Winrevair 60 mg Prášok na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva, antihypertenzíva na pľúcnu artériovú hypertenziu ATC kód: C02KX06

Mechanizmus účinku

Sotatercept je inhibítor aktivínovej signalizácie s vysokou selektivitou pre aktivín A, dimérny glykoproteín, ktorý patrí medzi ligandy superrodiny transformujúceho rastového faktora-β (TGF-β). Aktivín A sa viaže na receptor typu IIA pre aktivín (ActRIIA), čím reguluje kľúčovú signalizáciu pri zápale, bunkovej proliferácii, apoptóze a homeostáze tkanív.

Hladiny aktivínu A sú u pacientov s PAH zvýšené. Väzba aktivínu na ActRIIA podporuje proliferatívnu signalizáciu, zatiaľ čo dochádza k zníženiu antiproliferatívnej signalizácie cez receptor typu II pre kostný morfogenetický proteín (BMPRII). Nerovnováha signalizácie ActRIIA-BMPRII, ktorá je základom PAH, vedie k hyperproliferácii vaskulárnych buniek, čo spôsobuje patologickú remodeláciu steny pľúcnej artérie, zúženie arteriálneho lúmenu, zvýšenie pľúcnej vaskulárnej rezistencie a vedie k zvýšenému tlaku v pľúcnej artérii a dysfunkcii pravej komory.

Sotatercept pozostáva z rekombinantného homodimérneho fúzneho proteínu receptora typu IIA-Fc pre aktivín (ActRIIA-Fc), ktorý pôsobí ako lapač ligandov, ktorý zachytáva nadbytočný aktivín A a ďalšie ligandy pre ActRIIA, a tým inhibuje signalizáciu aktivínom. Výsledkom je, že sotatercept znovu nastolí rovnováhu proproliferatívnej (sprostredkovanej ActRIIA/Smad2/3) a antiproliferatívnej (sprostredkovanej BMPRII/Smad1/5/8) signalizácie, čím moduluje vaskulárnu proliferáciu.

Farmakodynamické účinky

Klinická štúdia fázy 2 (PULSAR) hodnotila pľúcnu vaskulárnu rezistenciu (PVR) u pacientov s PAH po 24 týždňoch liečby sotaterceptom. Pokles PVR oproti východiskovej hodnote bol významne väčší v skupinách so sotaterceptom 0,7 mg/kg a 0,3 mg/kg v porovnaní so skupinou s placebom. Rozdiel priemeru stanoveného metódou najmenších štvorcov (least square, LS) oproti východiskovej hodnote upravený na placebo bol −269,4 dyn*s/cm⁵ (95 % IS: −365,8; −173,0) pre skupinu so sotaterceptom 0,7 mg/kg a −151,1 dyn*s/cm⁵ (95 % IS : −249,6; −52,6) pre skupinu so sotaterceptom 0,3 mg/kg.

Na modeloch PAH u potkanov analóg sotaterceptu znižoval expresiu prozápalových markerov v stene pľúcnej artérie, znižoval prestup leukocytov, inhiboval proliferáciu endotelových buniek a buniek hladkého svalstva a podporoval apoptózu v postihnutej vaskulatúre. Tieto bunkové zmeny boli spojené s tenšími stenami ciev, reverznou remodeláciou artérie a pravej komory a zlepšenou hemodynamikou.

Imunogenita

Protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) sa v štúdii STELLAR zistili u 27 % pacientov,

v štúdii ZENITH u 43 % pacientov a v štúdii HYPERION u 40 % pacientov. Nepozoroval sa žiadny dôkaz vplyvu ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

STELLAR

Účinnosť sotaterceptu sa hodnotila u dospelých pacientov s PAH v pivotnej štúdii STELLAR.

STELLAR bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia

s paralelnými skupinami, v ktorej bolo 323 pacientov s PAH (FC II alebo III podľa WHO) randomizovaných v pomere 1:1 na sotatercept (úvodná dávka 0,3 mg/kg zvýšená na cieľovú dávku 0,7 mg/kg) (n = 163) alebo placebo (n = 160) podávané subkutánne jedenkrát za 3 týždne. Pacienti pokračovali vo svojej pridelenej liečbe v dlhodobom dvojito zaslepenom období liečby, kým všetci pacienti nedokončili 24. týždeň.

