Lynxaram 5 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Lynxaram 5 mg
Lynxaram je indikovaný na liečbu dospelých s diabetom mellitus 2. typu ako doplnok k diéte a
pohybovej aktivite na zlepšenie kontroly glykémie:
ako monoterapia
-
ak sa metformín považuje z dôvodu neznášanlivosti za nevhodný alebo ak je kontraindikovaný z dôvodu poruchy funkcie obličiek.
ako kombinovaná liečba
-
v kombinácii s inými liekmi na liečbu diabetu vrátane inzulínu, ak tieto neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie (dostupné údaje o rôznych kombináciách nájdete v častiach 4.4, 4.5 a 5.1).
Dávkovanie
Dávka linagliptínu je 5 mg jedenkrát denne. Keď sa linagliptín pridá k metformínu, dávka metformínu sa má zachovať a linagliptín sa má podávať súbežne. Ak sa linagliptín používa v kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny alebo s inzulínom, na zníženie rizika hypoglykémie sa môže zvážiť nižšia dávka derivátu sulfonylmočoviny alebo inzulínu (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky linagliptínu.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie naznačujú, že u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky, avšak u takýchto pacientov chýbajú klinické skúsenosti.
Staršie osoby
Na základe veku nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Účinnosť u pediatrických pacientov vo veku od 10 do 17 rokov (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2) nebola v klinickom skúšaní preukázaná. Preto sa liečba detí a dospievajúcich linagliptínom neodporúča.
Linagliptín sa neskúmal u pediatrických pacientov vo veku menej ako 10 rokov. Spôsob podávania
Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla kedykoľvek počas dňa. Ak sa vynechá dávka, má sa užiť hneď, ako si pacient spomenie. V ten istý deň sa nemá užiť dvojnásobná dávka.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Všeobecné
Linagliptín sa nemá používať u pacientov s diabetom mellitus 1. typu alebo na liečbu diabetickej
ketoacidózy.
Hypoglykémia
Samotný linagliptín preukázal výskyt hypoglykémie porovnateľný s placebom. V klinických skúšaniach s linagliptínom ako súčasťou kombinovanej liečby s liekmi, o ktorých nie je známe, že vyvolávajú hypoglykémiu (metformín), sa s linagliptínom hlásili podobné miery výskytu hypoglykémie ako boli miery výskytu u pacientov užívajúcich placebo.
Ak sa linagliptín pridal k derivátu sulfonylmočoviny (základná liečba s metformínom), incidencia
hypoglykémie bola zvýšená v porovnaní s placebom (pozri časť 4.8).
Pre deriváty sulfonylmočoviny a inzulín je známe, že spôsobujú hypoglykémiu. Preto sa odporúča opatrnosť, ak sa linagliptín používa v kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny a/alebo inzulínom. Môže sa zvážiť zníženie dávky derivátu sulfonylmočoviny alebo inzulínu (pozri časť 4.2).
Akútna pankreatítída
Používanie inhibítorov DPP-4 bolo spojené s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. U pacientov užívajúcich linagliptín boli pozorované prípady akútnej pankreatitídy. V štúdii kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti (CARMELINA) s mediánom obdobia sledovania 2,2 roka, bola potvrdená akútna pankreatitída hlásená u 0,3 % pacientov liečených linagliptínom a u 0,1 % pacientov užívajúcich placebo. Pacienti majú byť informovaní o typických príznakoch akútnej pankreatitídy. V prípade podozrenia na pankreatitídu sa má liečba linagliptínom prerušiť. Ak sa akútna pankreatitída potvrdí, linagliptín sa nemá znovu začať podávať. U pacientov s anamnézou pankreatitídy sa má postupovať s opatrnosťou.
Bulózny pemfigoid
U pacientov užívajúcich linagliptín bol pozorovaný bulózny pemfigoid. V štúdii CARMELINA bol bulózny pemfigoid hlásený u 0,2 % pacientov liečených linagliptínom a nebol hlásený u žiadneho z pacientov užívajúcich placebo. Ak existuje podozrenie na bulózny pemfigoid, má sa liečba linagliptínom prerušiť.
Hodnotenie interakcií in vitro
Linagliptín je slabý kompetitívny a na základe mechanizmu slabý až stredne silný inhibítor izoenzýmu CYP3A4, avšak neinhibuje iné CYP izoenzýmy. Nie je induktorom CYP izoenzýmov. Linagliptín je substrát P-glykoproteínu a s nízkou účinnosťou inhibuje transport digoxínu sprostredkovaný P-glykoproteínom. Na základe týchto výsledkov a interakčných štúdií in vivo sa považuje za nepravdepodobné, že linagliptín spôsobuje interakcie s inými substrátmi P-gp.
Hodnotenie interakcií in vivo
Účinky iných liekov na linagliptín
Klinické údaje popísané nižšie naznačujú, že riziko klinicky významných interakcií pri súbežnom
podávaní liekov je nízke.
Rifampicín: opakované súbežné podávanie 5 mg linagliptínu s rifampicínom, silným induktorom P-glykoproteínu a CYP3A4, viedlo k poklesu AUC o 39,6 % a Cmax o 43,8 % linagliptínu v rovnovážnom stave a asi k 30 % poklesu inhibície DPP-4 pri minimálnej koncentrácii. Preto sa nemusí dosiahnuť plná účinnosť linagliptínu v kombinácii so silnými induktormi P-gp, najmä ak sa podávajú dlhodobo. Súbežné podávanie s inými silnými induktormi P-glykoproteínu a CYP3A4, ako je karbamazepín, fenobarbital a fenytoín, sa neskúmalo.
