LAVENTAIR ELLIPTA 55 mikrogramov/22 mikrogramov Dávkovaný inhalačný prášok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - LAVENTAIR
LAVENTAIR ELLIPTA je indikovaný na udržiavaciu bronchodilatačnú liečbu na zmiernenie príznakov u dospelých pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP).
Dávkovanie
Odporúčaná a maximálna dávka je jedna inhalácia jedenkrát denne.
LAVENTAIR ELLIPTA sa má podávať v rovnakom dennom čase každý deň na udržanie bronchodilatácie. Ak sa dávka vynechá, ďalšia dávka sa má inhalovať nasledujúci deň vo zvyčajnom čase.
Osobitné skupiny pacientov Staršie osoby
U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava
dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa použitie LAVENTAIRU ELLIPTA nesledovalo a má sa u nich používať obozretne (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie LAVENTAIRU ELLIPTA sa netýka pediatrickej populácie (mladšej ako 18 rokov) pre indikáciu CHOCHP.
Spôsob podávania
Len na inhalačné použitie.
Nasledujúce pokyny týkajúce sa 30-dávkového inhalátora (zásoba na 30 dní) platia aj pre 7-dávkový inhalátor (zásoba na 7 dní).
Inhalátor ELLIPTA obsahuje jednotlivé dávky a je pripravený na použitie.
Inhalátor je zabalený vo vaničke obsahujúcej vrecko s vysúšadlom na zníženie vlhkosti. Vrecko
s vysúšadlom sa má zlikvidovať, nesmie sa otvoriť a jeho obsah sa nesmie jesť ani inhalovať. Pacienta treba upozorniť, aby neotváral vaničku, kým nebude pripravený inhalovať dávku.
Inhalátor bude v polohe „zatvorený“, keď sa po prvýkrát vyberie z uzatvorenej vaničky. Je potrebné dopísať dátum na vyhradené miesto na štítku inhalátora vedľa označenia „Zlikvidujte do“. Dátum
„Zlikvidujte do“ je 6 týždňov od dátumu prvého otvorenia vaničky. Po tomto dátume sa inhalátor už viac nemá používať. Vanička sa po prvom otvorení môže zlikvidovať.
Ak sa kryt inhalátora otvorí a zatvorí bez inhalovania lieku, dávka sa vyplytvá. Vyplytvaná dávka sa bezpečne zadrží vo vnútri inhalátora a viac ju už nebude možné inhalovať.
Počas jednej inhalácie nie je možné náhodne užiť vyššiu alebo dvojnásobnú dávku lieku.
Pokyny na použitie:
-
Pripravte dávku
Keď budete pripravený inhalovať dávku, otvorte kryt. Inhalátorom sa nemá triasť.
Posúvajte kryt smerom nadol, až kým nezačujete „kliknutie“. Teraz je liek pripravený na inhaláciu. Počítadlo dávok to potvrdí odpočítaním 1 dávky. Ak počítadlo dávok neodpočíta dávku, keď je počuť
„kliknutie“, inhalátor neuvoľní dávku a treba ho vziať späť k lekárnikovi a poradiť sa s ním.
-
Ako inhalovať liek
Inhalátor sa má držať mimo úst a treba vydýchnúť čo najviac, ako je to možné bez námahy. Ale nesmie sa vydýchnuť do inhalátora.
Náustok treba vložiť medzi pery a potom ho pevne obomknúť perami. Vetracie otvory sa počas používania nesmú zakrývať prstami.
-
Inhalujte jedným dlhým, plynulým a hlbokým vdýchnutím. Potom treba zadržať dych tak dlho, ako je to možné (aspoň 3 - 4 sekundy).
-
Vyberte si inhalátor z úst.
-
Pomaly a jemne vydýchnite.
Ani pri správnom použití inhalátora nemusíte pocítiť chuť či prítomnosť lieku.
Pred zatvorením krytu sa môže náustok inhalátora očistiť pomocou suchej papierovej vreckovky.
-
-
Zatvorte inhalátor
Posuňte kryt smerom nahor až na doraz, aby ste zakryli náustok.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Astma
Tento liek sa nemá používať u pacientov s astmou, keďže sa u tejto skupiny pacientov nesledoval. Paradoxný bronchospazmus
Podávanie umeklidínia/vilanterolu môže vyvolať paradoxný bronchospazmus, ktorý môže ohrozovať život. Ak sa vyskytne paradoxný bronchospazmus, liečba sa má ihneď ukončiť a v prípade potreby sa má začať alternatívna liečba.
Liek nie je určený na akútne použitie
Umeklidínium/vilanterol nie je indikovaný na liečbu akútnych epizód bronchospazmu. Zhoršenie ochorenia
Zvýšené užívanie krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií na zmiernenie príznakov svedčí o zhoršení kontroly ochorenia. V prípade zhoršenia CHOCHP počas liečby umeklidíniom/vilanterolom sa má prehodnotiť stav pacienta a liečebný režim CHOCHP.
Kardiovaskulárne účinky
Po podávaní antagonistov muskarínových receptorov a liekov so sympatomimetickým účinkom vrátane umeklidínia/vilanterolu sa môžu objaviť kardiovaskulárne účinky, akými sú srdcové arytmie, napr. atriálna fibrilácia a tachykardia (pozri časť 4.8). Pacienti s klinicky významným nekontrolovaným kardiovaskulárnym ochorením boli z klinických štúdií vylúčení. Preto sa má umeklidínium/vilanterol u pacientov so závažným kardiovaskulárnym ochorením používať obozretne.
