Velsipity 2 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Velsipity 2 mg
Velsipity je indikovaný pacientom vo veku 16 rokov a starším na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej ulceróznej kolitídy (ulcerative colitis, UC), ktorí neodpovedali dostatočne, prestali odpovedať alebo netolerovali konvenčnú liečbu alebo biologický liek.
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou ulceróznej kolitídy. Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 2 mg etrazimodu jedenkrát denne.
Vynechaná dávka
V prípade vynechania dávky sa predpísaná dávka musí užiť v nasledujúcom plánovanom čase. Nasledujúca dávka sa nesmie zdvojnásobiť.
Prerušenie liečby
Ak sa liečba preruší na 7 alebo viac po sebe nasledujúcich dní, odporúča sa znova začať liečbu tak, že prvé 3 dávky sa budú užívať s jedlom.
Osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
U pacientov vo veku viac ako 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Etrazimod sa má u starších pacientov vo veku viac ako 65 rokov používať s opatrnosťou, nakoľko sú k dispozícii iba obmedzené údaje a je potenciál pre zvýšené riziko nežiaducich reakcií v tejto skupine pacientov.
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Etrazimod sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť etrazimodu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 16 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Vzhľadom na obmedzené údaje u dospievajúcich vo veku 16 rokov a starších sa etrazimod má používať s opatrnosťou, najmä keď je ich telesná hmotnosť nižšia ako 40 kg, z dôvodu potenciálneho zvýšenia expozície (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Odporúča sa podávať etrazimod prvé 3 dni s jedlom, aby sa oslabili potenciálne prechodné účinky znižujúce srdcovú frekvenciu, ktoré súvisia so začiatkom liečby (pozri časť 4.4). Etrazimod sa potom môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
Tablety sa majú prehĺtať vcelku s vodou a nemajú sa rozdeľovať, rozdrviť alebo žuvať, pretože tieto spôsoby podávania neboli v klinických skúšaniach skúmané.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Imunodeficientný stav (pozri časť 4.4).
-
Pacienti, ktorí mali za posledných 6 mesiacov infarkt myokardu, nestabilnú angínu pektoris, cievnu mozgovú príhodu, prechodný ischemický atak (transient ischaemic attack, TIA), dekompenzované zlyhávanie srdca vyžadujúce hospitalizáciu alebo zlyhávanie srdca III./IV. triedy podľa klasifikácie New York Heart Association (NYHA).
-
Pacienti s anamnézou alebo v súčasnosti trpiaci druhým typom atrioventrikulárnej (AV) blokády druhého stupňa, Mobitz II, alebo AV blokádou tretieho stupňa, syndrómom chorého sínusu alebo sinoatriálnou blokádou, pokiaľ nemajú funkčný kardiostimulátor.
-
Závažné aktívne infekcie, aktívne chronické infekcie, ako sú hepatitída alebo tuberkulóza (pozri časť 4.4).
-
Aktívne malignity.
-
Ťažká porucha funkcie pečene.
-
Počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.4 a 4.6).
Bradyarytmia a oneskorenia atrioventrikulárneho prevodu
Začatie liečby etrazimodom
Pred začatím liečby etrazimodom sa musí u každého pacienta urobiť elektrokardiogram (EKG), aby sa vyhodnotil na prítomnosť existujúcich srdcových abnormalít. U pacientov s určitými existujúcimi ochoreniami sa odporúča monitorovanie pri prvej dávke (pozri nižšie). Keď sa opätovne začína liečba po prerušení trvajúcom 7 alebo viac po sebe nasledujúcich dní, môže sa zvážiť opakovanie úvodného EKG a/alebo monitorovanie podľa výsledkov prvého hodnotenia, zmien v charakteristikách pacienta
a trvania prerušenia liečby.
Začatie liečby etrazimodom môže viesť k prechodnému zníženiu srdcovej frekvencie a spomaleniam AV prevodu (pozri časti 4.8 a 5.1).
Keď sa liečba etrazimodom začína u pacientov liečených betablokátorom, má sa postupovať
s opatrnosťou z dôvodu potenciálnych aditívnych účinkov na spomalenie srdcovej frekvencie. Podobne opatrne sa má postupovať, keď sú pacienti liečení blokátormi kalciových kanálov, liekmi predlžujúcimi QT interval, antiarytmikami triedy Ia a triedy III (pozri časť 4.5), pretože súbežné podávanie týchto látok s etrazimodom môže viesť k aditívnym účinkom.
Pred začatím liečby etrazimodom môže byť potrebné dočasné prerušenie liečby betablokátorom
v závislosti od pokojovej srdcovej frekvencie pred začatím liečby etrazimodom (pozri aj časť nižšie
a časť 4.5). Ak sa prerušenie liečby považuje za potrebné, liečba betablokátorom sa môže znovu začať v závislosti od času dosiahnutia východiskovej srdcovej frekvencie. Liečba betablokátorom sa môže začať u pacientov liečených stabilnými dávkami etrazimodu.