Ritonavir: súbežné podanie jednorazovej perorálnej dávky 5 mg linagliptínu a opakovaných perorálnych dávok 200 mg ritonaviru, silného inhibítora P-glykoproteínu a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptínu približne dvojnásobne a Cmax trojnásobne. Koncentrácie neviazaného liečiva, ktoré sú pri terapeutickej dávke linagliptínu zvyčajne menšie než 1 %, boli po súbežnom podávaní ritovaniru zvýšené 4 až 5-násobne. Simulácie plazmatických koncentrácií linagliptínu v rovnovážnom stave s ritonavirom a bez ritonaviru ukázali, že zvýšenie expozície nebude spojené so zvýšenou akumuláciou. Tieto zmeny vo farmakokinetike linagliptínu sa nepovažovali za klinicky významné. Preto sa nepredpokladajú klinicky významné interakcie s inými inhibítormi P-glykoproteínu/CYP3A4.
Metformín: súbežné podávanie opakovaných dávok 850 mg metformínu trikrát denne s 10 mg linagliptínu jedenkrát denne klinicky významne nezmenilo farmakokinetiku linagliptínu u zdravých dobrovoľníkov.
Deriváty sulfonylmočoviny: farmakokinetika 5 mg linagliptínu v rovnovážnom stave sa nezmenila pri súbežnom podaní jednorazovej dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu).
Účinky linagliptínu na ďalšie lieky
V klinických štúdiách, ako sú popísané nižšie, nemal linagliptín žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku metformínu, glyburidu, simvastatínu, warfarínu, digoxínu alebo perorálnych kontraceptív, čo poskytuje in vivo dôkaz o nízkej tendencii k vyvolaniu liekových interakcií so substrátmi CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glykoproteínu a organického katiónového transportéra (OCT).
Metformín: súbežné podávanie opakovaných denných dávok 10 mg linagliptínu s 850 mg metformínu, substrátu OCT, nemalo žiadny významný účinok na farmakokinetiku metformínu u zdravých dobrovoľníkov. Preto linagliptín nie je inhibítorom transportu sprostredkovaného OCT.
Deriváty sulfonylmočoviny: súbežné podávanie opakovaných perorálnych dávok 5 mg linagliptínu a jednorazovej perorálnej dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) viedlo ku klinicky nevýznamnému zníženiu AUC aj Cmax glibenklamidu o 14 %. Keďže je glibenklamid primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP2C9, tieto údaje podporujú aj záver, že linagliptín nie je inhibítorom CYP2C9. Klinicky významné interakcie sa neočakávajú s inými derivátmi sulfonylmočoviny (napr. glipizid, tolbutamid a glimepirid), ktoré sú, ako glibenklamid, primárne eliminované prostredníctvom CYP2C9.
Digoxín: súbežné podávanie opakovaných denných dávok 5 mg linagliptínu s opakovanými dávkami 0,25 mg digoxínu nemalo žiadny účinok na farmakokinetiku digoxínu u zdravých dobrovoľníkov.
Preto linagliptín in vivo nie je inhibítorom transportu sprostredkovaného P-glykoproteínom.
Warfarín: opakované denné dávky 5 mg linagliptínu nezmenili farmakokinetiku S(-) alebo R(+) warfarínu, substrátu CYP2C9, podaného ako jednorazová dávka.
Simvastatín: opakované denné dávky linagliptínu mali minimálny účinok na farmakokinetiku simvastatínu, citlivého substrátu CYP3A4, v rovnovážnom stave u zdravých dobrovoľníkov. Po podávaní supraterapeutickej dávky 10 mg linagliptínu súbežne so 40 mg simvastatínu denne počas 6 dní sa zvýšila plazmatická AUC simvastatínu o 34 % a plazmatická Cmax o 10 %.
Perorálne kontraceptíva: súbežné podávanie 5 mg linagliptínu nezmenilo farmakokinetiku levonorgestrelu ani etinylestradiolu v rovnovážnom stave.
Gravidita
Používanie linagliptínu sa u gravidných žien neskúmalo. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu linagliptínu počas gravidity.
Dojčenie
Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie linagliptínu/metabolitov do mlieka. Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu linagliptínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nevykonali sa žiadne štúdie o účinku linagliptínu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).
Linagliptín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť upozornení na riziko hypoglykémie, najmä pri kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny a/alebo inzulínom.
Súhrn profilu bezpečnosti
V súhrnnej analýze placebom kontrolovaných klinických skúšaní bola celková incidencia nežiaducich
udalostí u pacientov, ktorí dostávali placebo, podobná ako pri 5 mg linagliptínu (63,4 % oproti 59,1
%). Prerušenie liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bolo vyššie u pacientov, ktorí dostávali placebo
v porovnaní s 5 mg linagliptínu (4,3 % oproti 3,4 %).
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola hypoglykémia, ktorá sa pozorovala pri trojkombinácii
linagliptínu s metformínom a derivátom sulfonylmočoviny, 14,8 % oproti 7,6 % pri placebe.