Antimuskarínový účinok
Vzhľadom na antimuskarínový účinok sa má umeklidínium/vilanterol používať obozretne u pacientov s retenciou moču alebo s glaukómom s úzkym uhlom.
Hypokaliémia
U niektorých pacientov môžu agonisty beta2-adrenergických receptorov spôsobiť významnú hypokaliémiu, ktorá môže vyvolať nežiaduce účinky na kardiovaskulárny systém. Zníženie hladiny draslíka v sére je zvyčajne prechodné a nie je potrebná jeho suplementácia.
V klinických štúdiách s umeklidíniom/vilanterolom podávaným v odporúčanej terapeutickej dávke sa nepozoroval žiadny klinicky významný prejav hypokaliémie. Obozretnosť je potrebná, keď sa umeklidínium/vilanterol používa s inými liekmi, ktoré tiež môžu spôsobiť hypokaliémiu (pozri
časť 4.5).
Hyperglykémia
Agonisty beta2-adrenergických receptorov môžu u niektorých pacientov spôsobiť prechodnú hyperglykémiu.
V klinických štúdiách s umeklidíniom/vilanterolom podávaným v odporúčanej terapeutickej dávke sa nepozoroval žiadny klinicky významný vplyv na hladinu glukózy v plazme. U pacientov s diabetom sa má po začatí liečby umeklidíniom/vilanterolom starostlivejšie sledovať hladina glukózy v plazme.
Koexistujúce stavy
Umeklidínium/vilanterol sa má používať obozretne u pacientov s konvulzívnymi poruchami alebo s tyreotoxikózou a u pacientov, ktorí neprimerane reagujú na agonisty beta2-adrenergických receptorov.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú používať tento liek.
Klinicky významné liekové interakcie sprostredkované umeklidíniom/vilanterolom podávaným v klinických dávkach sa považujú za nepravdepodobné pre nízke plazmatické koncentrácie dosahované po inhalácii dávky.
Blokátory betaadrenergických receptorov
Blokátory beta2-adrenergických receptorov môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok agonistov beta2-adrenergických receptorov akým je vilanterol. Súbežnému použitiu buď neselektívnych, alebo selektívnych blokátorov beta2-adrenergických receptorov sa treba vyhnúť, pokiaľ neexistujú závažné dôvody na ich použitie.
Interakcie na úrovni metabolizmu a transportných systémov
Vilanterol je substrát cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4). Súbežné podávanie silných
inhibítorov CYP3A4 (napr. ketokonazolu, klaritromycínu, itrakonazolu, ritonaviru, telitromycínu) môže inhibovať metabolizmus vilanterolu a zvýšiť jeho systémovú expozíciu. Súbežné podávanie
s ketokonazolom (400 mg) u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo priemernú hodnotu AUC(0-t) vilanterolu o 65 % a jeho Cmax o 22 %. Zvýšenie expozície vilanterolu nebolo spojené so zvýšením systémových účinkov súvisiacich s agonistami betaadrenergických receptorov na srdcovú frekvenciu, hladinu draslíka v krvi alebo QT interval (korigovaný podľa metódy Fridericia). Pri súbežnom podávaní umeklidínia/vilanterolu s ketokonazolom a s inými známymi silnými inhibítormi CYP3A4 sa odporúča obozretnosť, keďže môže dôjsť k zvýšeniu systémovej expozície vilanterolu, ktoré by mohlo viesť k zvýšeniu nežiaducich reakcií. Verapamil, stredne silný inhibítor CYP3A4, významne neovplyvnil farmakokinetiku vilanterolu.
Umeklidínium je substrát cytochrómu P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika umeklidínia
v rovnovážnom stave sa hodnotila u zdravých dobrovoľníkov s nedostatočnou aktivitou CYP2D6 (pomalí metabolizátori). Pri 8-násobne vyššej dávke sa nepozoroval žiaden vplyv na hodnotu AUC alebo Cmax umeklidínia. Pri 16-násobne vyššej dávke sa pozorovalo približne 1,3-násobné zvýšenie hodnoty AUC umeklidínia bez vplyvu na Cmax umeklidínia. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva žiadna klinicky významná interakcia, keď sa umeklidínium/vilanterol podáva súbežne
s inhibítormi CYP2D6 alebo keď sa podáva pacientom s geneticky nedostatočnou aktivitou CYP2D6 (pomalí metabolizátori).
Umeklidínium aj vilanterol sú subtrátmi transportného P-glykoproteínu (P-gp). Vplyv stredne silného inhibítora P-gp verapamilu (240 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku umeklidínia a vilanterolu
v rovnovážnom stave sa hodnotil u zdravých dobrovoľníkov. Nepozoroval sa žiaden vplyv verapamilu na Cmax umeklidínia alebo vilanterolu. Pozorovalo sa približne 1,4-násobné zvýšenie hodnoty AUC umeklidínia bez vplyvu na hodnotu AUC vilanterolu. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva žiadna klinicky významná lieková interakcia, keď sa umeklidínium/vilanterol podáva súbežne
s inhibítormi P-gp.
