MISYO 10 mg/ml Koncentrát na perorálny roztok

Substitučná udržiavacia terapia opioidovej závislosti u dospelých podávaná spolu s vhodnou lekárskou, sociálnou a psychosociálnou starostlivosťou.

Dávkovanie

Len na perorálne podávanie. Tento liek musí byť pred použitím nariedený odborným zdravotníckym pracovníkom. Ďalšie pokyny nájdete v časti 6.6.

Tento liek sa musí užívať vždy perorálne, s jedlom alebo bez jedla.

Tento liek sa nesmie podávať injekčne.

Dávkovanie je potrebné titrovať podľa potrieb jednotlivých pacientov. Je potrebné dodržiavať miestne odporúčania, ktoré sa môžu odlišovať od následne uvedeného dávkovania.

Substitučnú liečbu metadónom musí predpísať lekár so skúsenosťami s liečbou pacientov s opioidovou

závislosťou, najlepšie v centrách špecializovaných na liečbu opioidovej závislosti.

Dávku podáva výlučne lekár alebo ním poverená osoba. Množstvo, ktoré má byť užité, si nikdy

neodmeriava pacient. Vhodnú dávku pacient dostáva len na okamžité užitie podľa pokynov lekára.

Dávka je stanovená na základe výskytu abstinenčných príznakov a musí sa upraviť podľa individuálnej situácie každého pacienta a podľa toho, ako sa cíti. Vo všeobecnosti po úprave dávky je cieľom podávať najnižšiu možnú udržiavaciu dávku.

Dospelí

Úvodná dávka je zvyčajne medzi 10 až 30 mg. V prípadoch vysokej tolerancie na opioidy bude zvyčajná úvodná dávka medzi 25 až 40 mg. Pri nastavovaní udržiavacej liečby sa odporúča dávku zvyšovať vždy maximálne o 10 mg. Väčšina ľudí na udržiavacej liečbe potrebuje 60 – 120 mg na deň na účinnú

a bezpečnú liečbu, avšak niektorí môžu potrebovať vyššie dávkovanie. Dávkovanie sa má stanoviť na

základe klinického zhodnotenia.

Metadón sa zvyčajne podáva raz denne. Ak sa podáva častejšie, existuje riziko akumulácie a predávkovania. Najvyššia odporúčaná dávka, ktorá sa má používať len zriedkavo, je 150 mg/deň (ak národné smernice neuvádzajú iné odporúčanie). Dôvodom tohto obmedzenia je zvýšený výskyt predĺženia QT intervalu, torsades de pointes a prípadov zastavení srdca pri vyšších dávkach (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených kombináciou agonistu/antagonistu (napr. buprenorfínom) sa dávka musí pri začatí liečby metadónom postupne znižovať. Ak sa liečba metadónom preruší a plánuje sa prechod na liečbu sublinguálnym buprenorfínom (najmä v kombinácii s naloxónom), dávka metadónu sa musí na úvod

znížiť na 30 mg/deň, aby sa predišlo abstinenčným príznakom spôsobeným buprenorfínom/naloxónom.

Prerušenie liečby

Prerušenie liečby sa musí vždy vykonávať veľmi postupne, týždennými krokmi o 5 – 10 mg po dobu

niekoľkých týždňov až mesiacov. Počas tohto obdobia postupného znižovania dávky je nevyhnutné

venovať pozornosť akémukoľvek opätovnému výskytu abstinenčných príznakov, ktoré by si vyžadovalo

návrat k predchádzajúcej dávke, a akýkoľvek návrat závislého správania.

Starší ľudia

U starších pacientov sa odporúča dávku znížiť (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s poruchami obličiek alebo miernymi až stredne závažnými poruchami pečene sa odporúča dávku znížiť (ďalšie informácie nájdete v časti 4.4 a tiež v časti 4.3).

Pediatrická populácia

O použití u pacientov vo veku do 18 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa použitie lieku

MISYO 10 mg/ml koncentrát na perorálny roztok neodporúča u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4). Spôsob podávania

MISYO 10 mg/ml koncentrát na perorálny roztok sa môže užívať len perorálne a pod lekárskym

dohľadom.

Pacient dostáva požadovanú dávku od lekára alebo osoby poverenej lekárom a ihneď ju užije. Potrebné množstvo odmeriava výlučne lekár alebo lekárom poverená osoba.

Užívanie doma musí predpísať lekár.