V placebom kontrolovaných štúdiách sa u 4,9 % pacientov vyskytla hypoglykémia ako nežiaduca reakcia pri linagliptíne. Z toho bola u 4,0 % hypoglykémia mierna, u 0,9 % stredne závažná a u 0,1 % bola klasifikovaná ako závažná z hľadiska intenzity. Pankreatitída sa hlásila častejšie u pacientov randomizovaných na užívanie linagliptínu (7 udalostí u 6 580 pacientov užívajúcich linagliptín oproti 2 udalostiam u 4 383 pacientov užívajúcich placebo).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V dôsledku vplyvu základnej liečby na nežiaduce reakcie (napr. na hypoglykémiu) sa nežiaduce reakcie analyzovali na základe príslušných režimov liečby (monoterapia, prídavná liečba k metformínu, prídavná liečba k metformínu a derivátu sulfonylmočoviny a prídavná liečba k inzulínu).
Placebom kontrolované štúdie zahŕňali štúdie, kde sa linagliptín podával buď ako
-
monoterapia s krátkodobým trvaním do 4 týždňov
-
monoterapia s trvaním ≥ 12 týždňov,
-
prídavná liečba k metformínu,
-
prídavná liečba k metformínu a derivátu sulfonylmočoviny,
-
prídavná liečba k metformínu a empagliflozínu,
-
prídavná liečba k inzulínu s metformínom alebo bez neho.
Nežiaduce reakcie klasifikované podľa triedy orgánových systémov a preferovaných termínov MedDRA hlásené u pacientov, ktorí v dvojito zaslepených štúdiách dostávali 5 mg linagliptínu ako monoterapiu alebo ako prídavnú liečbu, sú uvedené v tabuľke nižšie (pozri tabuľku 1).
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali linagliptín 5 mg denne ako monoterapiu alebo ako prídavnú liečbu v klinickom skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémovNežiaduca reakcia | Frekvencia nežiaducej reakcie |
| Infekcie a nákazy | |
| Nazofaryngitída | menej časté |
| Poruchy imunitného systému | |
| Precitlivenosť (napr. hyperaktivita priedušiek) | menej časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Hypoglykémia1 | veľmi časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Kašeľ | menej časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Pankreatitída | zriedkavé# |
| Zápcha2 | menej časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Angioedém* | zriedkavé |
| Urtikária* | zriedkavé |
| Vyrážka* | menej časté |
| Bulózny pemfigoid | zriedkavé# |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Zvýšená hladina amylázy | menej časté |
| Zvýšená hladina lipázy** | časté |
* Na základe skúseností po uvedení lieku na trh
** Na základe zvýšenia hladiny lipázy > 3 × ULN (Upper Limit of Normal) pozorovaného v klinických
skúšaniach
# Na základe štúdie kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA), pozri tiež nižšie
1 Nežiaduca reakcia pozorovaná v kombinácii s metformínom a derivátom sulfonylmočoviny
2 Nežiaduca reakcia pozorovaná v kombinácii s inzulínom
Štúdia kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA)
V štúdii CARMELINA sa hodnotila kardiovaskulárna a renálna bezpečnosť linagliptínu oproti placebu u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a so zvýšeným kardiovaskulárnym (KV) rizikom, ktoré bolo
preukázané potvrdeným makrovaskulárnym alebo renálnym ochorením v anamnéze (pozri časť 5.1). V štúdii bolo zahrnutých 3 494 pacientov liečených linagliptínom (5 mg) a 3 485 pacientov užívajúcich placebo. Obe liečby boli pridané k štandardnej liečbe so zameraním na regionálne ciele pre hodnoty HbA1c a KV rizikové faktory. Celková incidencia nežiaducich udalostí a závažných nežiaducich udalostí u pacientov užívajúcich linagliptín bola podobná ako u pacientov, ktorí užívali placebo. Údaje o bezpečnosti z tejto štúdie boli v súlade s predchádzajúcim známym profilom bezpečnosti linagliptínu.
V liečenej populácii boli u 3,0 % pacientov užívajúcich linagliptín a u 3,1 % pacientov užívajúcich placebo hlásené závažné hypoglykemické udalosti (vyžadujúce pomoc). Medzi pacientmi, ktorí užívali derivát sulfonylmočoviny ako základnú liečbu, bola incidencia závažnej hypoglykémie 2,0 % u pacientov liečených linagliptínom a 1,7 % u pacientov užívajúcich placebo. Medzi pacientmi, ktorí používali inzulín ako základnú liečbu, bola incidencia závažnej hypoglykémie 4,4 % u pacientov liečených linagliptínom a 4,9 % u pacientov užívajúcich placebo.
V celkovom období pozorovania v štúdii bola potvrdená akútna pankreatitída hlásená u 0,3 %
pacientov liečených linagliptínom a u 0,1 % pacientov užívajúcich placebo.
V štúdii CARMELINA bol bulózny pemfigoid hlásený u 0,2 % pacientov liečených linagliptínom a u žiadneho z pacientov užívajúcich placebo.
Pediatrická populácia
Celkovo bol v klinických skúšaniach u pediatrických pacientov s diabetom mellitus 2. typu vo veku od 10 do 17 rokov bezpečnostný profil linagliptínu podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelej populácie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Symptómy
Počas kontrolovaných klinických skúšaní so zdravými osobami sa celkovo dobre tolerovali jednorazové dávky do 600 mg linagliptínu (čo zodpovedá 120-násobku odporúčanej dávky). U ľudí nie sú žiadne skúsenosti s dávkami nad 600 mg.