Pred začatím liečby etrazimodom je potrebná konzultácia s kardiológom, aby sa stanovil celkový pomer prínosu a rizika a najvhodnejšia stratégia monitorovania pacientov s nasledujúcimi poruchami:
-
signifikantné predĺženie QT intervalu (QTcF ≥ 450 ms u mužov, ≥ 470 ms u žien),
-
arytmie vyžadujúce liečbu antiarytmikami triedy Ia alebo triedy III,
-
nestabilné ischemické ochorenie srdca, zástava srdca v anamnéze, cerebrovaskulárne ochorenie (vyskytujúce sa viac ako 6 mesiacov pred začiatkom liečby) alebo nekontrolovaná hypertenzia,
-
anamnéza symptomatickej bradykardie, opakujúcej sa kardiogénnej synkopy alebo ťažkého neliečeného spánkového apnoe.
Monitorovanie pri prvej dávke u pacientov s určitými existujúcimi kardiologickými stavmi
Z dôvodu rizika prechodného spomalenia srdcovej frekvencie pri začatí liečby etrazimodom sa
po prvej dávke odporúča 4-hodinové monitorovanie prejavov a príznakov symptomatickej bradykardie u pacientov, ktorí majú v pokoji srdcovú frekvenciu < 50 úderov za minútu (pulzov/min), AV blokádu [Mobitz I] druhého stupňa alebo majú v anamnéze infarkt myokardu alebo zlyhávanie srdca (pozri časť 4.3).
Počas tohto 4-hodinového obdobia sa má u pacientov každú hodinu monitorovať pulz a merať krvný tlak. Pred týmto 4-hodinovým obdobím a na jeho konci sa odporúča urobiť EKG.
Ďalšie monitorovanie pacientov sa odporúča, ak na konci 4-hodinového obdobia:
-
je srdcová frekvencia < 45 úderov za minútu
-
má srdcová frekvencia najnižšiu hodnotu od podania dávky, čo naznačuje, že ešte nemuselo dôjsť k maximálnemu poklesu srdcovej frekvencie,
-
EKG poukazuje na nový nástup AV blokády druhého alebo vyššieho stupňa,
-
QTc interval je ≥ 500 ms.
V týchto prípadoch sa má začať s vhodným manažmentom a sledovanie má pokračovať až do ustúpenia príznakov/nálezov. Ak je potrebná medikamentózna liečba, monitorovanie musí
pokračovať cez noc a 4-hodinové monitorovacie obdobie sa musí zopakovať po druhej dávke etrazimodu.
Infekcie
Riziko infekcií
Etrazimod spôsobuje priemerné zníženie počtu periférnych krvných lymfocytov v rozsahu
od 43 do 55 % východiskovej hodnoty v priebehu 52 týždňov z dôvodu reverzibilnej sekvestrácie lymfocytov v lymfatických tkanivách (pozri časť 5.1). Etrazimod preto môže zvyšovať náchylnosť na infekcie (pozri časť 4.8).
Pred začatím liečby sa musí získať aktuálny úplný krvný obraz vrátane počtu lymfocytov (t. j. v rámci posledných 6 mesiacov alebo po ukončení predchádzajúcej liečby UC).
Odporúča sa aj pravidelné vyhodnocovanie úplného krvného obrazu počas liečby. Ak sa potvrdí absolútny počet lymfocytov < 0,2 x 109/l, má sa liečba etrazimodom prerušiť, až do dosiahnutia hodnoty > 0,5 x 109/l, keď sa môže zvážiť opakované začatie liečby etrazimodom (pozri časť 4.2).
Začatie liečby etrazimodom sa musí u pacientov s akoukoľvek aktívnou infekciou odložiť, až kým sa infekcia nevylieči (pozri časť 4.3).
Pacienti musia byť poučení, aby svojmu lekárovi bezodkladne hlásili príznaky infekcie. Počas liečby sa u pacientov s príznakmi infekcie majú využiť účinné diagnostické a terapeutické stratégie.
Ak sa u pacienta vyvinie závažná infekcia, musí sa zvážiť prerušenie liečby etrazimodom.
Keďže reziduálne farmakodynamické účinky, ako je zníženie počtu periférnych lymfocytov, môžu pretrvávať až 2 týždne po ukončení liečby etrazimodom, počas tohto obdobia sa musí pokračovať v dohľade zameranom na infekcie (pozri časť 5.1).
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
PML je oportúnna vírusová infekcia mozgu spôsobená vírusom Johna Cunninghama (JCV), ktorá sa typicky vyskytuje u imunokompromitovaných pacientov a môže viesť k úmrtiu alebo ťažkému postihnutiu. Typické príznaky spojené s PML sú rôznorodé, progredujú v priebehu dní až týždňov
a zahŕňajú progresívnu slabosť na jednej strane tela alebo neobratný pohyb končatín, poruchu videnia a zmeny v myslení, pamäti a orientácii vedúce k zmätenosti a zmenám osobnosti.