Užívanie doma je neprijateľné, ak lekárske vyšetrenia a nálezy ukážu, že pacient požíva látky, ktoré sú nebezpečné v kombinácii so substitučnou liečbou, pričom sa zohľadní vývoj tolerancie, a okolnosť, že stabilná udržiavacia dávka ešte nebola dosiahnutá, alebo že u pacienta dochádza k abúzu látky.

MISYO 10 mg/ml koncentrát na perorálny roztok obsahuje sorbitol, ktorý môže ovplyvniť biologickú dostupnosť metadónu u niektorých osôb. U týchto osôb môže prechod medzi liekom MISYO 10 mg/ml

koncentrát na perorálny roztok a inými liekmi s metadónom, ktoré neobsahujú sorbitol, viesť ku klinicky významným zmenám v plazmatickej hladine metadónu.

• Precitlivenosť na liečivo, benzoáty, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti

  6.1.,

• užitie počas akútneho astmatického záchvatu,

• akútna forma alkoholizmu,

• súbežné podávanie s inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo do 2 týždňov od ukončenia takejto liečby,

• neprítomnosť opioidovej závislosti,

• osoby s predĺženým QT-intervalom, vrátane vrodeného syndrómu dlhého QT-intervalu,

• ako u všetkých opioidných analgetík sa tento liek nemá podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene, pretože to môže u pacientov s ťažkým poškodením pečene urýchliť vznik portosystémovej encefalopatie.

  Používanie počas pôrodu sa neodporúča, pretože predĺžené trvanie účinku zvyšuje riziko útlmu dýchania

  u novorodenca.

Dávku sa odporúča znížiť u starších pacientov, pacientov s poruchami obličiek alebo závažnými chronickými poruchami pečene a u pacientov so všeobecne zlým zdravotným stavom.

Porucha používania opioidov (zneužitie a závislosť)

Metadón je opioidné analgetikum a je sám o sebe vysoko návykový. Má dlhý polčas a preto sa môže

akumulovať. Aj jediná dávka, ktorá uľavuje od príznakov, môže viesť k akumulácii a možnému úmrtiu, ak

sa opakuje každý deň.

Tak ako pri iných opioidoch sa môže po opakovanom podávaní metadónu vyvinúť tolerancia a fyzická

a/alebo psychická závislosť. Metadón môže spôsobovať ospalosť a znižovať bdelosť, hoci po opakovanom použití môže nastať tolerancia na tieto účinky.

Zneužitie alebo úmyselné nesprávne používanie MISYO 10 mg/ml môže viesť k predávkovaniu a/alebo smrti. Riziko vývoja poruchy používania opioidov (Opioid Use Disorder, OUD) je zvýšené u pacientov s osobnou alebo rodinnou (rodičia alebo súrodenci) anamnézou poruchy používania omamných látok (vrátane poruchy požívania alkoholu), u aktuálnych fajčiarov alebo u pacientov s osobnou anamnézou iných porúch mentálneho zdravia (napr. závažná depresia, úzkosť alebo poruchy osobnosti).

Pacientov bude potrebné sledovať kvôli prejavom správania vyhľadávania lieku (napr. príliš skoré

požiadavky na doplnenie lieku). To zahŕňa kontrolu súbežne používaných opioidov a psychoaktívnych látok (ako sú benzodiazepíny). Pre pacientov s prejavmi a príznakmi OUD sa má zvážiť konzultácia u odborníka na závislosti.

Vysadenie

Náhle vysadenie liečby môže viesť k abstinenčným príznakom, ktoré sú síce podobné abstinenčným príznakom u morfínu, ale sú menej intenzívne a majú dlhšie trvanie. Preto má byť vysadenie liečby postupné.

Útlm dýchania

Rovnako ako pri ďalších opioidoch, metadón sa musí používať opatrne u pacientov s astmou, chronickou

obštrukčnou chorobou pľúc alebo cor pulmonale a u pacientov s veľmi obmedzenou funkčnou rezervou

pľúc, preexistujúcou poruchou respiračných funkcií, hypoxiou alebo hyperkapniou. Dokonca aj pri zvyčajných terapeutických dávkach narkotík môže u týchto pacientov dôjsť k zníženiu respiračnej aktivity, so súčasným zvýšením odporu dýchacích ciest kulminujúcim do apnoe. U pacientov

s predispozíciou k takým atopickým javom, môže dôjsť k zhoršeniu preexistujúcej astmy, ku kožnému

výsevu a zmenám krvného obrazu (eozinofílii).