Liečba
V prípade predávkovania je opodstatnené uplatniť bežné podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný materiál z gastrointestinálneho traktu, zaviesť klinické monitorovanie a ak je to potrebné, začať klinické opatrenia.
Farmakologické vlastnosti - Lynxaram 5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory dipeptidyl 4 (DPP-4) peptidázy, ATC kód: A10BH05.
Mechanizmus účinku
Linagliptín je inhibítor enzýmu DPP-4 (dipeptidylpeptidáza 4, EC 3.4.14.5), enzýmu, ktorý sa podieľa na inaktivácii inkretínových hormónov GLP-1 a GIP (glukagónu podobný peptid-1, inzulínotropný polypeptid závislý na glukóze). Tieto hormóny sa rýchlo rozkladajú enzýmom DPP-4. Obidva inkretínové hormóny sú zapojené do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy.
Inkretíny sa vylučujú na nízkej bazálnej úrovni počas dňa a ich hladiny stúpajú bezprostredne po
príjme jedla. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu a sekréciu inzulínu z pankreatických beta buniek v prítomnosti normálnych alebo zvýšených hladín glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje aj sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek, čo vedie k zníženiu výdaja glukózy pečeňou.
Linagliptín sa veľmi účinne reverzibilným spôsobom viaže na DPP-4, a tak vedie k trvalému zvýšeniu a predĺženiu hladín aktívneho inkretínu. Linagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy a znižuje sekréciu glukagónu, čo vedie k celkovému zlepšeniu glukózovej homeostázy. Linagliptín sa selektívne viaže na DPP-4 a vykazuje > 10 000-násobnú selektivitu oproti aktivite DPP-8 alebo DPP-9 in vitro.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa vykonalo 8 randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaní fázy III, ktoré zahŕňali 5 239 pacientov s diabetom mellitus 2. typu, z ktorých 3 319 sa liečilo linagliptínom. Tieto štúdie zahŕňali 929 pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktorí sa liečili linagliptínom. Bolo zahrnutých aj 1 238 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a 143 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sa liečili linagliptínom. Linagliptín podávaný jedenkrát denne viedol ku klinicky významným zlepšeniam kontroly glykémie bez klinicky významnej zmeny telesnej hmotnosti. Zníženie hodnoty glykozylovaného hemoglobínu A1c (HbA1c) bolo v rámci rôznych podskupín zahŕňajúcich pohlavie, vek, poruchu funkcie obličiek a index telesnej hmotnosti (Body Mass Index, BMI) podobné. Vyššia východisková hodnota HbA1c sa spájala s väčším poklesom hodnoty HbA1c. V súhrnných štúdiách bol významný rozdiel v znížení hodnoty HbA1c medzi ázijskými pacientmi (0,8 %) a pacientmi bielej farby pleti (0,5 %).
Linagliptín ako monoterapia u pacientov nevhodných na liečbu metformínom
Účinnosť a bezpečnosť monoterapie linagliptínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 24 týždňov. Liečba linagliptínom 5 mg jedenkrát denne viedla k významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c (-0,69 % zmena v porovnaní s placebom) u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c približne 8 %. Linagliptín preukázal aj významné zlepšenia hodnôt plazmatickej glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a postprandiálnej glukózy (post-prandial glucose, PPG) po 2 hodinách v porovnaní s placebom. Pozorovaná incidencia hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe.
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 18 týždňov sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť monoterapie linagliptínom aj u pacientov, u ktorých nie je vhodná liečba metformínom z dôvodu intolerancie alebo je kontraindikovaná z dôvodu poruchy funkcie obličiek. Linagliptín viedol k významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c (-0,57 % zmena v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,09 %. Linagliptín preukázal aj významné zlepšenia hodnôt plazmatickej glukózy nalačno (FPG) v porovnaní s placebom. Pozorovaná incidencia hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe.
Linagliptín ako prídavná liečba k liečbe metformínom
Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu v kombinácii s metformínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 24 týždňov. Linagliptín viedol k významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8 %. Linagliptín preukázal aj významné zlepšenia hodnôt plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a postprandiálnej glukózy (PPG) po 2 hodinách v porovnaní s placebom. Pozorovaná incidencia hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe.
Linagliptín ako prídavná liečba ku kombinovanej liečbe metformínom a derivátom sulfonylmočoviny Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti linagliptínu 5 mg v porovnaní s placebom sa vykonala placebom kontrolovaná štúdia s trvaním 24 týždňov u pacientov nedostatočne liečených kombináciou metformínu a derivátu sulfonylmočoviny. Linagliptín viedol k významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c (-0,62 % zmena v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,14 %.
Linagliptín preukázal u pacientov aj významné zlepšenia hodnôt plazmatickej glukózy nalačno (FPG)
a postprandiálnej (PPG) glukózy po 2 hodinách v porovnaní s placebom.
Linagliptín ako prídavná liečba ku kombinovanej liečbe metformínom a empagliflozínom
U pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom a empagliflozínom (10 mg (n = 247) alebo 25
mg (n = 217)) 24-týžňová liečba prídavnou liečbou 5 mg linagliptínu viedla k upraveným priemerným zníženiam hodnôt HbA1c oproti východiskovej hodnote o -0,53% (významný rozdiel oproti prídavnému podávaniu placeba -0,32% (95 % IS -0,52; -0,13) a -0,58 % (významný rozdiel oproti prídavnému podávaniu placeba -0,47 % (95 % IS -0,66; -0,28)). Štatisticky významne väčší podiel pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % a liečených 5 mg linagliptínu dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c < 7 % v porovnaní s placebom.