Účastníkmi tejto štúdie boli dospelí s mediánom veku 48,0 roka (rozsah: 18 až 82 rokov), z ktorých 16,7 % bolo vo veku ≥ 65 rokov. Medián hmotnosti bol 68,2 kg (rozsah: 38,0 až 141,3 kg); 89,2 % účastníkov bolo belochov a 79,3 % nebolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu; a 79,3 % boli ženy. Najčastejšími etiológiami PAH boli idiopatická PAH (58,5 %), hereditárna PAH (18,3 %) a PAH spojená s chorobami spojivového tkaniva (14,9 %), PAH spojená s jednoduchou vrodenou chorobou srdca s opravenými systémovo-pľúcnymi skratmi (5 %) alebo PAH indukovaná liekmi

a toxínmi (3,4 %). Priemerný čas od diagnostikovania PAH po skríning bol 8,76 roka.

Väčšina účastníkov dostávala buď trojkombinačnú (61,3 %) alebo dvojkombinačnú (34,7 %) základnú liečbu PAH a viac ako jedna tretina (39,9 %) dostávala infúzie prostacyklínu. Podiel účastníkov vo FC II podľa WHO bol 48,6 % a vo FC III podľa WHO bol 51,4 %. Zo štúdie STELLAR boli vylúčení pacienti s diagnostikovanou PAH spojenou s HIV, PAH spojenou s portálnou hypertenziou, PAH spojenou so schistozomózou a PVOD.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena oproti východiskovej hodnote v 24. týždni v 6-minútovom teste chôdzou (6-Minute Walk Distance, 6MWD). V skupine liečenej sotaterceptom bol v 24. týždni medián zmeny 6MWD upravenej na placebo oproti východiskovej hodnote 40,8 metra (95 % IS: 27,5; 54,1; p < 0,001). V podskupinách sa hodnotil aj medián zmien 6MWD upravených na placebo v 24. týždni. Účinok liečby bol konzistentný v rôznych podskupinách vrátane pohlavia,

diagnostickej skupiny PAH, základnej liečby na začiatku štúdie, infúznej liečby prostacyklínom na začiatku štúdie, FC podľa WHO a východiskovej PVR.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali zlepšenia viaczložkového zlepšenia (multicomponent improvement, MCI), PVR, N-terminálneho fragmentu natriuretického peptidu typu pro-B (NT-proBNP), FC podľa WHO, čas do úmrtia alebo prvý výskyt udalostí klinického zhoršenia.

MCI bolo vopred definovaným koncovým ukazovateľom meraným podielom pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli v porovnaní s východiskovým stavom všetky tri nasledujúce kritériá: zlepšenie 6MWD (zvýšenie ≥ 30 m), zlepšenie NT-proBNP (pokles NT-proBNP ≥ 30 % alebo udržanie/dosiahnutie hladiny NT-proBNP < 300 ng/l) a zlepšenie FC podľa WHO alebo udržanie FC II podľa WHO.

Progresia ochorenia sa merala časom do úmrtia alebo prvého výskytu udalosti klinického zhoršenia. Udalosti klinického zhoršenia zahŕňali zaradenie do zoznamu čakateľov na transplantáciu pľúc a/alebo srdca súvisiace so zhoršením, potrebu začať záchrannú liečbu so schválenou základnou liečbou PAH alebo potrebu zvýšiť dávku infúzneho prostacyklínu o ≥ 10 %, potrebu atriálnej septostómie, hospitalizáciu pre zhoršenie PAH (≥ 24 hodín) alebo zhoršenie PAH (zhoršenie FC podľa WHO

a zníženie 6MWD ≥ 15 %, pričom obe udalosti sa vyskytli v rovnakom čase alebo v rôznych časoch). Udalosti klinického zhoršenia a úmrtie sa zaznamenávali až do ukončenia návštevy posledného pacienta v 24. týždni (údaje do skončenia zberu údajov; medián trvania expozície 33,6 týždňa).