Iné antimuskariniká a lieky so sympatomimetickým účinkom
Súbežné podávanie umeklidínia/vilanterolu s inými dlhodobo pôsobiacimi antagonistami muskarínových receptorov, s dlhodobo pôsobiacimi agonistami beta2-adrenergických receptorov alebo s liekmi obsahujúcimi jednu z týchto látok sa nesledovalo a neodporúča sa, pretože môže potencovať známe nežiaduce reakcie pri inhalačných antagonistoch muskarínových receptorov alebo agonistoch beta2-adrenergických receptorov (pozri časti 4.4 a 4.9).
Hypokaliémia
Súbežná hypokaliemizujúca liečba metylxantínovými derivátmi, kortikosteroidmi alebo diuretikami nešetriacimi draslík môže potencovať možný hypokaliemizujúci účinok agonistov
beta2-adrenergických receptorov, a preto sa majú používať obozretne (pozri časť 4.4). Iné lieky na liečbu CHOCHP
Hoci sa neuskutočnili žiadne formálne štúdie liekových interakcií v in vivo podmienkach, inhalačný umeklidínium/vilanterol sa používal súbežne s inými liekmi na liečbu CHOCHP vrátane krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií so sympatomimetickým účinkom a inhalačných kortikosteroidov
bez klinických dôkazov o liekových interakciách.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití umeklidínia/vilanterolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri expozíciách, ktoré nie sú klinicky relevantné po podaní vilanterolu (pozri časť 5.3).
Umeklidínium/vilanterol sa má používať počas gravidity, len ak je očakávaný prínos pre matku podstatný v porovnaní s možným rizikom pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa umeklidínium alebo vilanterol vylučujú do ľudského mlieka. Avšak iné agonisty beta2-adrenergických receptorov boli v ľudskom mlieku detegované. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu umeklidíniom/vilanterolom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby
pre ženu. Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch umeklidínia/vilanterolu na fertilitu ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky umeklidínia alebo vilanterolu na fertilitu.
Umeklidínium/vilanterol nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia je nazofaryngitída (9 %). Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnostný profil LAVENTAIRU ELLIPTA sa zakladá na skúsenostiach s bezpečnosťou umeklidínia/vilanterolu a jeho jednotlivých zložiek získaných z programu klinického vývoja, na ktorom sa zúčastnilo 6 855 pacientov s CHOCHP, a zo spontánneho hlásenia. Program klinického vývoja zahŕňal 2 354 pacientov, ktorí užívali umeklidínium/vilanterol jedenkrát denne v klinických štúdiách fázy III trvajúcich 24 týždňov alebo dlhšie. 1 296 pacientov užívalo odporúčanú dávku 55/22 mikrogramov v 24-týždňových štúdiách, 832 pacientov užívalo vyššiu dávku
113/22 mikrogramov v 24-týždňových štúdiách a 226 pacientov užívalo 113/22 mikrogramov v 12-mesačnej štúdii.
Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v nasledujúcej tabuľke zahŕňajú približnú mieru výskytu pozorovanú pri zlúčení piatich 24-týždňových štúdií a v 12-mesačnej štúdii bezpečnosti.
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | Infekcia močových ciest Sinusitída Nazofaryngitída FaryngitídaInfekcia horných dýchacích ciest | Časté Časté ČastéČasté Časté |
| Poruchy imunitného systému | Reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce: vyrážkuanafylaxiu, angioedém a urtikáriu | Menej časté Zriedkavé |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy TremorDysgeuzia Závrat | Časté Menej častéMenej časté Neznáme |
| Poruchy oka | Rozmazané videnie GlaukómZvýšený vnútroočný tlak Bolesť oka | Zriedkavé ZriedkavéZriedkavé Zriedkavé |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Atriálna fibrilácia Supraventrikulárna tachykardia Idioventrikulárny rytmus Tachykardia Supraventrikulárne extrasystolyPalpitácie | Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej častéMenej časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | KašeľOrofaryngálna bolesť DysfóniaParadoxný bronchospazmus | Časté ČastéMenej časté Zriedkavé |
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | ZápchaSuchosť v ústach | ČastéČasté |
| Poruchy kostrovej a svalovejsústavy a spojivového tkaniva | Svalové spazmy | Menej časté |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Retencia moču DyzúriaVýtoková obštrukcia močového mechúra | Zriedkavé Zriedkavé Zriedkavé |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie umeklidíniom/vilanterolom pravdepodobne vyvolá prejavy a príznaky spôsobené účinkami jednotlivých zložiek, ktoré sa zhodujú so známymi nežiaducimi reakciami pri inhalačných antagonistoch muskarínových receptorov (napr. suchosť v ústach, poruchy zrakovej akomodácie
a tachykardia) alebo s nežiaducimi reakciami pri predávkovaní inými agonistami beta2-adrenergických receptorov (napr. arytmie, tremor, bolesť hlavy, palpitácie, nauzea, hyperglykémia a hypokaliémia).
Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu s náležitým sledovaním.
Farmakologické vlastnosti - LAVENTAIR
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, adrenergiká
v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL03 Mechanizmus účinku
Umeklidínium/vilanterol je kombinácia inhalačného dlhodobo pôsobiaceho antagonistu muskarínových receptorov/dlhodobo pôsobiaceho agonistu beta2-adrenergických receptorov (LAMA/LABA). Po perorálnej inhalácii pôsobia obe zložky lokálne na dýchacie cesty tak, že vyvolávajú bronchodilatáciu samostatnými mechanizmami.