Linagliptín ako prídavná liečba k liečbe inzulínom
Účinnosť a bezpečnosť pridania linagliptínu 5 mg k samostatnému inzulínu alebo v kombinácii s metformínom a/alebo pioglitazónom sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii v trvaní 24 týždňov. Linagliptín viedol k významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c (-0,65 % v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,3 %. Linagliptín zároveň viedol k významnému zlepšeniu hodnôt plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a väčší podiel pacientov dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c < 7,0 % v porovnaní s placebom. Toto sa dosiahlo stabilnou dávkou inzulínu (40,1 IU). Telesná hmotnosť sa medzi jednotlivými skupinami významne nelíšila. Účinky na plazmatické lipidy boli zanedbateľné. Zistená incidencia hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná placebu (22,2 % linagliptín; 21,2 % placebo).
Linagliptín ako prídavná liečba k metformínu v porovnaní s glimepiridom, 24-mesačné údaje V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť prídavnej liečby linagliptínom 5 mg alebo glimepiridom (priemerná dávka 3 mg) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri
monoterapii metformínom bolo priemerné zníženie hodnoty HbA1c -0,16 % s linagliptínom (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) a -0,36 % s glimepiridom (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) s priemerným rozdielom v liečbe 0,20 % (97,5 % IS: 0,09; 0,299).
Incidencia hypoglykémie v skupine s linagliptínom (7,5 %) bola významne nižšia ako v skupine s glimepiridom (36,1 %). Pacienti liečení linagliptínom vykazovali významný priemerný pokles telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty v porovnaní s významným nárastom telesnej hmotnosti u pacientov, ktorým sa podával glimepirid (-1,39 oproti +1,29 kg).
Linagliptín ako prídavná liečba u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, 12-týždňové placebom kontrolované údaje (stabilná základná liečba) a 40-týždňové placebom kontrolované predĺženie (upraviteľná základná liečba)
Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu sa hodnotila aj u pacientov s diabetom mellitus 2. typu so závažnou poruchou funkcie obličiek v dvojito zaslepenej štúdii oproti placebu s trvaním 12 týždňov, počas ktorých sa základná glykemická liečba udržiavala stabilná. Väčšina pacientov (80,5 %) dostávala inzulín ako základnú liečbu samostatne alebo v kombinácii s iným perorálnym antidiabetikom, ako je derivát sulfonylmočoviny, glinid a pioglitazón. Potom nasledovalo ďalšie obdobie 40 týždňov sledovania liečby, počas ktorých bola povolená úprava základnej antidiabetickej liečby.
Linagliptín viedol k významnému zlepšeniu hodnôt HbA1c (po 12 týždňoch -0,59 % zmena v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,2 %. Pozorovaný rozdiel hodnôt HbA1c oproti placebu bol -0,72 % po 52. týždňoch.
Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila. Pozorovaná incidencia hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola vyššia než pri placebe z dôvodu nárastu asymptomatických hypoglykemických udalostí. Medzi skupinami neboli žiadne rozdiely vo výskyte závažných hypoglykemických udalostí.
Linagliptín ako prídavná liečba u starších osôb (vek ≥ 70 rokov) s diabetom mellitus 2. typu Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu u starších osôb (vek ≥ 70 rokov) s diabetom mellitus 2. typu sa hodnotila v dvojito zaslepenej štúdii v trvaní 24 týždňov. Pacienti dostávali metformín a/alebo derivát
sulfonylmočoviny a/alebo inzulín ako základnú liečbu. Dávky základných antidiabetík boli v priebehu prvých 12 týždňov stabilné, potom bola povolená ich úprava. Linagliptín viedol k významnému zlepšeniu hodnôt HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom po 24 týždňoch) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 7,8 %. Linagliptín zároveň preukázal významné zlepšenie hodnôt plazmatickej glukózy nalačno (FPG) v porovnaní s placebom. Telesná hmotnosť sa medzi
jednotlivými skupinami významne nelíšila.
Štúdia kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA)
Štúdia CARMELINA bola randomizovaná štúdia u 6 979 pacientov s diabetom mellitus 2. typu so zvýšeným KV rizikom preukázaným potvrdeným makrovaskulárnym alebo renálnym ochorením v anamnéze, ktorí boli liečení linagliptínom 5 mg (3 494) alebo užívali placebo (3 485) pridanými k štandardnej liečbe zameranej na regionálne ciele pre hodnoty HbA1c, KV rizikové faktory a renálne ochorenie. V populácii štúdie bolo zahrnutých 1 211 (17,4 %) pacientov vo veku ≥ 75 rokov a 4 348 (62,3 %) pacientov s poruchou funkcie obličiek. Približne 19 % populácie malo hodnoty eGFR ≥ 45 až
< 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populácie malo hodnoty eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m2 a 15 % malo hodnoty eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,0 %.
Štúdia bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody (3P-MACE). Renálny kombinovaný koncový ukazovateľ bol definovaný ako renálne úmrtie alebo trvalé terminálne štádium ochorenia obličiek (end stage renal disease, ESRD) alebo trvalé zníženie hodnoty eGFR o 40 % alebo viac.