V 24. týždni 38,9 % pacientov liečených sotaterceptom vykazovalo zlepšenie MCI oproti 10,1 %

v skupine s placebom (p < 0,001). Medián rozdielu v liečbe v PVR medzi skupinami so sotaterceptom a placebom bol −234,6 dyn*s/cm⁵ (95 % IS: −288,4; −180,8; p < 0,001). Medián rozdielu v liečbe

v NT-proBNP medzi skupinami so sotaterceptom a placebom bol −441,6 pg/ml (95 % IS: −573,5;

−309,6; p < 0,001). Zlepšenie vo FC podľa WHO oproti východiskovej hodnote sa vyskytlo u 29 % pacientov so sotaterceptom oproti 13,8 % s placebom (p < 0,001).

Liečba sotaterceptom viedla k 82 % zníženiu (HR 0,182; 95 % IS: 0,075; 0,441; p < 0,001) výskytu úmrtia alebo udalostí klinického zhoršenia v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 4). Liečebný účinok sotaterceptu oproti placebu začal v 10. týždni a pokračoval počas trvania štúdie.

* Účastník môže mať zaznamenané viac ako jedno hodnotenie pre jeho/jej prvú udalosť klinického zhoršenia. U 2 účastníkov dostávajúcich placebo a žiadneho účastníka dostávajúceho sotatercept sa zaznamenalo viac ako jedno hodnotenie pre ich prvú udalosť klinického zhoršenia. Táto analýza vylúčila zložku „potreba začať záchrannú liečbu schválenou liečbou PAH alebo potreba zvýšiť dávku infúzneho prostacyklínu o 10 % alebo viac“.

† Zhoršenie PAH je definované oboma nasledujúcimi udalosťami, ktoré sa vyskytnú kedykoľvek, aj keď sa začali v rôznych časoch v porovnaní s ich východiskovými hodnotami: (a) zhoršená funkčná trieda podľa WHO (II na III, III na IV, II na IV atď.); a (b) zníženie 6MWD o ≥ 15 % (potvrdené dvomi 6MWT vykonanými s odstupom najmenej 4 hodín, ale nie viac ako jedného týždňa).

N = počet účastníkov v populácii FAS (full analysis set, celý analyzovaný súbor); n = počet účastníkov v kategórii. Percentá

sú vypočítané ako (n/N) x 100.

ZENITH

Účinnosť sotaterceptu sa hodnotila u dospelých pacientov s PAH vo FC III alebo IV podľa WHO s vysokým rizikom mortality v štúdii ZENITH. ZENITH bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia s paralelnými skupinami, v ktorej bolo 172 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 na sotatercept (úvodná dávka 0,3 mg/kg zvýšená na cieľovú dávku 0,7 mg/kg) (n = 86) alebo placebo (n = 86) podávané subkutánne jedenkrát za 3 týždne. Pacienti,

u ktorých sa nevyskytla udalosť primárneho kompozitného koncového ukazovateľa, pokračovali

v dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom období liečby, kým pacienti, u ktorých sa vyskytla udalosť hospitalizácie pre zhoršenie PAH trvajúcej ≥ 24 hodín, boli vhodní na zaradenie do otvorenej štúdie dlhodobého sledovania (long-term follow-up, LTFU) SOTERIA.

Účastníkmi štúdie ZENITH boli dospelí s mediánom veku 57,5 roka (rozsah: 18 až 75 rokov), z ktorých 29,1 % bolo vo veku ≥ 65 rokov; 86,6 % účastníkov bolo belochov a 87,8 % nebolo

hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu; a 76,7 % boli ženy. Skúmanými etiológiami PAH boli idiopatická PAH (50,0 %), PAH spojená s chorobami spojivového tkaniva (connective tissue diseases, CTD) (27,9 %), hereditárna PAH (10,5 %), PAH indukovaná liekmi alebo toxínmi (6,4 %) a PAH spojená s opravenými vrodenými skratmi (5,2 %). Priemerný čas od diagnostikovania PAH po skríning bol 7,68 roka. Účastníci dostávali buď trojkombinačnú (72,1 %) alebo dvojkombinačnú (27,9 %) základnú liečbu PAH a 59,3 % dostávalo infúzie prostacyklínu. Podiel účastníkov vo FC III