PML bola hlásená u pacientov so sklerózou multiplex liečených modulátormi receptorov sfingozín-1-fosfátu (S1P) a bola spojená s určitými rizikovými faktormi (napr. imunokompromitovaní pacienti, polyterapia imunosupresívami). Lekári musia byť opatrní, pokiaľ ide o klinické príznaky alebo neobjasnené neurologické nálezy, ktoré môžu naznačovať PML. V prípade podozrenia na PML sa liečba etrazimodom musí pozastaviť, až kým sa PML nevylúči vhodným diagnostickým hodnotením.
Ak sa PML potvrdí, liečba etrazimodom sa musí ukončiť.
Predchádzajúca a súbežná liečba antineoplastickými, imunomodulačnými alebo nekortikosteroidovými imunosupresívnymi terapiami
V klinických skúšaniach pacienti, ktorí boli liečení etrazimodom, nemali dostávať súbežnú liečbu antineoplastickými, imunomodulačnými ani nekortikosteroidovými imunosupresívnymi liekmi, ktoré sa používajú na liečbu UC. V klinických skúšaniach bolo povolené súbežné používanie kortikosteroidov, avšak dlhodobé údaje o súbežnom používaní etrazimodu a kortikosteroidov sú obmedzené (pozri časť 5.1).
Pri súbežnom podávaní etrazimodu a antineoplastických, imunomodulačných alebo imunosupresívnych (vrátane kortikosteroidov) terapií pacientom sa má postupovať s opatrnosťou z dôvodu rizika aditívnych účinkov na imunitný systém počas takejto liečby (pozri časť 4.5).
Pri prechode na etrazimod z imunosupresívnych terapií sa má zvážiť trvanie účinkov a mechanizmus účinku, aby sa zabránilo nechceným aditívnym účinkom na imunitný systém. Môže byť potrebné aplikovať príslušné obdobie vysadenia liečby.
Očkovania
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti očkovaní u pacientov užívajúcich etrazimod. Očkovania môžu byť menej účinné, ak sa podávajú počas liečby etrazimodom. Ak sú nutné imunizácie živými oslabenými očkovacími látkami, majú sa podať najmenej 4 týždne pred začatím liečby etrazimodom. Je potrebné vyhýbať sa používaniu živých oslabených očkovacích látok počas liečby etrazimodom a najmenej 2 týždne po liečbe (pozri časť 5.1).
Pred začiatkom liečby etrazimodom sa odporúča, aby pacienti mali aktuálne všetky očkovania v súlade s aktuálnymi odporúčaniami pre očkovanie.
Poškodenie pečene
U pacientov užívajúcich etrazimod môže dôjsť k zvýšeniu hladín aminotransferáz (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby etrazimodom musia byť k dispozícii aktuálne hladiny transamináz a bilirubínu (t. j. v rámci posledných 6 mesiacov).
Ak nie sú prítomné klinické príznaky, hladiny pečeňových transamináz a bilirubínu sa majú monitorovať v 1., 3., 6., 9. a 12. mesiaci liečby a potom pravidelne.
Pacientom, u ktorých sa vyvinuli príznaky naznačujúce dysfunkciu pečene, ako sú nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, únava, anorexia alebo žltačka a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať pečeňové enzýmy. Liečba etrazimodom sa musí ukončiť, ak sa potvrdí signifikantné poškodenie pečene (napríklad ak alanínaminotransferáza (ALT) prekročí 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN) a celkový bilirubín prekročí 2-násobok ULN).
Obnovenie liečby bude závisieť od toho, či sa nestanoví iná príčina poškodenia pečene, a od prínosu obnovenia liečby etrazimodom pre pacienta s ohľadom na riziká opakovania dysfunkcie pečene. Hoci nie sú k dispozícii žiadne údaje na stanovenie, že pacienti s existujúcim ochorením pečene majú zvýšené riziko elevácie hodnôt pečeňových funkčných testov, keď užívajú etrazimod, u pacientov
so signifikantným ochorením pečene v anamnéze sa musí postupovať s opatrnosťou. Zvýšený krvný tlak
V klinických skúšaniach bola hypertenzia častejšie hlásená u pacientov liečených etrazimodom ako u pacientov liečených placebom (pozri časť 4.8). Počas liečby etrazimodom sa musí monitorovať
a vhodne manažovať krvný tlak. Ženy vo fertilnom veku
Na základe štúdií na zvieratách môže etrazimod spôsobovať poškodenie plodu (pozri časti 4.6 a 5.3). Z dôvodu rizika pre plod je etrazimod kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.3 a 4.6). Pred začatím liečby musia byť ženy vo fertilnom veku informované o riziku pre plod, musia mať negatívny tehotenský test a musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 14 dní po ukončení liečby (pozri časť 4.6).