Umeklidínium
Umeklidínium je dlhodo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (označovaný aj ako anticholinergikum). Je to derivát chinuklidínu s aktivitou naprieč viacerými podtypmi muskarínových receptorov. Umeklidínium vykazuje bronchodilatačný účinok kompetitívnou inhibíciou väzby acetylcholínu s muskarínovými receptormi hladkého svalstva dýchacích ciest. Vykazoval pomalú reverzibilitu na ľudskom podtype muskarínového receptora M3 v in vitro podmienkach a dlhotrvajúci účinok v in vivo podmienkach, keď sa podával priamo do pľúc v predklinických modeloch.
Vilanterol
Vilanterol je selektívny, dlhodobo pôsobiaci agonista beta2-adrenergických receptorov (long-acting beta2-adrenergic agonist, LABA).
Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergických receptorov vrátane vilanterolu možno aspoň sčasti pripísať stimulácii vnútrobunkovej adenylátcyklázy, enzýmu, ktorý katalyzuje premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’,5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek a inhibujú uvoľňovanie mediátorov okamžitej precitlivenosti z buniek, najmä z mastocytov.
Farmakodynamické účinky
V 6-mesačných štúdiách fázy III sa pri umeklidíniu/vilanterole v porovnaní s placebom dosiahlo klinicky významné zlepšenie pľúcnych funkcií (hodnotených pomocou objemu úsilného výdychu za 1 sekundu (forced expiratory volume in 1 second) [FEV1]) počas 24 hodín po podávaní jednej dennej dávky, ktoré bolo evidentné 15 minút po podaní prvej dávky (zlepšenie v porovnaní
s placebom o 112 ml (p < 0,001*)). V 24. týždni bolo priemerné maximálne zlepšenie hodnoty FEV1 v priebehu prvých 6 hodín po podaní dávky v porovnaní s placebom o 224 ml (p < 0,001*). Pri účinku LAVENTAIRU ELLIPTA sa v priebehu času nepreukázal rozvoj tachyfylaxie.
Elektrofyziológia srdca
Vplyv umeklidínia/vilanterolu na QT interval sa hodnotil v placebom a aktívnym komparátorom (moxifloxacínom) kontrolovanej štúdii zameranej na QT interval. 103 zdravým dobrovoľníkom sa podávala jedna denná dávka umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov alebo
500/100 mikrogramov (jednotková dávka pri umeklidíniu bola osemnásobkom odporúčanej dávky a pri vilanterole štvornásobkom odporúčanej dávky) počas 10 dní. Maximálny priemerný rozdiel
v predĺženiach QT intervalu (korigovaného podľa metódy Fridericia, QTcF) v porovnaní s placebom po korekcii na východiskovú hodnotu bol 4,3 (90 % IS = 2,2 až 6,4) milisekundy zaznamenaný
10 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov a 8,2 (90 % IS = 6,2 až 10,2)
* V tejto štúdii sa použil „step-down“ štatistický testovací postup (založený na zostupnom hodnotení jednotlivých porovnaní zoradených podľa vopred definovanej hierarchie) a toto porovnanie bolo pod porovnaním, ktoré nedosiahlo štatistickú signifikanciu. Štatistickú signifikanciu tohto porovnania preto nie je možné odvodiť.
milisekundy zaznamenaný 30 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 500/100 mikrogramov. Pri podávaní umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov sa preto nepozoroval žiaden klinicky významný proarytmogénny potenciál súvisiaci s predĺžením QT intervalu.
Pozorovalo sa aj zvýšenie srdcovej frekvencie závislé od dávky. Maximálny priemerný rozdiel v srdcovej frekvencii v porovnaní s placebom po korekcii na východiskovú hodnotu bol
8,4 (90 % IS = 7,0 až 9,8) úderu/minútu zaznamenaný 10 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov a 20,3 (90 % IS = 18,9 až 21,7) úderu/minútu zaznamenaný 10 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 500/100 mikrogramov.
Okrem toho sa nepozoroval žiaden klinicky významný vplyv na srdcový rytmus pri 24-hodinovom Holterovom monitorovaní u 53 pacientov s CHOCHP, ktorí boli liečení umeklidíniom/vilanterolom 55/22 mikrogramov jedenkrát denne v jednej 6-mesačnej štúdii, alebo u ďalších 55 pacientov, ktorí užívali umeklidínium/vilanterol 113/22 mikrogramov jedenkrát denne v ďalšej 6-mesačnej štúdii
a u 226 pacientov, ktorí užívali 113/22 mikrogramov jedenkrát denne v 12-mesačnej štúdii. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinická účinnosť umeklidínia/vilanterolu podávaného jedenkrát denne sa hodnotila v ôsmich klinických štúdiách fázy III so 6 835 dospelými pacientmi s klinickou diagnózou CHOCHP; zahrnutých bolo 5 618 pacientov v piatich 6-mesačných štúdiách (dve boli kontrolované placebom a tri boli kontrolované aktívnym komparátorom [tiotropiom]), 655 pacientov v dvoch 3-mesačných
štúdiách zameraných na toleranciu námahy/pľúcne funkcie a 562 pacientov v 12-mesačnej podpornej štúdii.