podľa WHO bol 74,4 % a vo FC IV podľa WHO bol 25,6 %. Rizikové skóre REVEAL Lite 2 boli < 9 u 2,3 % účastníkov, 9 až 10 u 67,4 % účastníkov a ≥ 11 u 30,2 % účastníkov. Zo štúdie ZENITH boli vyradení pacienti s diagnostikovanou PAH spojenou s HIV, PAH spojenou s portálnou hypertenziou, PVOD alebo pľúcnou kapilárnou hemangiomatózou alebo zjavnými prejavmi kapilárneho a/alebo venózneho postihnutia.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol čas do prvej udalosti úmrtia z akejkoľvek príčiny, transplantácie pľúc alebo hospitalizácie pre zhoršenie PAH trvajúcej ≥ 24 hodín. Liečba sotaterceptom viedla k 76 % zníženiu (HR: 0,24; 95 % IS: 0,13; 0,43; p < 0,0001) výskytu prvej udalosti primárneho kompozitného koncového ukazovateľa (pozri tabuľku 5). V čase dátumu uzávierky údajov malo udalosť primárneho kompozitného koncového ukazovateľa menej účastníkov v skupine liečenej sotaterceptom (15 (17,4 %)) ako v skupine s placebom (47 (54,7 %)).

Medián času do prvej udalosti bol 9,6 mesiaca (95 % IS: 6,2; 14,8) v skupine s placebom. Kaplanove-Meierove krivky sa začali oddeľovať približne v 5. týždni a oddeľovanie sa prehlbovalo počas zvyšku trvania štúdie (pozri obrázok 1). Účinok liečby bol konzistentný v rôznych podskupinách vrátane veku, pohlavia, podtypu PAH (spojená s CTD oproti nespojená s CTD), FC podľa WHO, dvojkombinačnej oproti trojkombinačnej základnej liečby na začiatku štúdie, infúznej liečby prostacyklínom na začiatku štúdie, východiskovej PVR a východiskovej eGFR.

a Analýza primárneho kompozitného koncového ukazovateľa zahŕňa prvý výskyt posudzovanej udalosti morbidity-mortality do dátumu uzávierky údajov. Všetky úmrtia pred dátumom uzávierky údajov sú zahrnuté bez ohľadu na posudzovanie a či nastali počas štúdie ZENITH alebo po nej.

b Účastníci, u ktorých sa vyskytla > 1 zložka, sa započítavajú len pod zložku, ktorá nastala ako prvá.

c Zahŕňa všetky úmrtia do dátumu uzávierky údajov, okrem tých, ktoré sa vyskytli po transplantácii pľúc alebo po zaradení do štúdie SOTERIA.

d Znázorňuje všetky zložky kompozitného primárneho koncového ukazovateľa ako samostatný výsledok. Účastník je zahrnutý vo viac ako jednom riadku, ak sa pozorovali viaceré udalosti, ktoré spĺňajú definíciu primárneho koncového ukazovateľa.

e Zodpovedá prvému sekundárnemu koncovému ukazovateľu štúdie ZENITH.

Podiel bez udalosti

Sotatercept Placebo

Čas do prvej udalosti (týždne)

Sotatercept (n) Placebo (n)

n = počet účastníkov v riziku

Na základe výsledku primárneho koncového ukazovateľa bola štúdia ukončená v čase predbežnej analýzy pre priaznivú účinnosť. Primárna analýza prvého sekundárneho koncového ukazovateľa v hierarchickej testovacej stratégii, celkového prežívania (overall survival, OS), zahŕňala všetky úmrtia do dátumu uzávierky údajov, okrem tých, ktoré sa vyskytli po transplantácii pľúc alebo po

zaradení do štúdie dlhodobého sledovania (pozri tabuľku 5). Bodový odhad HR pre OS bol v prospech

skupiny liečenej sotaterceptom oproti skupine s placebom (HR: 0,42; 95 % IS: 0,17; 1,07; p = 0,0313),

ale hranica štatistickej významnosti v rámci predbežnej analýzy (p < 0,0021) nebola prekročená.

Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali zlepšenia v prežívaní bez transplantácie, NT-proBNP, priemerného pľúcneho arteriálneho tlaku (pulmonary arterial pressure, PAP), PVR, 6MWD, srdcového výdaja a FC podľa WHO.