Po období sledovania s mediánom 2,2 roka linagliptín po pridaní k bežnej liečbe nezvyšoval riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí ani renálnych udalostí. Nebolo pozorované zvýšené riziko hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania, ktoré bolo dodatočným posudzovaným koncovým ukazovateľom, v porovnaní s bežnou liečbou bez linagliptínu u pacientov s diabetom mellitus 2. typu (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2: Kardiovaskulárne a renálne výsledky podľa liečebnej skupiny v štúdii CARMELINA
| Linagliptín 5 mg | Placebo | Pomer rizík | |||
| Počet účastníkov (%) | Incidencia na 1 000 PR* | Počet účastníkov (%) | Incidencia na 1 000 PR* | (95 % IS) | |
| Počet pacientov | 3 494 | 3 485 | |||
| Primárny kombinovaný KV koncový ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálna cievnamozgová príhoda) | 434 (12,4) | 57,7 | 420 (12,1) | 56,3 | 1,02(0,89; 1,17)** |
| Sekundárny kombinovaný renálny koncový ukazovateľ (renálne úmrtie, ESRD, 40 % trvalé zníženieeGFR) | 327 (9,4) | 48,9 | 306 (8,8) | 46,6 | 1,04(0,89; 1,22) |
| Úmrtnosť zo všetkých príčin | 367 (10,5) | 46,9 | 373 (10,7) | 48,0 | 0,98(0,84; 1,13) |
| KV úmrtie | 255 (7,3) | 32,6 | 264 (7,6) | 34 | 0,96(0,81; 1,14) |
| Hospitalizácia zdôvodu zlyhávania srdca | 209 (6,0) | 27,7 | 226 (6,5) | 30,4 | 0,90(0,74; 1,08) |
* PR = pacientoroky
** Test non-inferiority s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % IS pre pomer rizík je menej ako 1,3
V analýzach týkajúcich sa progresie albuminúrie (zmena z normoalbuminúrie do mikro- alebo makroalbuminúrie, alebo z mikroalbuminúrie do makroalbuminúrie) bol odhadovaný pomer rizík 0,86 (95 % IS 0,78; 0,95) pre linagliptín oproti placebu.
Štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti linagliptínu (CAROLINA)
CAROLINA bola randomizovaná štúdia u 6 033 pacientov s včasným diabetom mellitus 2. typu a zvýšeným KV rizikom alebo zistenými komplikáciami, ktorí boli liečení linagliptínom 5 mg (3 023) alebo glimepiridom 1-4 mg (3 010) pridaným k štandardnej liečbe (vrátane základnej liečby metformínom u 83 % pacientov) zameranej na regionálne ciele pre hodnoty HbA1c a KV rizikové faktory. Priemerný vek v populácii štúdie bol 64 rokov a zahŕňal 2 030 (34 %) pacientov vo veku ≥ 70 rokov. V populácii štúdie bolo zahrnutých 2 089 (35 %) pacientov s kardiovaskulárnym ochorením a 1 130 (19 %) pacientov s poruchou funkcie obličiek s východiskovou hodnotou eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 7,15 %.
Štúdia bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody (3P-MACE). Po období sledovania s mediánom 6,25 roka linagliptín nezvyšoval riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (pozri tabuľku 3) v porovnaní s glimepiridom. Výsledky boli konzistentné u pacientov liečených metformínom alebo bez metformínu.
Tabuľka 3: Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (Major Adverse Cardiovascular Events,
MACE) a úmrtnosť podľa liečebnej skupiny v štúdii CAROLINA
| Linagliptín 5 mg | Glimepirid (1-4 mg) | Pomer rizík | |||
| Počet účastníkov (%) | Incidencia na 1 000 PR* | Počet účastníkov (%) | Incidencia na 1 000 PR* | (95% IS) | |
| Počet pacientov | 3 023 | 3 010 | |||
| Primárny kombinovaný KV koncový ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálnyIM, nefatálna cievna mozgová príhoda) | 356 (11,8) | 20,7 | 362 (12,0) | 21,2 | 0,98(0,84; 1,14)** |
| Úmrtnosť zo všetkých príčin | 308 (10,2) | 16,8 | 336 (11,2) | 18,4 | 0,91 (0,78; 1,06) |
| KV úmrtie | 169 (5,6) | 9,2 | 168 (5,6) | 9,2 | 1,00 (0,81; 1,24) |
| Hospitalizácia z dôvodu zlyhávaniasrdca | 112 (3,7) | 6,4 | 92 (3,1) | 5,3 | 1,21 (0,92; 1,59) |
* PR = pacientoroky
** Test non-inferiority s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % IS pre pomer rizík je menej ako 1,3
Po celú dobu liečby (medián doby liečby 5,9 roka) bol podiel pacientov so stredne závažnou alebo závažnou hypoglykémiou 6,5 % pri liečbe linagliptínom v porovnaní s 30,9 % pri liečbe glimepiridom, závažná hypoglykémia sa vyskytla u 0,3 % pacientov liečených linagliptínom v porovnaní s 2,2 % pacientov liečených glimepiridom.