Príznaky a prejavy predávkovania a toxicity metadónu sú v podstate rovnaké ako pri morfíne, hoci sa tvrdí, že metadón má silnejší tlmivý účinok dýchanie a slabší sedatívny účinok než ekvianalgetická dávka morfínu. Toxické dávky sú vysoko premenlivé, pravidelné užívanie vedie k tolerancii. Pľúcny edém je

častým následkom predávkovania, zatiaľ čo metadónom spôsobené a na dávke závislé uvoľnenie histamínu zodpovedá za výskyt niektorých prípadov žihľavky a svrbenia spojených s podávaním metadónu.

Poruchy dýchania súvisiace so spánkom

Opioidy môžu spôsobiť poruchy dýchania súvisiace so spánkom, vrátane centrálneho spánkového apnoe (Central Sleep apnoea, CSA) a hypoxémie počas spánku. Používanie opioidov zvyšuje v závislosti od dávky riziko CSA. U pacientov, u ktorých sa vyskytne CSA, sa má zvážiť zníženie celkovej dávky opioidov.

Zranenie hlavy a zvýšený intrakraniálny tlak

Účinok metadónu na útlm dýchania a jeho schopnosť zvyšovať tlak cerebrospinálnej tekutiny môžu byť výrazne zosilnené pri úrazoch hlavy, iných intrakraniálnych léziách a v prípade už existujúceho zvýšeného intrakraniálneho tlaku. Navyše opioidy spôsobujú vedľajšie účinky, ktoré môžu zastrieť klinický vývoj pacientov s poranením hlavy. U takých pacientov sa musí metadón používať opatrne a len ak je to nevyhnutné.

Metadón môže zvyšovať intrakraniálny tlak, najmä ak je už zvýšený.

Riziko vyplývajúce zo súbežného použitia sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo podobné lieky

Súbežné užívanie lieku MISYO 10 mg/ml a sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo podobné lieky, môže viesť k sedácii, útlmu dýchania, kóme a úmrtiu. Vzhľadom na tieto riziká má byť súbežné predpisovanie s týmito sedatívami vyhradené pre pacientov, v prípade ktorých nie sú k dispozícii alternatívne možnosti liečby. Ak sa rozhodne o predpísaní MISYA 10 mg/ml súbežne so sedatívami, má sa použiť najnižšia

účinná dávka a liečba má trvať čo najkratšie.

Pacientov je potrebné starostlivo sledovať z hľadiska prejavov a príznakov útlmu dýchania a sedácie. Z tohto pohľadu sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov o týchto príznakoch (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

V prípade mierneho alebo stredne závažnej poruchy funkcie pečene je potrebná opatrnosť, pretože u takýchto pacientov môže byť riziko zvýšenej systémovej expozície metadónu pri opakovanej dávke.

U pacientov so stabilným chronickým ochorením pečene možno pokračovať v podávaní zvyčajnej dávky

metadónu. V prípade poruchy funkcie pečene spôsobeného infekciou hepatitídy B alebo C alebo

dlhodobým požívaním alkoholu sa dávka metadónu musí starostlivo sledovať. Osobitná starostlivosť je nevyhnutná vždy, keď sú predpísané dávky vyššie ako 50 mg.

Porucha funkcie obličiek

Metadón sa má používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Dávkovací interval sa má predĺžiť aspoň na 32 hodín, ak je rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) 10 – 50 ml/min alebo aspoň na 36 hodín, ak je GFR nižšia než 10 ml/min.

Gastrointestinálna motilita

Opioidy vrátane metadónu môžu spôsobiť nepríjemnú zápchu, ktorá je zvlášť nebezpečná u pacientov so

závažnou poruchou funkcie pečene. Je nutné včas urobiť opatrenia na zabránenie zápchy.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Metadón môže spôsobiť dysfunkciu a spazmus Oddiho zvierača, čím sa zvyšuje riziko príznakov žlčových ciest a pankreatitídy. Preto sa má metadón podávať s opatrnosťou u pacientov s pankreatitídou a

ochoreniami žlčových ciest.

Hypoglykémia

Hypoglykémia bola pozorovaná v súvislosti s predávkovaním metadónom alebo so zvyšovaním dávky. Počas zvyšovania dávky sa odporúča pravidelné sledovanie hladiny cukru v krvi (pozri časť 4.8 a 4.9).

Insuficiencia nadobličiek

Opioidné analgetiká môžu spôsobovať reverzibilnú insuficienciu nadobličiek, ktorá si vyžaduje monitorovanie a substitučnú liečbu glukokortikoidmi. Medzi symptómy insuficiencie nadobličiek môže patriť nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, únava, slabosť, závrat alebo nízky krvný tlak.