Bodový odhad pre prežívanie bez transplantácie bol v prospech skupiny liečenej sotaterceptom oproti skupine s placebom (HR: 0,34; 95 % IS: 0,15; 0,78). V 24. týždni bol medián rozdielu v liečbe v NT-proBNP medzi skupinami so sotaterceptom a placebom −2 339,1 pg/ml (95 % IS: (−3 378,7 až

−1 299,4). Medián rozdielu v liečbe v priemernom PAP medzi skupinami so sotaterceptom

a placebom bol −21,2 mm Hg (95 % IS: −27,8 až −14,6). Medián rozdielu v liečbe v PVR medzi skupinami so sotaterceptom a placebom bol −339,6 dyn*s/cm⁵ (95 % IS: −511,1 až −168,1). Medián rozdielu v liečbe v 6MWD medzi skupinami so sotaterceptom a placebom bol 63,0 m (95 % IS: 23,2 až 102,7). Medián rozdielu v liečbe v srdcovom výdaji medzi skupinou so sotaterceptom a placebom bol 0,5 l/min (95 % IS: −0,2 až 1,2). Zlepšenie vo FC podľa WHO oproti východiskovej hodnote sa vyskytlo u 55,8 % pacientov v skupine so sotaterceptom oproti 27,9 % v skupine s placebom.

HYPERION

Účinnosť sotaterceptu u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou PAH (FC II alebo III podľa WHO, diagnostikovaná v rámci 12 mesiacov pred skríningom) so stredným až vysokým rizikom progresie ochorenia sa hodnotila v štúdii HYPERION. HYPERION bola globálna, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia, v ktorej bolo 320 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 na sotatercept (úvodná dávka 0,3 mg/kg zvýšená na cieľovú dávku 0,7 mg/kg) (n = 160) alebo placebo

(n = 160) podávané subkutánne jedenkrát za 3 týždne. Štúdia HYPERION bola predčasne ukončená na základe pozitívnych výsledkov predbežnej analýzy štúdie ZENITH a preskúmania celkového súboru údajov z klinického programu so sotaterceptom.

Účastníkmi tejto štúdie boli dospelí s mediánom veku 60,0 roka (rozsah: 18 až 88 rokov), z ktorých 40,6 % bolo vo veku ≥ 65 rokov; 86,3 % účastníkov bolo belochov, 76,6 % nebolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu; a 72,5 % boli ženy. Skúmanými etiológiami PAH boli idiopatická PAH (59,4 %), PAH spojená s CTD (30,3 %), hereditárna PAH (5,9 %), PAH indukovaná liekmi alebo toxínmi (2,5 %) a PAH spojená s jednoduchou vrodenou chorobou srdca s opravenými systémovo‑pľúcnymi skratmi (najmenej 1 rok po oprave skratu (1,9 %)). Priemerný čas od diagnostikovania PAH bol 0,7 roka. Všetci účastníci dostávali buď dvojkombinačnú (72,2 %) alebo trojkombinačnú (27,8 %) základnú liečbu PAH a 16,6 % dostávalo infúzie prostacyklínu. Podiel účastníkov vo FC II podľa WHO bol 21,3 % a vo FC III podľa WHO bol 78,8 %. Rizikové skóre REVEAL Lite 2 boli < 6 u 20,6 % účastníkov, 6 až 7 u 50,9 % účastníkov a ≥ 8 u 28,1 % účastníkov. Rizikové skóre COMPERA 2 boli nízke u 1,9 % účastníkov, stredne nízke u 64,1 % účastníkov, stredne vysoké u 32,2 % účastníkov, vysoké u 1,6 % účastníkov a chýbali u 0,3 % účastníkov. Zo štúdie HYPERION boli vyradení účastníci s diagnostikovanou PAH spojenou s HIV, PAH spojenou s portálnou hypertenziou, PAH spojenou so schistosomiázou, PVOD a pľúcnou kapilárnou hemangiomatózou.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol čas do klinického zhoršenia (time to clinical worsening, TTCW), definovaný ako čas do úmrtia alebo do prvej potvrdenej udalosti morbidity. Udalosti tvoriace tento koncový ukazovateľ zahŕňali úmrtie z akejkoľvek príčiny, neplánovanú hospitalizáciu pre zhoršenie PAH trvajúcu ≥ 24 hodín, atriálnu septostómiu, transplantáciu pľúc a zhoršenie 6MWD oproti východiskovej hodnote v kombinácii aspoň s jedným z nasledujúcich: zhoršenie FC podľa WHO, prejavy/príznaky zhoršeného zlyhávania pravého srdca alebo pridanie novej základnej liečby PAH alebo zmena na parenterálnu cestu podávania.