Pediatrická populácia
Klinická účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu 10 mg s potenciálnym zvýšením dávky na 25 mg alebo linagliptínu 5 mg jedenkrát denne sa skúmala u detí a dospievajúcich vo veku od 10 do 17 rokov s diabetom mellitus 2. typu v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami (DINAMO) počas 26 týždňov s predĺženým obdobím skúmania bezpečnosti dvojito zaslepenej aktívnej liečby až na 52 týždňov. Na začiatku liečby bola priemerná hodnota HbA1c
8,03 %. Liečba linagliptínom 5 mg neviedla k významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c. Rozdiel v upravenej priemernej zmene hodnoty HbA1c po 26 týždňoch medzi liečbou linagliptínom a podávaním placeba bol -0,34 % (95 % IS -0,99; 0,30; p = 0,2935). Upravená priemerná zmena hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote bola 0,33 % u pacientov liečených linagliptínom a 0,68 % u pacientov dostávajúcich placebo (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika linagliptínu bola rozsiahlo opísaná u zdravých osôb a pacientov s diabetom mellitus
2. typu. Po perorálnom podaní 5 mg dávky zdravým dobrovoľníkom alebo pacientom sa linagliptín rýchlo absorboval s výskytom maximálnych plazmatických koncentrácií (medián Tmax) za 1,5 hodiny po podaní dávky.
Plazmatické koncentrácie linagliptínu klesajú trojfázovo s dlhým terminálnym polčasom (terminálny polčas pre linagliptín je viac ako 100 hodín), čo súvisí najmä so saturovateľnou, pevnou väzbou linagliptínu na DPP-4 a neprispieva k akumulácii lieku. Efektívny polčas akumulácie linagliptínu stanovený na základe perorálneho podávania opakovaných dávok 5 mg linagliptínu je približne 12 hodín. Po podávaní 5 mg linagliptínu jedenkrát denne sa dosiahol rovnovážny stav plazmatických koncentrácií po tretej dávke. Plazmatická AUC linagliptínu sa zvýšila približne o 33 % po 5 mg dávkach v rovnovážnom stave v porovnaní s prvou dávkou. Intraindividuálne a interindividuálne koeficienty variácie pre AUC linagliptínu boli malé (12,6 % a 28,5 % v uvedenom poradí). Z dôvodu väzby linagliptínu na DPP-4 závislej od koncentrácie nie je farmakokinetika linagliptínu pri celkovej expozícii lineárna; celková plazmatická AUC linagliptínu v skutočnosti stúpala pomalšie než je úmerné dávke, zatiaľ čo AUC neviazaného linagliptínu stúpala zhruba úmerne dávke.
Farmakokinetika linagliptínu bola všeobecne podobná u zdravých osôb a u pacientov s diabetom mellitus 2. typu.
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť linagliptínu je približne 30 %. Súbežná konzumácia jedla s vysokým obsahom tuku a linagliptínu predĺžila čas do dosiahnutia Cmax o 2 hodiny a znížila Cmax o 15 %, nepozoroval sa však žiadny vplyv na AUC0-72 h. Žiadny klinicky významný účinok zmien Cmax a Tmax sa neočakáva; preto sa linagliptín môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
V dôsledku väzby na tkanivá je priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave po jednorazovej intravenóznej dávke 5 mg linagliptínu zdravým osobám približne 1 110 litrov, čo poukazuje na to, že linagliptín sa rozsiahlo distribuuje do tkanív. Väzba linagliptínu na bielkoviny plazmy je závislá od koncentrácie, klesá približne z 99 % pri 1 nmol/l na 75-89 % pri ≥ 30 nmol/l, čo odráža saturáciu väzby na DPP-4 so zvyšovaním koncentrácie linagliptínu. Pri vysokých koncentráciách, kde je DPP-4 úplne saturovaný, sa 70-80 % linagliptínu viazalo na iné bielkoviny plazmy než DPP-4, a preto bolo 30-20 % v plazme neviazaného.
Biotransformácia
Po perorálnej dávke 10 mg [14C] linagliptínu sa približne 5 % rádioaktivity vylúčilo do moču. V eliminácii linagliptínu hrá metabolizmus menej dôležitú úlohu. Detegoval sa jeden hlavný metabolit s relatívnou expozíciou 13,3 % linagliptínu v rovnovážnom stave, ktorý sa ukázal ako farmakologicky neaktívny, a teda neprispieva k plazmatickej inhibičnej aktivite linagliptínu voči DPP-4.
Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky [14C] linagliptínu zdravým osobám sa približne 85 % podanej rádioaktivity vylúčilo stolicou (80 %) alebo močom (5 %) v priebehu 4 dní od podania. Renálny klírens v rovnovážnom stave bol približne 70 ml/min.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Na hodnotenie farmakokinetiky linagliptínu (dávka 5 mg) u pacientov s rôznymi stupňami chronickej
renálnej insuficiencie v porovnaní s normálnymi zdravými kontrolnými osobami sa vykonala otvorená štúdia s opakovaným podávaním. Štúdia zahŕňala pacientov s renálnou insuficienciou klasifikovanou na základe klírensu kreatinínu ako mierna (50 až < 80 ml/min), stredne závažná (30 až < 50 ml/min) a závažná (< 30 ml/min), ako aj pacientov s ESRD na hemodialýze. Okrem toho sa porovnávali pacienti s diabetom mellitus 2. typu a závažnou poruchou funkcie obličiek (< 30 ml/min) s pacientmi s diabetom mellitus 2. typu a normálnou funkciou obličiek. Klírens kreatinínu sa stanovil meraním klírensu kreatinínu v moči počas 24-hodinového zberu moču alebo sa odhadol z kreatinínu v sére na základe Cockcroftovho-Gaultovho vzorca: CrCl = (140 – vek) × telesná hmotnosť/72 × sérový kreatinín [× 0,85 pre ženy], kde je vek v rokoch, telesná hmotnosť v kg a sérový kreatinín je v mg/dl. V podmienkach rovnovážneho stavu bola expozícia linagliptínu u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek porovnateľná so zdravými osobami. Pri stredne závažnej poruche funkcie obličiek sa pozoroval mierny vzostup expozície asi o 1,7-násobok v porovnaní s kontrolou. Expozícia u pacientov s diabetom mellitus 2. typu so závažnou poruchou funkcie obličiek sa zvýšila asi o 1,4-násobok v porovnaní s pacientmi s diabetom mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek. Predpovede AUC linagliptínu v rovnovážnom stave u pacientov s ESRD ukázali porovnateľnú expozíciu ako u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek. Okrem toho sa nepredpokladá eliminácia linagliptínu hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou v terapeuticky významnom rozsahu. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky linagliptínu u pacientov s akýmkoľvek stupňom renálnej insuficiencie.