Edém makuly
Modulátory receptora S1P vrátane etrazimodu sa spájajú so zvýšeným rizikom edému makuly. Edém makuly s vizuálnymi príznakmi alebo bez nich bol hlásený u 0,3 % pacientov liečených Velsipity.
Pacienti, ktorí majú v anamnéze diabetes mellitus, uveitídu a/alebo základné/súbežné ochorenie sietnice, majú počas liečby etrazimodom zvýšené riziko vzniku edému makuly (pozri časť 4.8). Odporúča sa, aby títo pacienti pred začatím liečby etrazimodom podstúpili oftalmologické vyšetrenie a počas liečby absolvovali kontrolné vyšetrenia.
U pacientov bez vyššie uvedených rizikových faktorov sa oftalmologické vyšetrenie očného pozadia vrátane makuly odporúča do 3 – 4 mesiacov po začiatku liečby etrazimodom (k prípadom hláseným s etrazimodom došlo v rámci tohto časového obdobia) a vždy, keď sa vyskytne zmena videnia počas užívania etrazimodu.
Pacienti, u ktorých sú prítomné príznaky poruchy zraku pri edéme makuly, sa musia vyšetriť, a ak sa edém makuly potvrdí, liečba etrazimodom sa musí ukončiť. Pri rozhodovaní, či sa má po vymiznutí príznakov znovu začať liečba etrazimodom, sa musia brať do úvahy potenciálne prínosy a riziká
pre konkrétneho pacienta.
Malignity
U pacientov liečených modulátormi receptora S1P boli hlásené malignity (vrátane kožných malignít). Ak sa spozoruje podozrivá kožná lézia, musí sa bezodkladne vyšetriť.
Vzhľadom na potenciálne riziko kožných malignít musia byť pacienti liečení etrazimodom upozornení, aby sa nevystavovali slnku bez ochrany. Týmto pacientom sa nesmie aplikovať súbežná fototerapia UV-B žiarením ani PUVA-fotochemoterapia.
Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm (PRES)
U pacientov užívajúcich modulátory receptora S1P boli hlásené zriedkavé prípady PRES. Ak sa
u pacienta liečeného etrazimodom objavia akékoľvek neurologické alebo psychické príznaky/prejavy (napr. kognitívne deficity, behaviorálne zmeny, poruchy kortikálneho videnia alebo akékoľvek iné neurologické kortikálne príznaky/prejavy), akýkoľvek príznak/prejav naznačujúci zvýšenie intrakraniálneho tlaku alebo akcelerované neurologické poruchy, lekár musí bezodkladne naplánovať kompletnú lekársku prehliadku a neurologické vyšetrenie a musí zvážiť vyšetrenie magnetickou rezonanciou. Príznaky PRES sú zvyčajne reverzibilné, ale môžu sa vyvinúť do ischemickej cievnej mozgovej príhody alebo krvácania do mozgu. Oneskorenie ich diagnostikovania a liečby môže viesť k trvalým neurologickým následkom. V prípade podozrenia na PRES sa musí liečba etrazimodom ukončiť.
Interakcia s inými liekmi, polymorfizmus CYP2C9
Etrazimod sa nemá podávať súbežne s liekom alebo kombináciou látok, ktoré sú stredne silnými až silnými inhibítormi dvoch alebo viacerých z nasledujúcich enzýmov CYP (CYP2C8, CYP2C9
a CYP3A4) a to z dôvodu rizika zvýšenej expozície etrazimodu (pozri časť 4.5).
Použitie etrazimodu sa neodporúča v prípade súbežného podávania s liekom alebo kombináciou látok, ktoré sú stredne silnými až silnými induktormi dvoch alebo viacerých z nasledujúcich enzýmov CYP (CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4), a to z dôvodu rizika zníženej expozície etrazimodu (pozri časť 4.5).
Použitie etrazimodu sa neodporúča u pacientov, o ktorých je známe alebo u ktorých je podozrenie, že slabo metabolizujú CYP2C9 (< 5 % populácie), a ktorí užívajú lieky, ktoré sú stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP2C8 a/alebo CYP3A4, z dôvodu rizika zvýšenej expozície etrazimodu (pozri časť 4.5).
Respiračné účinky
U pacientov liečených modulátormi receptora S1P vrátane etrazimodu sa pozorovali zníženia absolútneho úsilného expiračného objemu v prvej sekunde (FEV1) a úsilnej vitálnej kapacity (FVC). Etrazimod sa má používať s opatrnosťou u pacientov s ťažkým respiračným ochorením (napr. pľúcna fibróza, astma a chronické obštrukčné ochorenie pľúc).
Pomocné látky
Tartrazín
Tento liek obsahuje tartrazín (E102), ktorý môže vyvolať alergické reakcie.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinky inhibítorov CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4 na etrazimod
Súbežné podávanie etrazimodu s flukonazolom (stredne silný inhibítor CYP2C9 a CYP3A4)
v rovnovážnom stave zvýšilo expozíciu (AUC) etrazimodu o 84 %. Súbežné podávanie etrazimodu s liekom alebo kombináciou látok, ktoré sú stredne silnými až silnými inhibítormi dvoch alebo
viacerých z nasledujúcich enzýmov CYP (CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4) (napr. flukonazol), zvyšuje expozíciu etrazimodu a neodporúča sa (pozri časť 4.4).