Vplyv na pľúcne funkcie
V niekoľkých štúdiách sa pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA preukázalo zlepšenie pľúcnych funkcií (definované zmenou trough (minimálnej hodnoty) FEV1 v porovnaní s východiskovou hodnotou). V jednej 6-mesačnej štúdii fázy III sa pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA preukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie trough FEV1 (primárny cieľ) v 24. týždni v porovnaní s placebom a s liečebnou skupinou s každou zložkou v monoterapii. Okrem toho sa pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA preukázalo klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenie trough FEV1
v porovnaní s tiotropiom v dvoch z troch 6-mesačných štúdií kontrolovaných aktívnym komparátorom a numericky väčšie zlepšenie v porovnaní s tiotropiom v tretej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom (pozri tabuľku 1). V priebehu času sa nezistilo oslabenie bronchodilatačného účinku.
Vplyv na symptómy
Dýchavica:
Pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA sa preukázalo štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie dýchavice hodnotené zvýšením fokálneho (t. j. súhrnného) skóre TDI (Transition Dyspnoe Index - Index prechodného dyspnoe) v 24. týždni (kľúčový sekundárny cieľ) v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 1). Zlepšenie fokálneho skóre TDI v porovnaní s každou zložkou v monoterapii
a s tiotropiom nebolo štatisticky signifikantné (pozri tabuľku 1).
Percento pacientov, ktorí v 24. týždni odpovedali na liečbu aspoň minimálnym klinicky významným rozdielom (minimum clinically important difference, MCID) vo fokálnom skóre TDI o 1 bod, bol väčší pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA (58 %) v porovnaní s placebom (41 %) a s každou zložkou
v monoterapii (53 % pri umeklidíniu a 51 % pri vilanterole).
Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom:
Pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA sa tiež preukázalo zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravotným stavom hodnotenej pomocou SGRQ dotazníka (St. George’s Respiratory
Questionnaire), o čom svedčilo zníženie celkového skóre SGRQ v 24. týždni v porovnaní s placebom a s každou zložkou v monoterapii (pozri tabuľku 1). Pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA sa preukázalo štatisticky signifikantné zníženie celkového skóre SGRQ v porovnaní s tiotropiom v jednej z troch štúdií kontrolovaných aktívnym komparátorom (pozri tabuľku 1).
Percento pacientov, ktorí v 24. týždni odpovedali na liečbu aspoň na úrovni MCID v skóre SGRQ (definovaným ako zníženie o 4 body v porovnaní s východiskovým skóre), bolo väčšie pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA (49 %) v porovnaní s placebom (34 %) a s každou zložkou v monoterapii (44 % pri umeklidíniu a 48 % pri vilanterole). V jednej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom odpovedalo na liečbu s klinicky významným zlepšením skóre SGRQ v 24. týždni vyššie percento pacientov liečených LAVENTAIROM ELLIPTA (53 %) v porovnaní s tiotropiom (46 %). V ďalších dvoch štúdiách kontrolovaných aktívnym komparátorom dosiahlo podobné percento pacientov aspoň MCID pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA a tiotropia; 49 % a 54 % pri LAVENTAIRE ELLIPTA 55/22 mikrogramov a 52 % a 55 % pri tiotropiu.
Použitie záchrannej liečby
Pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA sa v porovnaní s placebom a s umeklidíniom znížilo používanie záchrannej liečby s obsahom salbutamolu počas 1. - 24. týždňa (pozri tabuľku 1)
a preukázalo sa zvýšenie podielu dní bez potreby záchrannej liečby oproti východiskovému stavu (v priemere 11,1 %) v porovnaní so znížením podielu dní bez potreby záchrannej liečby oproti východiskovému stavu pri placebe (v priemere 0,9 %).
V troch 6-mesačných štúdiách kontrolovaných aktívnym komparátorom sa pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA v porovnaní s tiotropiom znížilo používanie záchrannej liečby s obsahom salbutamolu, pričom štatisticky signifikantné zníženie sa pozorovalo v dvoch z troch štúdií (pozri tabuľku 1). Vo všetkých troch štúdiách sa pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA tiež preukázalo väčšie zvýšenie podielu dní bez potreby záchrannej liečby oproti východiskovému stavu (priemer
v rozmedzí 17,6 % až 21,5 %) v porovnaní s tiotropiom (priemer v rozmedzí 11,7 % až 13,4 %).