Porucha funkcie pečene
U pacientov bez diabetu s miernou, stredne závažnou a závažnou hepatálnou insuficienciou (podľa klasifikácie Childa-Pugha) boli priemerné AUC a Cmax linagliptínu podobné ako u zdravých párových kontrol po podaní opakovaných 5 mg dávok linagliptínu. U diabetických pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky linagliptínu.
Index telesnej hmotnosti (BMI)
Na základe BMI nie je potrebná žiadna úprava dávky. BMI nemal žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z fázy I a fázy
II. Klinické skúšania pred registráciou lieku sa vykonali až do BMI zodpovedajúcemu 40 kg/m2.
Pohlavie
Na základe pohlavia nie je potrebná žiadna úprava. Pohlavie nemalo žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z fázy I a fázy II.
Staršie osoby
Na základe veku do 80 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky, pretože vek nemal žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z fázy I a fázy II. Staršie osoby (65 až 80 roční, najstarší pacient mal 78 rokov) mali porovnateľné plazmatické koncentrácie linagliptínu v porovnaní s mladšími osobami.
Pediatrická populácia
V pediatrickej štúdii fázy II sa skúmali farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti 1 mg a 5 mg linagliptínu u detí a dospievajúcich vo veku od ≥ 10 do < 18 rokov s diabetom mellitus 2. typu.
Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické odpovede boli v súlade s odpoveďami pozorovanými u dospelých osôb. Linagliptín 5 mg preukázal superioritu oproti dávke 1 mg z hľadiska inhibície DPP-4 pri minimálnej koncentrácii (72 % oproti 32 %, p = 0,0050) a numericky výraznejšie zníženie z hľadiska upravenej priemernej zmeny hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote (-0,63
% oproti -0,48 %, nevýznamné). Z dôvodu obmedzeného množstva údajov sa majú tieto výsledky interpretovať obozretne.
V pediatrickej štúdii fázy III sa skúmali farmakokinetické a farmakodynamické (zmena hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote) vlastnosti 5 mg linagliptínu u detí a dospievajúcich vo veku od 10 do 17 rokov s diabetom mellitus 2. typu. Pozorovaný vzťah medzi expozíciou a odpoveďou bol u pediatrických a dospelých pacientov všeobecne porovnateľný, avšak u detí bol odhadovaný menší účinok lieku. Perorálne podávanie linagliptínu viedlo k expozícii v rozsahu pozorovanom u dospelých
pacientov. Pozorované geometrické priemerné minimálne koncentrácie a geometrické priemerné koncentrácie 1,5 hodiny po podaní (predstavujúce koncentráciu približne tmax) v rovnovážnom stave boli 4,30 nmol/l a 12,6 nmol/l, v uvedenom poradí. Zodpovedajúce plazmatické koncentrácie u dospelých pacientov boli 6,04 nmol/l a 15,1 nmol/l.
Rasa
Na základe rasy nie je potrebná žiadna úprava dávky. Rasa nemala žiadny zjavný vplyv na plazmatické koncentrácie linagliptínu na základe kombinovanej analýzy dostupných farmakokinetických údajov zahŕňajúcej pacientov kaukazského, hispánskeho, afrického a ázijského pôvodu. Okrem toho sa zistilo, že farmakokinetické vlastnosti linagliptínu boli podobné v príslušných štúdiách fázy I u japonských, čínskych a belošských zdravých dobrovoľníkov.
Farmaceutické informácie - Lynxaram 5 mg
Jadro tablety manitol (E 421)
predželatínový kukuričný škrob stearát horečnatý
Filmový obal hypromelóza
oxid titaničitý (E 171) mastenec propylénglykol
červený oxid železitý (E 172)
Blister (PVC/PVDC//Al): 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 alebo 120 filmom obalených
tabliet v škatuľke.
Perforovaný blister s jednotlivými dávkami (PVC/PVDC//Al): 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 15 x 1, 28 x 1,
30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 alebo 120 x 1 filmom obalená tableta v škatuľke.
Blister (PVC/PVDC//Al), kalendárové balenie: 7, 14, 28, 56, 84 alebo 98 filmom obalených tabliet v
škatuľke.
Perforovaný blister s jednotlivými dávkami (PVC/PVDC//Al), kalendárové balenie: 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 alebo 98 x 1 filmom obalená tableta v škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.