Účinky induktorov CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4 na etrazimod
Súbežné podávanie etrazimodu s rifampicínom (silný induktor CYP3A4, stredne silný induktor CYP2C8 a CYP2C9) znížilo expozíciu (AUC) etrazimodu o 49 %. Súbežné podávanie etrazimodu s liekom alebo kombináciou látok, ktoré sú stredne silnými až silnými induktormi dvoch alebo viacerých z nasledujúcich enzýmov CYP (CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4) (napr. rifampicín, enzalutamid), znižuje expozíciu etrazimodu a neodporúča sa (pozri časť 4.4).
Účinok polymorfizmu CYP2C9
Z dôvodu potenciálneho zvýšenia expozície etrazimodu sa neodporúča súbežné podávanie etrazimodu u pacientov, o ktorých je známe alebo u ktorých je podozrenie, že slabo metabolizujú CYP2C9
(< 5 % populácie), s liekmi, ktoré sú stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP2C8 a/alebo CYP3A4 (pozri časť 4.4).
Betablokátory a blokátory kalciových kanálov
Začatie liečby betablokátorom pri stabilnej liečbe etrazimodom sa neskúmalo.
Účinok súbežného podávania etrazimodu a blokátora kalciových kanálov sa neskúmal.
Odporúča sa opatrnosť u pacientov užívajúcich lieky, ktoré spomaľujú srdcovú frekvenciu alebo atrioventrikulárny prevod, z dôvodu potenciálnych aditívnych účinkov na spomaľovanie frekvencie srdca (pozri časť 4.4).
Antiarytmiká, lieky predlžujúce QT interval, lieky, ktoré môžu spomaľovať srdcovú frekvenciu
Etrazimod sa neskúmal u pacientov užívajúcich lieky predlžujúce QT interval.
Antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, prokaínamid) a triedy III (napr. amiodarón, sotalol) sa spájajú s prípadmi Torsades de Pointes u pacientov s bradykardiou. Ak sa zvažuje liečba etrazimodom
u pacientov liečených antiarytmikami triedy Ia alebo triedy III, je potrebná konzultácia s kardiológom (pozri časť 4.4).
Ak sa zvažuje začatie liečby etrazimodom u pacientov užívajúcich lieky predlžujúce QT interval, musí sa z dôvodu potenciálne aditívnych účinkov na srdcovú frekvenciu liečba konzultovať s kardiológom (pozri časť 4.4).
Antineoplastické, imunomodulačné alebo nekortikosteroidové imunosupresívne terapie
Etrazimod sa neskúmal v kombinácii s antineoplastickými, imunomodulačnými ani nekortikosteroidovými imunosupresívnymi terapiami. Počas súbežného podávania sa musí postupovať opatrne z dôvodu rizika aditívnych účinkov na imunitný systém počas takejto terapie a v týždňoch nasledujúcich po jej podávaní (pozri časť 4.4).
Očkovanie
Očkovania môžu byť menej účinné, ak sú podávané počas liečby etrazimodom alebo do 2 týždňov
od ukončenia liečby. Použitie živej oslabenej očkovacej látky sa môže spájať s rizikom infekcie, preto je potrebné vyhnúť sa mu počas liečby etrazimodom a najmenej 2 týždne po ukončení liečby etrazimodom (pozri časť 4.4).
Perorálna antikoncepcia
Nepozorovali sa žiadne klinicky signifikantné rozdiely vo farmakokinetike a farmakodynamike perorálnej antikoncepcie obsahujúcej 30 μg etinylestradiolu a 150 μg levonorgestrelu, keď sa podávala súbežne s etrazimodom. Súbežné podávanie etrazimodu s perorálnou antikoncepciou obsahujúcou etinylestradiol a levonorgestrel zvyšuje hodnoty AUC etinylestradiolu a levonorgestrelu o približne
24 % a 32 %, v uvedenom poradí. Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Velsipity je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.3). Preto musí byť pred začatím liečby u žien vo fertilnom veku k dispozícii negatívny výsledok tehotenského testu a má sa poskytnúť poradenstvo týkajúce sa závažného rizika pre plod. Vzhľadom na čas potrebný na elimináciu etrazimodu z tela po prerušení liečby môže potenciálne riziko pre plod pretrvávať a ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby etrazimodom a najmenej 14 dní po ukončení liečby (pozri časť 4.4).
Špecifické opatrenia sú zahrnuté aj do kontrolného zoznamu pre zdravotníckych pracovníkov. Tieto opatrenia sa musia zaviesť pred predpísaním etrazimodu pacientkam a počas liečby.