Zníženie hladiny pohlavných hormónov a zvýšenie hladiny prolaktínu

Dlhodobé užívanie opioidných analgetík môže byť spojené so znížením hladiny pohlavných hormónov a zvýšením hladiny prolaktínu. Medzi symptómy patrí znížené libido, impotencia alebo amenorea.

Novorodenci/deti

Kvôli riziku väčšieho útlmu dýchania u novorodencov sa použitie metadónu u detí

a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neodporúča, pretože o jeho účinnosti a bezpečnosti nie je dostatok klinických údajov.

Ďalšie upozornenia

Deti narodené matkám užívajúcim metadón môžu trpieť abstinenčnými príznakmi.

Metadón sa musí používať opatrne u pacientov so záchvatovými ochoreniami, hypotyreózou,

nedostatočnosťou nadobličiek, hyperpláziou prostaty, hypotenziou, šokovým stavom, zápalovými alebo obštrukčnými poruchami čriev alebo myasténiou gravis.

Metadón sa musí používať s opatrnosťou a podávať v zníženej dávke pacientom, ktorí súbežne používajú ďalšie narkotické analgetiká, celkové anestetiká, fenotiazíny, iné trankvilizéry, sedatívne hypnotiká, tricyklické antidepresíva a iné látky utlmujúce CNS (vrátane alkoholu) (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Počas liečby metadónom boli hlásené prípady predĺženia QT intervalu a torsades de pointes, najmä pri vysokých dávkach (>100 mg/deň). Metadón sa má podávať pacientom, u ktorých je riziko vzniku predĺženia QT intervalu, napr. v prípade

• anamnézy abnormalít srdcového vedenia,

• pokročilého alebo ischemického ochorenia srdca,

• ochorenia pečene,

• rodinnej anamnézy náhleho úmrtia,

• abnormalít hladín elektrolytov, t.j. hypokaliémia, hypomagneziémia,

• súbežnej liečby liekmi, ktoré môžu spôsobiť predĺženie QT-intervalu,

• súbežnej liečby liekmi, ktoré môžu spôsobiť abnormálne hladiny elektrolytov,

• súbežnej liečby inhibítormi cytochrómu P450 CYP3A4 (pozri časť 4.5).

U pacientov liečených kombináciou agonistu/antagonistu (napr. buprenorfínom), sa musí dávka na

začiatku liečby metadónom postupne znižovať. Ak sa liečba metadónom preruší a plánuje sa prechod na liečbu sublinguálnym buprenorfínom (najmä v kombinácii s naloxónom), musí sa úvodná dávka metadónu znížiť na 30 mg/deň, aby sa predišlo abstinenčným príznakom spôsobeným buprenorfínom/naloxónom.

Ak sú u pacienta známe rizikové faktory pre predĺženie QT-intervalu alebo ak dostáva súbežnú liečbu liekmi, ktoré môžu predlžovať QT-interval, odporúča sa pred začatím liečby metadónom vyšetriť jeho EKG, pričom ďalšie vyšetrenie EKG sa uskutoční pri ustálení dávky.

Sledovanie EKG sa odporúča u pacientov bez známych rizikových faktorov pre predĺženie QT-intervalu pred titráciou dávky nad 100 mg/deň a sedem dní po tejto titrácii.

U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky na útlm centrálneho nervového systému (CNS), je nutné

postupovať opatrne.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 300.00 mg sorbitolu, nekryštalizujúceho roztoku (E420) (čo zodpovedá 210.00 mg sorbitolu).

Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo

fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave.

Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov na

perorálne použitie podávaných súbežne.

Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI) nesmú užiť/nesmie im byť podaný tento liek.

Tento liek obsahuje 3,00 mg benzoátu sodného (E 211) v 1 ml.

Hoci tento liek nie je určený pre novorodencov, je dôležité vedieť, že zvýšenie bilirubinémie po vytesnení bilirubínu z albumínu z dôvodu prítomnosti benzoátu môže spôsobiť zhoršenie neonatálnej žltačky, čo môže viesť k jadrovému ikteru (depozity nekonjugovaného bilirubínu v mozgovom tkanive).

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 1 ml, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo

sodíka.

Farmakokinetické interakcie

Inhibítory p-glykoproteínu: Metadón je substrát p-glykoproteínu; preto všetky lieky, ktoré inhibujú p-glykoproteín (napr. guanidín, verapamil, ciklosporín), môžu zvyšovať sérové koncentrácie metadónu. Farmakodynamický účinok metadónu sa môže zvýšiť aj z dôvodu zvýšeného prestupu cez hematoencefalickú bariéru.