Tabuľka 1 Vplyv na pľúcne funkcie, symptómy a kvalitu života súvisiacu so zdravotným stavom v 24. týždni
| Porovnanie liečieb pri LAVENTAIRE ELLIPTA 55/22 µg | Rozdiel medzi liečbami1 (95 % intervaly spoľahlivosti, p-hodnota) | |||
| Trough FEV1 (ml) | Fokálne skóre TDI | Celkové skóre SGRQ | Použitiezáchrannej liečby3 | |
| LAVENTAIR ELLIPTA (N = 413)v porovnaní splacebom (N = 280) | 167(128, 207)< 0,001 | 1,2(0,7; 1,7)< 0,001 | -5,51(-7,88; -3,13)< 0,001 | -0,8(-1,3; -0,3) 0,001* |
| LAVENTAIR ELLIPTA (N = 413)v porovnaní s umeklidíniom 55 µg(N = 418) | 52(17, 87)0,004 | 0,3(-0,2; 0,7)0,244 | -0,82(-2,90; 1,27)0,441 | -0,6(-1,0; -0,1) 0,014* |
| LAVENTAIR ELLIPTA (N = 413)v porovnaní s vilanterolom 22 µg(N = 421) | 95(60, 130)< 0,001 | 0,4(-0,1; 0,8)0,117 | -0,32(-2,41; 1,78)0,767 | 0,1(-0,3; 0,5)0,675 |
| LAVENTAIR ELLIPTA (N = 454)v porovnaní s tiotropiom 18 µg(N = 451)(Štúdia ZEP117115) | 112(81, 144)< 0,001 | n/h | -2,10(-3,61; -0,59)0,006 | -0,5(-0,7; -0,2)< 0,001 |
| LAVENTAIR ELLIPTA (N = 207)v porovnaní s tiotropiom 18 µg(N = 203)(Štúdia DB2113360) | 90(39, 141)< 0,001 | 0,12(-0,4; 0,5)0,817 | 0,75(-2,12; 3,63)0,607 | -0,7(-1,2; -0,1)0,022 |
| LAVENTAIR ELLIPTA (N = 217)v porovnaní s tiotropiom 18 µg(N = 215)(Štúdia DB2113374) | 60(10, 109) 0,018* | -0,17(-2,85; 2,52)0,904 | -0,6(-1,2; 0,0)0,069 | |
N=počet osôb v populácii všetkých randomizovaných pacientov µg = mikrogramy
n/h = nehodnotené
-
Priemerná hodnota určená metódou najmenších štvorcov
-
Súhrnné údaje zo štúdie DB2113360 a štúdie DB2113374
-
Rozdiel v priemernom dennom počte vstrekov počas 1. - 24. týždňa
* V tejto štúdii sa použil „step-down“ štatistický testovací postup (založený na zostupnom hodnotení jednotlivých porovnaní zoradených podľa vopred definovanej hierarchie) a toto porovnanie bolo pod porovnaním, ktoré nedosiahlo štatistickú signifikanciu. Štatistickú signifikanciu tohto porovnania preto nie je možné odvodiť.
V 24-týždňovej placebom kontrolovanej klinickej štúdii a v dvoch z troch 24-týždňových štúdií kontrolovaných aktívnym komparátorom sa sledovala aj vyššia dávka umeklidínia/vilanterolu (113/22 mikrogramov). Výsledky boli podobné tým, ktoré sa získali pri dávke LAVENTAIRU ELLIPTA a poskytli dodatočné podporné dôkazy o účinnosti LAVENTAIRU ELLIPTA.
Exacerbácie CHOCHP
V 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so symptomatickou CHOCHP liečba LAVENTAIROM ELLIPTA znížila riziko stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie CHOCHP o 50 % v porovnaní s placebom (na základe analýzy času do prvej exacerbácie; Hazard Ratio (HR) 0,5; 95 % IS: 0,3; 0,8; p = 0,004*), o 20 % v porovnaní s umeklidíniom (HR 0,8; 95 % IS: 0,5; 1,3;
p = 0,391); a o 30 % v porovnaní s vilanterolom (HR 0,7; 95 % IS: 0,4; 1,1; p = 0,121). Pokiaľ ide o tri štúdie kontrolované aktívnym komparátorom u pacientov so symptomatickou CHOCHP, riziko
stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie CHOCHP sa v porovnaní s tiotropiom znížilo o 50 % v jednej štúdii (HR 0,5; 95 % IS: 0,3; 1,0; p = 0,044). V ďalších dvoch štúdiách sa riziko stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie CHOCHP zvýšilo o 20 % a 90 % (HR 1,2; 95 % IS: 0,5; 2,6; p = 0,709 a HR 1,9;
95 % IS: 1,0; 3,6; p = 0,062, v uvedenom poradí). Tieto štúdie neboli špecificky usporiadané tak, aby hodnotili vplyv liečby na exacerbácie CHOCHP a pacienti boli zo štúdie vylúčení, ak sa u nich vyskytla exacerbácia.
Podporné štúdie účinnosti
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, 52-týždňovej štúdii (CTT116855, IMPACT) bolo
10 355 dospelých pacientov so symptomatickou CHOCHP, u ktorých sa vyskytla 1 alebo viaceré stredne ťažké/ťažké exacerbácie v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov, randomizovaných (1:2:2) na podávanie umeklidínia/vilanterolu (UMEC/VI 55/22 mikrogramov), flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu (FF/UMEC/VI 99/55/22 mikrogramov), alebo flutikazónfuroátu/vilanterolu (FF/VI 99/22 mikrogramov), ktoré boli podávané jedenkrát denne
z jedného inhalátora. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol ročný výskyt stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií počas liečby u osôb liečených FF/UMEC/VI v porovnaní s osobami liečenými FF/VI
a s osobami liečenými UMEC/VI. Priemerný ročný výskyt exacerbácií bol 0,91 pri FF/UMEC/VI, 1,07 pri FF/VI a 1,21 pri UMEC/VI.
Výsledkom porovnania FF/UMEC/VI s FF/VI a s UMEC/VI bolo štatisticky významné zníženie rizika stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie o 14,8 % (na základe analýzy času do prvej exacerbácie) (Hazard Ratio 0,85; 95 % IS: 0,80; 0,91; p < 0,001) a zníženie rizika stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie
o 16,0 % (na základe analýzy času do prvej exacerbácie) (Hazard Ratio 0,84; 95 % IS: 0,78; 0,91;
p < 0,001), v uvedenom poradí.