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití etrazimodu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Z klinických skúseností s iným modulátorom receptora sfingozín-1-fosfátu vyplýva 2-násobne vyššie riziko ťažkých vrodených malformácií, keď sa podával počas gravidity, v porovnaní s mierou pozorovanou vo všeobecnej populácii. Na základe skúseností u ľudí môže etrazimod spôsobiť vrodené malformácie, keď sa
podáva počas prvého trimestra gravidity. Obmedzené údaje u ľudí dostupné pre etrazimod tiež naznačujú zvýšené riziko abnormálnych výsledkov gravidity. Z tohto dôvodu je Velsipity kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Liečba etrazimodom sa musí ukončiť najmenej 14 dní pred plánovaným otehotnením (pozri časť 4.4). Ak žena otehotnie počas liečby, liečba etrazimodom sa musí okamžite ukončiť. Má sa poskytnúť lekárske poradenstvo týkajúce sa rizika škodlivých účinkov na plod, ktoré sa spája s liečbou, a majú sa vykonať ďalšie vyšetrenia.
Dojčenie
Nie je známe, či sa etrazimod vylučuje do mlieka u ľudí. Štúdia na laktujúcich potkanoch naznačila vylučovanie etrazimodu do mlieka (pozri časť 5.3). Nedá sa vylúčiť riziko u novorodencov/dojčiat. Etrazimod sa nesmie používať počas dojčenia.
Fertilita
Vplyv etrazimodu na fertilitu človeka sa nehodnotil. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
Etrazimod nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Avšak pacienti, u ktorých dôjde po užívaní etrazimodu k závratom, nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým závraty neustúpia (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú lymfopénia (11 %) a bolesť hlavy (7 %). Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených etrazimodom sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a skupiny frekvencie. V rámci každej triedy orgánových systémov a každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí s klesajúcou závažnosťou.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté |
| Infekcie a nákazy | Infekcia močových ciesta, infekcia dolných dýchacích ciestb | ||
| Poruchy krvia lymfatického systému | Lymfopéniac | Neutropénia | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hypercholesterolémiad | ||
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy, závrat | ||
| Poruchy oka | Porucha zraku | Edém makuly | |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Bradykardiae | Atrioventrikulárna blokádaf |
| Poruchy ciev | Hypertenzia | ||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšené pečeňové enzýmy |
a Infekcia močových ciest zahŕňa infekciu močových ciest a cystitídu.
b Infekcia dolných dýchacích ciest zahŕňa bronchitídu a pneumóniu.
c Lymfopénia zahŕňa lymfopéniu, znížený počet lymfocytov a znížené percento lymfocytov.
d Hypercholesterolémia zahŕňa hypercholesterolémiu a zvýšený cholesterol v krvi.
e Bradykardia zahŕňa bradykardiu a sínusovú bradykardiu. Pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie.
f Atrioventrikulárna blokáda zahŕňa atrioventrikulárnu blokádu prvého stupňa alebo druhého stupňa, prvého typu, Mobitz I., pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Bradyarytmia
V skúšaniach ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 bola bradykardia hlásená ako nežiaduca udalosť (NU) v deň začatia liečby u 1,5 % pacientov liečených etrazimodom. Na 2. deň bola bradykardia hlásená ako NU u 0,4 % pacientov liečených etrazimodom. Bradykardia bola častejšie zaznamenaná pri monitorovaní EKG (pozri časť 5.1).
V skúšaniach ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 boli v deň začatia liečby hlásené ako NU AV blokády prvého alebo druhého stupňa, Mobitz I, u 0,6 % pacientov liečených etrazimodom. Udalosti AV blokády boli väčšinou prechodné a asymptomatické. Predĺženie PR intervalu bolo častejšie zaznamenané pri monitorovaní EKG (pozri časť 5.1).
Infekcie
V skúšaniach ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 boli celková miera infekcií a miera závažných infekcií u pacientov liečených etrazimodom porovnateľné s mierami u pacientov, ktorí dostávali placebo (18,8 % oproti 17,7 %, respektíve 0,6 % oproti 1,9 %). Etrazimod zvyšuje riziko infekcií močových ciest a infekcií dolných dýchacích ciest (pozri tabuľku 1).
Znížený počet lymfocytov a neutrofilov v krvi
Etrazimod čiastočne a reverzibilne blokuje schopnosť lymfocytov vystupovať z lymfatických orgánov, pričom znižuje počet lymfocytov v periférnej krvi (pozri časť 5.1). Podiel pacientov liečených etrazimodom v skúšaniach ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12, ktorí mali počet lymfocytov nižší ako 0,2 x 109/l, bol 3,5 %. Tieto udalosti neviedli k ukončeniu liečby. Etrazimod spôsobil reverzibilné zníženie počtu neutrofilov; podiel pacientov liečených etrazimodom, u ktorých bol počet neutrofilov nižší ako 0,5 x 109/l, bol 0,2 % v ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12. Tieto udalosti neviedli
k ukončeniu liečby.