Induktory enzýmu CYP3A4: Metadón je substrát CYP3A4 (pozri časť 5.2). Indukciou CYP3A4 sa zvýši klírens metadónu a znížia plazmatické hladiny. Induktory tohto enzýmu (barbituráty, karbamazepíny, fenytoín, nevirapín, rifampicín, efavirenz, amprenavir, spirononlaktón, dexametazón, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) môžu indukovať hepatálny metabolizmus. Napríklad po troch týždňoch liečby efavirenzom 600 mg denne klesla priemerná maximálna plazmatická hladina AUC o 48 % u pacientov liečených 35 mg metadónu denne a o 57 % u pacientov liečených 100 mg metadónu denne.

Dôsledky enzymatickej indukcie sú výraznejšie, ak bol induktor podaný až po začatí liečby metadónom. Po takých interakciách boli hlásené abstinenčné príznaky a preto môže byť nutné zvýšenie dávky metadónu. Ak sa liečba induktorom CYP3A4 preruší, dávka metadónu by sa má znížiť.

Súbežné užívanie metadónu s metamizolom, ktorý je induktorom metabolických enzýmov vrátane CYP2B6 a CYP3A4 môže spôsobiť zníženie plazmatickej koncentrácie metadónu s potenciálnym znížením klinickej účinnosti. Preto sa odporúča pri súbežnom užívaní metadónu s metamizolom

opatrnosť; klinická odpoveď a/alebo hladina lieku sa má vhodným spôsobom monitorovať. Inhibítory enzýmu CYP3A4: Metadón je substrátom CYP3A4 (pozri časť 5.2). Inhibíciou CYP3A4 sa klírens metadónu zníži. Pri súbežnom podávaní inhibítorov CYP3A4 (napr. kanabinoidov, klaritromycínu, delavirdínu, erytromycínu, ciprofloxacínu, flukonazolu, grapefruitového džúsu, cimetidínu, itrakonazolu, ketokonazolu, fluoxetínu, fluvoxamínu, nefazodónu a telitromycínu) môže dôjsť k zvýšeniu plazmatickej hladiny metadónu. Pri súbežnej liečbe fluvoxamínom sa ukázalo 40 – 100 % zvýšenie rozdielu medzi

sérovou hladinou a dávkou metadónu. Ak sú tieto lieky predpísané pacientom na udržiavacej liečbe

metadónom, je potrebné byť si vedomý rizika predávkovania.

Kanabidiol: Súbežné podávanie kanabidiolu môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám

metadónu.

Lieky ovplyvňujúce aciditu moču: Metadón je slabá zásaditá látka. Látky okysľujúce moč (ako napríklad chlorid amónny a kyselina askorbová) môžu zvýšiť renálny klírens metadónu. Pacientom, ktorí sa liečia metadónom, sa odporúča vyhýbať sa prípravkom s chloridom amónnym.

Súbežná liečba HIV infekcie: Zdá sa, že niektoré inhibítory proteáz (amprenavir, nelfinavir, abakavir, lopinavir/ritonavir a ritonavir/saquinavir) znižujú sérovú hladinu metadónu. Pri podaní samotného ritonaviru bola pozorovaná dvojnásobná AUC metadónu. Plazmatická hladina zidovudínu (nukleozidového analógu) sa zvýšila pri užívaní metadónu a to pri perorálnom aj intravenóznom podaní zidovudínu. Tento efekt je výraznejší po perorálnom ako po intravenóznom podaní zidovudínu. Tieto pozorovania sú pravdepodobne spôsobené inhibíciou glukuronidácie zidovudínu a tým zníženým klírensom zidovudínu. Počas liečby metadónom je potrebné u pacientov starostlivo monitorovať, či sa u nich nevyskytnú prejavy toxicity spôsobenej zidovudínom, kvôli ktorej môže byť nevyhnutné znížiť dávku zidovudínu. Z dôvodu vzájomnej interakcie medzi zidovudínom a metadónom (zidovudín je induktor CYP3A4) sa počas ich súbežného použitia môžu objaviť aj abstinenčné príznaky typické pre opioidy (bolesť hlavy, myalgia, únava a podráždenosť).

Didanozín a stavudín: Metadón predlžuje absorpciu a zvyšuje metabolický efekt prvého prechodu pečeňou

stavudínu a didanozínu, čoho dôsledkom je znížená biologická dostupnosť stavudínu a didanozínu. Metadón môže zdvojnásobiť sérovú hladinu dezipramínu.