Tolerancia námahy a pľúcne objemy
Pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA sa v porovnaní s placebom zlepšil čas tolerancie námahy, čo sa hodnotilo pomocou špecifického záťažového testu chôdzou (endurance shuttle walk test
(ESWT) - ide o test chôdzou s konštantnou rýchlosťou a s externe udávaným tempom na úrovni submaximálnej záťaže), v prvej štúdii, ale nie v druhej, a v porovnaní s placebom sa zlepšili hodnoty pľúcnych objemov u dospelých pacientov s CHOCHP s hyperinfláciou (funkčná reziduálna kapacita [FRC] > 120 %) v oboch štúdiách. V prvej štúdii sa pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA
55/22 mikrogramov v porovnaní s placebom preukázalo štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie (na základe minimálneho klinicky významného rozdielu (MCID) medzi
45 až 85 sekundami) v čase tolerancie námahy (exercise endurance time, EET) meranom 3 hodiny po podaní dávky v 12. týždni (69,4 sekundy [p = 0,003]). Zlepšenie v EET v porovnaní s placebom sa pozorovalo na 2. deň a pretrvávalo v 6. týždni a v 12. týždni. V druhej štúdii bol rozdiel medzi liečbami v zmysle EET medzi LAVENTAIROM ELLIPTA 55/22 mikrogramov a placebom
21,9 sekundy (p = 0,234) v 12. týždni.
V prvej štúdii sa pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA 55/22 mikrogramov v porovnaní s placebom tiež preukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie v zmysle zmeny hodnôt pľúcnych objemov
v porovnaní s východiskovými hodnotami zaznamenané na konci dávkovacieho intervalu a 3 hodiny po podaní dávky v 12. týždni (inspiračná kapacita: 237 ml a 316 ml, v uvedenom poradí, reziduálny objem: -466 ml a -643 ml, v uvedenom poradí, a funkčná reziduálna kapacita: -351 ml a -522 ml,
v uvedenom poradí; pri všetkých bolo p < 0,001). V druhej štúdii sa pri podávaní LAVENTAIRU ELLIPTA 55/22 mikrogramov v porovnaní s placebom preukázalo zlepšenie v zmysle zmeny hodnôt pľúcnych objemov v porovnaní s východiskovými hodnotami zaznamenané na konci dávkovacieho intervalu a 3 hodiny po podaní dávky v 12. týždni (inspiračná kapacita: 198 ml a 238 ml, v uvedenom poradí, reziduálny objem: -295 ml a -351 ml, v uvedenom poradí, a funkčná reziduálna
kapacita: -238 ml a -302 ml, v uvedenom poradí; pri všetkých bolo p < 0,001). Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s LAVENTAIROM ELLIPTA vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Po inhalačnom podaní kombinácie umeklidínia a vilanterolu bola farmakokinetika každej zložky podobná farmakokinetike pozorovanej po samostatnom podaní jednotlivých liečiv. Pre účely farmakokinetiky je preto možné hodnotiť obe zložky oddelene.
Absorpcia
Umeklidínium
Po inhalačnom podaní umeklidínia zdravým dobrovoľníkom sa Cmax dosiahla do 5 až 15 minút. Absolútna biologická dostupnosť inhalačného umeklidínia bola v priemere 13 % dávky,
so zanedbateľným prispením perorálnej absorpcie. Po opakovanom podávaní inhalačného umeklidínia sa rovnovážny stav dosiahol do 7 až 10 dní s 1,5- až 1,8-násobnou kumuláciou.
Vilanterol
Po inhalačnom podaní vilanterolu zdravým dobrovoľníkom sa Cmax dosiahla do 5 až 15 minút. Absolútna biologická dostupnosť inhalačného vilanterolu bola 27 %, so zanedbateľným prispením perorálnej absorpcie. Po opakovanom podávaní inhalačného vilanterolu sa rovnovážny stav dosiahol do 6 dní s kumuláciou do 2,4-násobku.
Distribúcia
Umeklidínium
Po intravenóznom podaní zdravým dobrovoľníkom bol priemerný distribučný objem 86 litrov.
V in vitro podmienkach bola väzba na plazmatické bielkoviny v ľudskej plazme v priemere 89 %.
Vilanterol
Po intravenóznom podaní zdravým dobrovoľníkom bol priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave 165 litrov. Vilanterol sa slabo viaže na erytrocyty. V in vitro podmienkach bola väzba
na plazmatické bielkoviny v ľudskej plazme v priemere 94 %.
V tejto štúdii sa použil „step-down“ štatistický testovací postup (založený na zostupnom hodnotení jednotlivých porovnaní zoradených podľa vopred definovanej hierarchie) a toto porovnanie bolo pod porovnaním, ktoré nedosiahlo štatistickú signifikanciu. Štatistickú signifikanciu tohto porovnania preto nie je možné odvodiť.
Biotransformácia
Umeklidínium
In vitro štúdie ukázali, že umeklidínium sa primárne metabolizuje prostredníctvom
cytochrómu P450 2D6 (CYP2D6) a je substrátom transportného P-glykoproteínu (P-gp). Primárne metabolické cesty umeklidínia sú oxidatívne (hydroxylácia, O-dealkylácia) s následnou konjugáciou (glukuronidácia atď.), ktorých výsledkom sú rôzne metabolity buď so zníženým farmakologickým účinkom, alebo s nestanoveným farmakologickým účinkom. Systémová expozícia metabolitom je nízka.