Zvýšené pečeňové enzýmy
V skúšaniach ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 došlo k zvýšeniu hladiny ALT na 5-násobok, respektíve 3-násobok ULN alebo vyššie hodnoty u 0,9 % a 4,0 % pacientov liečených etrazimodom, v uvedenom poradí.
Väčšina (75 %) pacientov s hladinou ALT vyššou ako 3-násobok ULN pokračovala v liečbe etrazimodom, pričom hodnoty sa vrátili na menej ako 3-násobok ULN počas liečby.
Celkové percento ukončení liečby z dôvodu zvýšenia pečeňových enzýmov u pacientov liečených etrazimodom bolo 0,4 %.
Zvýšené pečeňové enzýmy zahŕňajú zvýšenú gama-glutamyltransferázu, zvýšenú alanínaminotransferázu, zvýšenú aspartátaminotransferázu, zvýšené pečeňové enzýmy, abnormálnu funkciu pečene, poruchu funkcie pečene, abnormálne výsledky testov funkcie pečene a zvýšené transaminázy (pozri tabuľku 1).
Zvýšený krvný tlak
V skúšaniach ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 mali pacienti liečení etrazimodom priemerné zvýšenie systolického krvného tlaku približne o 1 až 4 mm Hg a diastolického krvného tlaku približne o 1 až 2 mm Hg. Zvýšenie sa najprv zistilo po 2 týždňoch liečby a zostalo v rámci špecifického priemerného rozsahu zvýšenia krvného tlaku počas celej liečby. Hypertenzia bola hlásená ako nežiaduca reakcia u 2,1 % pacientov liečených etrazimodom. Všetky udalosti boli mierne až stredne závažné.
Edém makuly
V skúšaniach ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 bol makulárny edém hlásený u 0,4 % pacientov liečených etrazimodom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
U pacientov predávkovaných etrazimodom sa musia monitorovať prejavy a príznaky bradykardie, čo môže zahŕňať monitorovanie cez noc. Musia sa vykonávať pravidelné merania srdcovej frekvencie, krvného tlaku a EKG. K etrazimodu nie je k dispozícii žiaden špecifický protiliek. Zníženie srdcovej frekvencie vyvolané etrazimodom možno zvrátiť parenterálnym atropínom.
Farmakologické vlastnosti - Velsipity 2 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, modulátory receptora sfingozín-1-fosfátu (S1P), etrazimod, ATC kód: L04AE05
Mechanizmus účinku
Etrazimod je modulátor receptora sfingozín-1-fosfátu (S1P), ktorý sa viaže na receptory S1P 1, 4 a 5 (S1P1,4,5) a na S1P1 je vyváženým agonistom G-proteínu a beta-arestínu. Etrazimod vykazuje minimálny účinok na S1P3 a nevykazuje žiadny účinok na S1P2. Etrazimod čiastočne a reverzibilne blokuje schopnosť lymfocytov uvoľňovať sa z lymfatických orgánov, pričom znižuje počet lymfocytov v periférnej krvi, čím znižuje počet aktivovaných lymfocytov v tkanive.
Mechanizmus, ktorým etrazimod realizuje terapeutické účinky pri UC nie je známy, ale môže zahŕňať zníženie migrácie lymfocytov do miest zápalu. Etrazimodom indukované zníženie lymfocytov
v periférnom obehu má rôzne účinky na subpopulácie leukocytov, pričom k výraznejšiemu zníženiu dochádza v prípade buniek zapojených do získanej imunitnej odpovede, o ktorej je známe, že sa podieľa na patológii UC. Etrazimod má minimálny vplyv na bunky, ktoré sú súčasťou vrodenej imunitnej odpovede, ktorá sa podieľa na imunitnom dohľade.
Farmakodynamické účinky
Srdcová frekvencia a srdcový rytmus
Etrazimod môže po začatí liečby zapríčiniť prechodné spomalenie srdcovej frekvencie a AV prevodu (pozri časti 4.4 a 4.8). V 1. deň u pacientov s UC v skúšaniach ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 malo 33 % osôb bradykardiu (srdcová frekvencia menej ako 60 úderov za minútu počas prvých
4 hodín) alebo 2,5 % osôb významnú bradykardiu (srdcová frekvencia menej ako 50 úderov
za minútu). Po prvej dávke nemal žiadny pacient srdcovú frekvenciu menej ako 40 úderov za minútu. Najvýraznejšie priemerné spomalenie srdcovej frekvencie sa pozorovalo v 2. alebo 3. hodine po
dávke. V 1. deň bola priemerná (SD) zmena v PR intervale od obdobia pred podaním dávky do 4 hodín po podaní dávky etrazimodu 5,5 ms (18,84). Predĺženie PR intervalu > 200 ms bolo zaznamenané na EKG u 5,1 % osôb a predĺženie vyššieho stupňa (> 230 ms) u 1,8 % osôb.