Farmakodynamické interakcie

Antagonisty opiátov: naloxón a naltrexón antagonizujú pôsobenie metadónu a vyvolávajú abstinenčné

príznaky. Podobne môže abstinenčné príznaky vyvolať aj buprenorfín.

Lieky potláčajúce činnosť CNS: Látky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém môžu prehlbovať útlm dýchania, viesť k hypotenzii, silnej sedácii alebo kóme; z tohto dôvodu je nutné znížiť dávkovanie jedného alebo oboch liekov. Pri liečbe metadónom pomaly vylučovaná látka metadón môže spôsobiť pomalý rozvoj tolerancie a každé zvýšenie dávky môže po 1 – 2 týždňoch vyvolať príznaky útlmu dýchania. Dávky sa preto musia upravovať opatrne a dávka sa musí zvyšovať postupne pri súčasnom starostlivom pozorovaní.

Anestetiká, sedatívne hypnotiká (vrátane barbiturátov, chloralhydrátu a chlórmetiazolu), anxiolytiká fenotiazíny, antipsychotiká a tricyklické antidepresíva môžu zvyšovať celkove utlmujúce účinky metadónu pri súbežnom používaní. (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Antipsychotiká môžu zosilniť sedatívne a hypotenzívne účinky metadónu.

Sedatíva, ako sú benzodiazepíny alebo podobné lieky: súbežné použitie opioidov so sedatívami, ako sú benzodiazepíny alebo podobné lieky, zvyšuje riziko sedácie, útlmu dýchania, kómy a úmrtia z dôvodu aditívneho účinku na útlm CNS. Dávka a trvanie súbežnej liečby majú byť obmedzené (pozri časť 4.4). Gabapentionoidy: Súbežné používanie opioidov a gabapentinoidov (gabapentín a pregabalín) zvyšuje riziko predávkovania opioidmi, útlmu dýchania a smrti.

Inhibícia peristaltiky: Súbežné podávanie metadónu a antidiarotík (loperamid a difenoxylát) môže vyvolať ťažkú zápchu a zvýšiť účinok liekov potláčajúcich činnosť CNS. Užívanie opioidných analgetík v

kombinácii s antimuskarínovými látkami môže viesť k ťažkej zápche alebo paralytickému ileu, najmä pri

dlhodobom podávaní.

Predĺženie QT-intervalu: Metadón sa nesmie používať v kombinácii s liekmi, ktorú môžu predlžovať QT-interval, ako napríklad antiarytmiká (sotalol, amiodaron a flekainid), antipsychotiká (tioridazín, haloperidol, sertindol a fenotiazíny), antidepresíva (paroxetín, sertralín) alebo antibiotiká (erytromycín, klaritromycín).

Sérotonínergické lieky: Sérotonínový syndróm sa môže vyskytnúť pri súbežnom podávaní metadónu s petidínom, inhibítormi monoaminooxidázy (MAO) a liečivami ovplyvňujúcimi hladinu sérotonínu, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) a tricyklické antidepresíva (TCA). Medzi príznaky sérotonínového

syndrómu môžu patriť zmeny psychického stavu, autonómna nestabilita, neuromuskulárne abnormality

a/alebo gastrointestinálne príznaky.

Inhibítory MAO: Súbežné používanie inhibítorov monoaminooxidázy (MAO) môže vyústiť do zosilnenia inhibície CNS, viesť k závažnej hypotónii a/alebo apnoe. Metadón sa nesmie kombinovať s inhibítormi MAO a dva týždne po ukončení takejto liečby (pozri časť 4.3).

Analgetiká

U pacientov na udržiavacej liečbe stabilnou dávkou metadónu, u ktorých dôjde k fyzickému zraneniu,

nemožno očakávať, že pooperačná bolesť či iné príčiny akútnej bolesti budú pokryté analgetickým

účinkom ich stabilnej dávky v metadónovom režime. Takýmto pacientom sa musia podávať analgetiká, vrátane opioidov, ktoré by boli indikované u iných pacientov s podobnou nociceptívnou stimuláciou. Keď sa na zvládnutie akútnej bolesti u pacientov užívajúcich metadón vyžadujú opioidy, z dôvodu tolerancie na opioidy indukovanej metadónom bude často potrebné podávať o niečo vyššie a/alebo častejšie dávky

než u iných pacientov bez takejto tolerancie. Diagnostické/laboratórne interakcie

Štúdie vyprázdňovania žalúdka

Opioidové analgetiká môžu predĺžiť vyprázdňovanie žalúdka a tým spôsobiť neplatnosť výsledkov testov.