V skupine liečenej sotaterceptom bolo riziko výskytu prvej udalosti klinického zhoršenia o 76 % nižšie v porovnaní so skupinou s placebom (HR: 0,24; 95 % IS: 0,14; 0,41; p < 0,0001) (pozri tabuľku 6). V skupine so sotaterceptom malo udalosť primárneho koncového ukazovateľa menej účastníkov (17 (10,6 %)) ako v skupine s placebom (59 (36,9 %)).

V skupine s placebom bol medián TTCW 23,0 mesiaca (95 % IS: 17,3; NR). Kaplanove‑Meierove krivky ukázali skoré oddelenie začínajúce približne v 5.týždni a oddeľovanie sa prehlbovalo počas zvyšku trvania štúdie (pozri obrázok 2). Účinok liečby bol konzistentný v rôznych podskupinách: vek, pohlavie, podtyp PAH (idiopatická PAH, PAH spojená s CTD), dvojkombinačná alebo trojkombinačná základná liečba PAH, FC podľa WHO, infúzna liečba prostacyklínom oproti bez infúznej liečby prostacyklínom, PVR, eGFR, skóre REVEAL Lite 2, stredne nízke rizikové skóre COMPERA 2 oproti stredne vysokým rizikovým skóre COMPERA 2.

* Analýza primárneho kompozitného koncového ukazovateľa zahŕňa prvý výskyt posudzovanej udalosti klinického zhoršenia. Všetky úmrtia sú zahrnuté bez ohľadu na posudzovanie a bez ohľadu na to, či nastali počas štúdie HYPERION alebo po nej, okrem tých, ku ktorým došlo po zaradení do štúdie SOTERIA.

† Účastníci, u ktorých sa vyskytla > 1 zložka, sa započítavajú len pod zložku, ktorá nastala ako prvá. Účastníci, u ktorých sa

ako prvá udalosť vyskytlo súčasne viacero zložiek, sa započítavajú pod každú príslušnú prvú zložku.

‡ Znázorňuje všetky zložky kompozitného primárneho koncového ukazovateľa ako samostatný výsledok. Účastník je zahrnutý vo viac ako jednom riadku, ak sa pozorovali viaceré udalosti, ktoré spĺňajú definíciu primárneho koncového ukazovateľa.

§ Definované ako zníženie 6MWD oproti priemeru zo skríningu v 2 po sebe idúcich testoch (ktoré musia mať od seba odstup najmenej 4 hodín) a aspoň 1 z nasledujúcich: zhoršenie FC podľa WHO, prejavy/príznaky zhoršeného zlyhávania pravého srdca; alebo pridanie/zmena základnej liečby PAH.

Podiel bez udalosti

Sotatercept Placebo

Čas do prvej udalosti (týždne)

Sotatercept (n) Placebo (n)

n = počet osôb v riziku

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali zlepšenia viaczložkového zlepšenia (multicomponent improvement, MCI), NT-proBNP, FC podľa WHO a 6MWD.

MCI sa meralo podielom účastníkov, ktorí v 24. týždni dosiahli v porovnaní s východiskovým stavom

všetky nasledujúce: zlepšenie 6MWD (zvýšenie ≥ 30 m), zlepšenie NT-proBNP (pokles NT-proBNP

≥ 30 % alebo udržanie/dosiahnutie hladiny NT-proBNP < 300 ng/l) a zlepšenie vo FC podľa WHO alebo udržanie FC II podľa WHO. Pozorovaný podiel účastníkov bol pre každú zložku definovanú MCI vyšší v skupine so sotaterceptom v porovnaní so skupinou s placebom. Podiel účastníkov, ktorí splnili všetky tri kritériá MCI bol významne vyšší v skupine so sotaterceptom (29,4 %) oproti skupine s placebom (14,6 %) (p = 0,003). V 24. týždni bol medián rozdielu v liečbe v 6MWD medzi skupinami so sotaterceptom a placebom 21,4 m (95 % IS: 4,65; 38,24). Medián rozdielu v liečbe

v NT-proBNP medzi skupinami so sotaterceptom a placebom bol -308,6 pg/ml (95 % IS: -434,84; - 182,37). Zlepšenie vo FC podľa WHO oproti východiskovej hodnote sa vyskytlo u 55,2 % pacientov v skupine so sotaterceptom oproti 38,9 % pacientov v skupine s placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Winrevairom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe pľúcnej artériovej hypertenzie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