Vilanterol
In vitro štúdie ukázali, že vilanterol sa primárne metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom transportného P-gp. Primárna metabolická cesta vilanterolu je
O-dealkylácia, ktorá vedie k vzniku rôznych metabolitov s významne zníženým agonistickým účinkom na beta1- a beta2-adrenergické receptory. Metabolické profily v plazme po perorálnom podaní vilanterolu v štúdii s rádioaktívne značenou látkou podávanou ľuďom sa zhodovali v rozsiahlom metabolizme pri prvom prechode pečeňou. Systémová expozícia metabolitom je nízka.
Eliminácia
Umeklidínium
Plazmatický klírens po intravenóznom podaní bol 151 litrov/hodinu. Po intravenóznom podaní sa približne 58 % podanej rádioaktívne značenej dávky (alebo 73 % zachytenej izotopom značenej látky) vylúčilo stolicou do 192 hodín po podaní dávky. Močom sa vylúčilo 22 % podanej rádioaktívne značenej dávky do 168 hodín (27 % zachytenej izotopom značenej látky). Vylučovanie látok súvisiacich s liečivom stolicou po intravenóznom podaní svedčilo o vylučovaní žlčou. Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom sa celková izotopom značená látka primárne vylúčila stolicou (92 % podanej rádioaktívne značenej dávky alebo 99 % zachytenej izotopom značenej látky) do 168 hodín po podaní dávky. Menej ako 1 % perorálne podanej dávky (1 % zachytenej izotopom značenej látky) sa vylúčilo močom, čo poukazuje na zanedbateľnú absorpciu po perorálnom podaní. U zdravých dobrovoľníkov bol plazmatický eliminačný polčas umeklidínia po inhalačnom podávaní počas 10 dní v priemere 19 hodín, s 3 % až 4 % vylúčenými v nezmenenej forme močom v rovnovážnom stave.
Vilanterol
Plazmatický klírens vilanterolu po intravenóznom podaní bol 108 litrov/hodinu. Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného vilanterolu sa v štúdii hmotnostnej rovnováhy ukázalo, že 70 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo močom a 30 % stolicou. Primárna eliminácia vilanterolu spočívala
v metabolizme s následným vylučovaním metabolitov močom a stolicou. Plazmatický eliminačný polčas vilanterolu po inhalačnom podávaní počas 10 dní bol v priemere 11 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika umeklidínia a vilanterolu bola podobná medzi pacientmi s CHOCHP vo veku 65 a viac rokov a pacientmi mladšími ako 65 rokov.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nepreukázalo zvýšenie systémovej expozície umeklidíniu alebo vilanterolu (Cmax a AUC) po podaní umeklidínia/vilanterolu, pričom sa podával dvojnásobok odporúčanej dávky umeklidínia a vilanterol v odporúčanej dávke a medzi pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek a zdravými dobrovoľníkmi sa nepreukázala zmenená väzba na plazmatické bielkoviny.
Porucha funkcie pečene
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie) sa nepreukázalo zvýšenie systémovej expozície umeklidíniu alebo vilanterolu (Cmax a AUC) po podaní umeklidínia/vilanterolu, pričom sa podával dvojnásobok odporúčanej dávky umeklidínia a vilanterol
v odporúčanej dávke a medzi pacientmi so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými dobrovoľníkmi sa nepreukázala zmenená väzba na plazmatické bielkoviny. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa umeklidínium/vilanterol nehodnotil.
Ďalšie osobitné skupiny pacientov
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že nie je potrebná žiadna úprava dávky umeklidínia alebo vilanterolu na základe veku, rasy, pohlavia, užívania inhalačných kortikosteroidov alebo telesnej hmotnosti. Štúdia s pomalými metabolizátormi CYP2D6 nepreukázala klinicky významný vplyv genetického polymorfizmu CYP2D6 na systémovú expozíciu umeklidíniu.
Farmaceutické informácie - LAVENTAIR
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Ak sa inhalátor uchováva v chladničke, treba ho z nej vybrať aspoň hodinu pred použitím, aby dosiahol izbovú teplotu.
Inhalátor uchovávajte vo vnútri uzatvorenej vaničky na ochranu pred vlhkosťou a vyberte ho z nej až tesne pred prvým použitím.
Napíšte dátum, kedy sa má inhalátor zlikvidovať, na vyhradené miesto na štítku inhalátora. Tento dátum treba doplniť hneď, ako sa inhalátor vyberie z vaničky.
Inhalátor ELLIPTA pozostáva zo svetlošedého korpusu, červeného krytu náustka a počítadla dávok a je zabalený vo vaničke z laminátovej fólie obsahujúcej vrecko so silikagélovým vysúšadlom.
Vanička je uzatvorená odnímateľnou fóliou.
Inhalátor je viaczložková pomôcka zložená z polypropylénu, polyetylénu s vysokou hustotou, polyoxymetylénu, polybutyléntereftalátu, akrylonitrilbutadiénstyrénu, polykarbonátu a nehrdzavejúcej ocele.
Inhalátor obsahuje dva blistre z laminátovej hliníkovej fólie so 7 alebo 30 dávkami.
Veľkosti balenia obsahujú 1 inhalátor so 7 alebo 30 dávkami. Multibalenia obsahujú 90 (3 inhalátory
po 30) dávok.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.