Zobrazovanie pečene a žlčových ciest pomocou lieku technécium (99mTc) dizofenín

Opioidné analgetiká môžu zabrániť dodaniu lieku technécium (99mTc) dizofenín do tenkého čreva,

pretože môžu spôsobiť stiahnutie Oddiho zvierača a zvýšenie tlaku v žlčových cestách. Tieto účinky vedú k oneskorenému zobrazeniu, a tak pripomínajú obštrukciu žlčovodu.

Tlak cerebrospinálnej tekutiny

Tlak cerebrospinálnej tekutiny sa môže zvýšiť. Účinok je sekundárny k útlmu dýchania vyvolanému

retenciou oxidu uhličitého.

Hladiny plazmatickej amylázy alebo lipázy

Hladiny plazmatickej amylázy alebo lipázy sa môžu zvýšiť, nakoľko opioidné analgetiká môžu vyvolať kontrakcie Oddiho zvierača a zvýšenie tlaku v žlčových cestách. Diagnostická použiteľnosť stanovenia týchto enzýmov môže byť znížená po dobu 24 hodín od podania lieku.

Močové testy

Metadón môže zmeniť výsledok močových testov a spôsobiť pozitívny výsledok pri dopingovej kontrole.

Tehotenské testy

Metadón môže ovplyvniť výsledok tehotenského testu z moču.

Gravidita

Metadón má pri podávaní tehotným ženám na zvládnutie opioidovej závislosti potenciál k niekoľkým nežiaducim účinkom na plod a novorodenca. U novorodencov matiek, ktoré sa počas tehotenstva

dlhodobo liečili metadónom, sa môžu vyskytnúť abstinenčné príznaky/útlm dýchania. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Niektoré observačné štúdie uvádzajú vrodené malformácie a neurologické vývojové poruchy u detí

narodených ženám, ktoré boli liečené metadónom počas tehotenstva pre poruchu z užívania opioidov.

Vzhľadom na obmedzenia štúdií a ďalšie skresľujúce faktory súvisiace s matkou, rodinou a

sociálno‑environmentálnym prostredím spojené s poruchami z užívania opioidov, však nie je možné vyvodiť žiadne závery týkajúce sa vplyvu metadónu.

Pred podaním tehotným ženám sa musí najskôr starostlivo zvážiť pomer rizika/prínosov vzhľadom na možné nežiaduce účinky na plod a novorodenca, vrátane útlmu dýchania, nízkej pôrodnej hmotnosti, abstinenčných príznakov u novorodenca a zvýšeného počtu mŕtvo narodených detí. Aby sa však minimalizovalo poškodenie plodu, musí sa počas tehotenstva zabezpečiť adekvátna substitúcia a

prevencia abstinenčných príznakov.

Ak sa objavia abstinenčné príznaky, môže byť potrebné dávku metadónu zvýšiť. Počas tehotenstva bol hlásený zvýšený klírens a znížené plazmatické hladiny. S ohľadom na zdravie plodu je možné odporučiť rozdelenie dennej dávky s cieľom zabrániť vysokým maximálnym plazmatickým koncentráciám a

kompenzovať zrýchlené rozkladanie metadónu, čím sa zabráni abstinenčným príznakom. Redukcia dávky alebo ukončenie podávania lieku počas tehotenstva musí byť vždy vykonávané za starostlivého sledovania matky a len po prísnom zhodnotení pomeru rizika a prínosu. Ukončenie podávania lieku u novorodenca sa musí vykonávať na adekvátnej pediatrickej jednotke intenzívnej starostlivosti, pretože liečba metadónom môže viesť k návyku a závislosti plodu, ako aj k abstinenčným príznakom u novorodencov, čo si vyžaduje liečbu. U približne 60-80 % novorodencov sa vyžaduje liečba s hospitalizáciou z dôvodu

novorodeneckého abstinenčného syndrómu. Počas 1-2 týždňov po narodení môže byť potrebná úprava dávky (najmä zníženie dávky).

Použitie perorálneho roztoku metadónu tesne pred pôrodom a počas pôrodu sa neodporúča kvôli riziku

útlmu dýchania u novorodenca.

