózu oxid titaničitý makrogol 400

polysorbát 80

oranžová žltá FCF (E110)

Neaplikovateľné.

3 roky.

Uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

30 tabliet v nepriehľadných bielych (PVC/PVDC-hliník/papier) blistroch bezpečných pred deťmi.

Multibalenia obsahujúce 90 (3 balenia po 30) tabliet v nepriehľadných bielych (PVC/PVDC-hliník/papier) blistroch bezpečných pred deťmi.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.