U pacientov s PAH v štúdiách fázy 2 a 3 PULSAR, SPECTRA a STELLAR bol geometrický priemer (% variačný koeficient (coefficient of variation, CV %)) plochy pod krivkou (area under the curve, AUC) v rovnovážnom stave pri dávke 0,7 mg/kg každé 3 týždne 171,3 µg×d/ml (34,2 %) a maximálna ^{koncentrácia v rovnovážnom stave (C}max^{) 9,7 µg/ml (30 %). AUC a C}max ^{sotaterceptu sa zvyšujú} proporcionálne s dávkou. Rovnovážny stav sa dosiahne približne po 15 týždňoch liečby. Pomer akumulácie AUC sotaterceptu bol približne 2,2. V štúdii fázy 3 ZENITH bola expozícia sotaterceptu

u účastníkov s PAH konzistentná s vyššie uvedenými údajmi.

Absorpcia

Subkutánna (s.c.) lieková forma má na základe analýzy populačnej farmakokinetiky absolútnu biologickú dostupnosť približne 66 %. Maximálna koncentrácia sotaterceptu sa dosiahne pri mediáne času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie liečiva (Tmax) približne 7 dní (rozsah od 2 do 8 dní) po viacnásobnom dávkovaní každé 4 týždne.

Distribúcia

Centrálny distribučný objem (CV%) sotaterceptu je približne 3,6 l (24,7 %). Periférny distribučný objem (CV%) je približne 1,7 l (73,3 %).

Biotransformácia

Sotatercept je katabolizovaný všeobecnými procesmi degradácie proteínov.

Eliminácia

Klírens sotaterceptu je približne 0,18 l/deň. Geometrický priemer terminálneho polčasu (CV%) je približne 21 dní (33,8 %).

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie a etnický pôvod

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike (FK) sotaterceptu na základe veku (18 až 81 rokov), pohlavia alebo etnického pôvodu (82,9 % belochov, 3,1 % černochov, 7,1 % Ázijcov a 6,9 % iných).

Telesná hmotnosť

Klírens a centrálny distribučný objem sotaterceptu sa zvyšujú so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou.

Odporúčaný dávkovací režim založený na hmotnosti vedie ku konzistentným expozíciám sotaterceptu.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika sotaterceptu bola porovnateľná u pacientov s PAH s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR v rozmedzí od 30 do 89 ml/min/1,73 m²) a tých s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Ťažká porucha funkcie obličiek (eGFR v rozmedzí od 15 do 30 ml/min/1,73 m², n = 3) nemala vplyv na FK sotaterceptu. Okrem toho je FK sotaterceptu porovnateľná medzi pacientmi bez PAH s konečným štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) a pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Sotatercept nie je dialyzovateľný počas hemodialýzy. K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití sotaterceptu u pacientov s PAH s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Porucha funkcie pečene

Sotatercept sa neskúmal u pacientov s PAH s poruchou funkcie pečene Childova-Pughova klasifikácia A až C). Nepredpokladá sa, že by porucha funkcie pečene ovplyvňovala metabolizmus sotaterceptu, pretože sotatercept sa metabolizuje prostredníctvom bunkového katabolizmu.

Prášok

kyselina citrónová, monohydrát (E330) citrónan sodný (E331)

polysorbát 80 (E433) sacharóza

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorená injekčná liekovka

4 roky

Po rekonštitúcii

Biochemická a biofyzikálna stabilita počas používania boli preukázané počas 4 hodín pri 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite alebo nie neskôr ako 4 hodiny po rekonštitúcii.

Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

Winrevair 45 mg prášok na injekčný roztok

Injekčná liekovka s objemom 2 ml zo skla typu I uzavretá brómbutylovou gumovou zátkou s polymérovým povlakom a hliníkovým tesnením s limetkovo zeleným polypropylénovým vyklápacím viečkom obsahujúca 45 mg sotaterceptu.