Dojčenie

Metadón sa vylučuje do materského mlieka pri nízkych koncentráciách. Pri rozhodovaní o odporúčaní dojčenia je potrebné vziať do úvahy odborné stanovisko

klinického špecialistu a má sa zohľadniť, či žena používa stabilnú udržiavaciu dávku metadónu a či pokračuje v používaní nepovolených látok. Ak sa zvažuje dojčenie, dávka metadónu má byť čo najnižšia. Predpisujúci lekári majú odporučiť dojčiacim ženám,, aby sledovali dojčené dieťa kvôli sedacií a ťažkostiam s dýchaním a aby

v prípade ich výskytu ihneď vyhľadali lekársku pomoc. Hoci množstvo metadónu

vylúčeného do materského mlieka nie je dostatočné na úplné potlačenie abstinenčných príznakov u dojčených detí, môže zmierniť závažnosť novorodeneckého abstinenčného syndrómu. Ak je potrebné prerušiť dojčenie, má sa tak urobiť postupne, pretože pri

náhlom prerušení môže dôjsť k zosilneniu abstinenčných príznakov u dojčeného dieťaťa.

Fertilita

Zdá sa, že metadón neovplyvňuje fertilitu u žien.

Štúdia s mužmi zapojenými do udržiavacích metadónových programov ukázala, že metadón znižuje sérový testosterón, výrazne znižuje objem ejakulátu a pohyblivosť spermií. U subjektov užívajúcich metadón bol počet spermií dvojnásobný v porovnaní s kontrolou skupinou, ale to bolo dôsledkom nedostatočného nariedenia výlučkov zo semenníkov.

Metadón má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, počas a po liečbe, pretože môže spôsobovať ospalosť a znižovať pozornosť. Doba, po ktorej je možné takéto aktivity opätovne vykonávať, veľmi závisí od pacienta a musí o nej rozhodnúť lekár.

Nežiaduce účinky metadónu sú všeobecne rovnaké ako u iných opiopioidov, najčastejšie nauzea a vracanie, ktoré sú pozorované u približne 20 % pacientov podstupujúcich ambulantnú liečbu metadónom, pri ktorej je lekárska kontrola často neuspokojivá.

Dlhodobé užívanie metadónu môže viesť k závislosti podobnej ako na morfíne. Abstinenčné príznaky sú podobné tým, ktoré sú pozorované pri morfíne a heroíne, aj keď sú menej intenzívne, avšak s dlhším trvaním.

Najvážnejším nežiaducim účinkom metadónu je útlm dýchania, ku ktorému môže dôjsť v stabilizačnej

fáze. Vyskytlo sa apnoe, šok a zastavenie srdca.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie podľa frekvencie a triedy orgánových systémov.

Tieto reakcie sa pozorujú častejšie u osôb bez tolerancie na opioidy. Frekvencie sú zoskupené nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Pri dlhodobom užívaní metadónu ako udržiavacej liečby nežiaduce účinky postupne a progresívne odznievajú po dobu niekoľkých týždňov, avšak zápcha a potenie často pretrvávajú.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Symptómy

Závažné predávkovanie je charakterizované útlmom dýchania, extrémnou ospalosťou prechádzajúcou do stuporu či kómy, maximálne zúženými zrenicami, ochabnutosťou kostrového svalstva, studenou

a lepkavou kožou a niekedy bradykardiou a hypotenziou. Bola hlásená hypoglykémia. Pri závažnom

predávkovaní, najmä intravenóznym podaním môže dôjsť k apnoe, zlyhaniu obehového systému, zástave srdca a úmrtiu. Pri predávkovaní metadónom sa pozorovala toxická leukoencefalopatia.

Liečba

Musia sa zaistiť dýchacie cesty pacienta a asistované alebo riadené dýchanie. Môžu byť nutné narkotické antagonisty, ale treba zohľadniť to, že metadón je dlhodobo pôsobiaca tlmivá látka (36 až 48 hodín),

zatiaľ čo antagonisty pôsobia po dobu 1 až 3 hodín, a preto sa musí liečba antagonistami podľa potreby opakovať. Antagonisty sa však nemajú podávať pri absencii významného útlmu dýchania či kardiovaskulárneho útlmu. Odporúča sa podať naloxón.

Podľa indikácie sa má začať s podávaním kyslíka, intravenóznych tekutín, vazopresorických látok a inými podpornými opatreniami. Podanie zvyčajnej dávky opioidového antagonistu osobe fyzicky závislej na opioidoch vedie k akútnemu abstinenčnému syndrómu. Pokiaľ je to možné, je vhodnejšie sa vyhnúť

použitiu antagonistov u takej osoby. Ak sa však musí použiť na liečbu závažného útlmu dýchania, musí sa podať s veľkou opatrnosťou.