Winrevair 60 mg prášok na injekčný roztok

Injekčná liekovka s objemom 2 ml zo skla typu I uzavretá brómbutylovou gumovou zátkou s polymérovým povlakom a hliníkovým tesnením s purpurovočerveným polypropylénovým vyklápacím viečkom obsahujúca 60 mg sotaterceptu.

Winrevair prášok na injekčný roztok je dostupný v nasledujúcich veľkostiach balenia:

• Balenie obsahujúce 1 injekčnú liekovku so 45 mg prášku

• Balenie obsahujúce 2 injekčné liekovky so 45 mg prášku

• Balenie obsahujúce 1 injekčnú liekovku so 60 mg prášku

• Balenie obsahujúce 2 injekčné liekovky so 60 mg prášku Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Výber vhodného balenia lieku

Ak si hmotnosť pacienta vyžaduje použitie dvoch 45 mg alebo dvoch 60 mg injekčných liekoviek, má sa použiť balenie s 2 injekčnými liekovkami namiesto dvoch balení s 1 injekčnou liekovkou, aby sa eliminovala potreba viacerých injekcií (pozri časť 6.5).

Pokyny na rekonštitúciu a podávanie

Winrevair prášok na injekčný roztok sa má pred použitím rekonštituovať a podať ako jedna injekcia podľa hmotnosti pacienta (pozri časť 4.2).

Rekonštitúcia

• Vyberte balenie z chladničky a pred prípravou počkajte 15 minút, kým liek dosiahne izbovú teplotu.

• Skontrolujte injekčnú liekovku, aby ste sa uistili, že liek nie je exspirovaný. Prášok má byť biely až takmer biely a môže vyzerať ako celý alebo rozlámaný koláč.

• Odstráňte viečko z injekčnej liekovky obsahujúcej prášok a utrite gumovú zátku alkoholovým tampónom.

• Rekonštituujte obsah injekčnej liekovky sterilnou vodou:

  • Do každej injekčnej liekovky Winrevair 45 mg vstreknite 1,0 ml sterilnej vody.

  • Do každej injekčnej liekovky Winrevair 60 mg vstreknite 1,3 ml sterilnej vody.

    Po rekonštitúcii môže 45 mg injekčná liekovka poskytnúť dávku iba do 0,9 ml lieku a 60 mg injekčná liekovka môže poskytnúť dávku iba do 1,2 ml lieku. Konečná koncentrácia po rekonštitúcii je 50 mg/ml.

• Jemným krúživým pohybom injekčnej liekovky rekonštituujte liek. Silno netraste ani nepretrepávajte.

• Nechajte injekčnú liekovku postáť až 3 minúty, aby zmizli bubliny.

• Vizuálne skontrolujte rekonštituovaný roztok. Po správnom premiešaní má byť rekonštituovaný roztok číry až opalescenčný a bezfarebný až mierne hnedastožltý a nemajú byť prítomné zhluky alebo prášok.

• Ak je predpísané balenie s 2 injekčnými liekovkami, zopakujte kroky v tejto časti na prípravu druhej injekčnej liekovky.

• Rekonštituovaný roztok použite čo najskôr, ale nie neskôr ako 4 hodiny po rekonštitúcii.

  Podávanie

  Winrevair sa má podávať ako jedna subkutánna injekcia.

• Pred prípravou dávkovacej injekčnej striekačky vizuálne skontrolujte rekonštituovaný roztok.

  Rekonštituovaný roztok má byť číry až opalescenčný a bezfarebný až mierne hnedastožltý a nemajú byť prítomné zhluky alebo prášok.

• Odoberte príslušný objem na injekciu z jednej alebo dvoch injekčných liekoviek v závislosti od hmotnosti pacienta.

• Vyberte miesto vpichu na bruchu (najmenej 5 cm od pupka), hornej časti stehna alebo hornej časti ramena a utrite ho alkoholovým tampónom. Pre každú injekciu vyberte nové miesto, ktoré nie je zjazvené, citlivé alebo pomliaždené.

• Podajte injekciu subkutánne.

• Vyprázdnenú injekčnú striekačku vyhoďte. Injekčnú striekačku znovu nepoužívajte.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.

Pokyny na (do)sledovateľnosť biologických liekov, pozri časť 4.4.