Zníženie počtu lymfocytov a neutrofilov v krvi
V kontrolovaných klinických skúšaniach sa priemerný počet lymfocytov znížil na približne 50 % východiskovej hodnoty po 2 týždňoch (približný priemerný počet lymfocytov v krvi 0,9 x 109/l), čo je v súlade s mechanizmom účinku. Znížený počet lymfocytov sa počas liečby etrazimodom jedenkrát denne zachoval. V kontrolovaných klinických skúšaniach s etrazimodom sa pozorovalo zníženie počtu neutrofilov, priemerný počet neutrofilov bol počas liečby etrazimodom vo všeobecnosti v normálnom rozmedzí. Znížené počty neutrofilov sa počas liečby etrazimodom udržiavali a boli reverzibilné
po ukončení liečby.
Periférne krvné B-lymfocytové [CD19+] a T-lymfocytové [CD3+], T-pomocné lymfocytové [CD3+CD4+] a T-cytotoxické lymfocytové [CD3+CD8+] bunkové podskupiny boli všetky redukované, zatiaľ čo NK-bunky a monocyty redukované neboli. T-pomocné lymfocyty boli citlivejšie na účinky etrazimodu ako T-cytotoxické lymfocyty.
Absolútny počet lymfocytov v periférnej krvi sa vrátil do normálneho rozsahu u 90 % pacientov do 1 až 2 týždňov od ukončenia liečby na základe populačného farmakokinetického/farmakodynamického modelu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť etrazimodu sa vyhodnocovala v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12) u pacientov vo veku 16 až 80 rokov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou.
Obe skúšania zahŕňali pacientov, ktorí nedostatočne odpovedali, prestali odpovedať alebo netolerovali jednu alebo viacero z nasledujúcich možností liečby: perorálne aminosalicyláty, kortikosteroidy, tiopuríny, inhibítory Janusovej kinázy (JAK) alebo biologické lieky (napr. blokátor TNF, anti-integrín, anti-IL12/23). Zaradení pacienti mali UC potvrdenú endoskopiou
a histopatológiou, pričom rozsah ochorenia bol ≥ 10 cm od análneho okraja konečníka. Pacienti s izolovanou proktitídou boli tiež zaradení do skúšania, ak spĺňali všetky ostatné kritériá
na zaradenie.
Zaradení pacienti mali hodnoty modifikovaného Mayo skóre (mMS) 4 až 9 s endoskopickým skóre (ES) ≥ 2 a subskóre rektálneho krvácania (RB) ≥ 1. Primárne hodnotenie bolo založené na populácii s mMS hodnotou 5 až 9. Pacienti zaradení do týchto dvoch skúšaní mali priemerný vek 40 rokov, pričom 3 (0,4 %) pacienti mali menej ako 18 rokov a 45 (6 %) pacientov malo 65 rokov alebo viac. 57 % bolo mužov, 82 % bolo belochov a 13 % bolo Aziatov.
Pacienti v týchto skúšaniach dostávali nasledujúce súbežné liečby UC: stabilné denné dávky perorálnych aminosalicylátov a/alebo perorálnych kortikosteroidov (≤ 20 mg prednizónu, ≤ 9 mg budezonidu alebo ekvivalentného steroidu). Nebola povolená súbežná liečba imunomodulátormi, biologickými liekmi, rektálnymi 5-ASA ani rektálnymi kortikosteroidmi.
ELEVATE UC 52
ELEVATE UC 52 bolo skúšanie s liečbou počas celého klinického skúšania s celkovo
433 pacientmi, ktorí boli randomizovaní na užívanie etrazimodu 2 mg alebo placeba v pomere 2 : 1 podávaných perorálne jedenkrát denne. Počas celého trvania skúšania pacienti zotrvali na priradenej liečbe.
U zaradených pacientov bol východiskový medián mMS 7, pričom 8 % zaradených pacientov malo izolovanú proktitídu. Celkovo 30 % pacientov malo predchádzajúcu expozíciu biologickému lieku/inhibítorom JAK. Celkovo bolo 14 % pacientov vystavených > 1 biologickému
lieku/inhibítoru JAK a 11 % pacientov bolo predtým vystavených anti-integrínom. V úvode 77 % pacientov užívalo perorálne aminosalicyláty a 31 % pacientov užívalo perorálne kortikosteroidy.
Spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli podiel pacientov dosahujúcich klinickú remisiu v 12. týždni a v 52. týždni, pričom klinická remisia bola definovaná ako subskóre frekvencie stolice (SF) s hodnotou 0 (alebo 1 s ≥ 1-bodovým znížením oproti východiskovej hodnote), subskóre RB s hodnotou 0 a ES ≤ 1 (okrem fragility). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov dosahujúcich endoskopické zlepšenie, symptomatickú remisiu, hojenie sliznice, klinickú odpoveď, klinickú remisiu bez kortikosteroidov a pretrvávajúcu klinickú remisiu. Primárna analýza sa uskutočňovala v 12. týždni a 52. týždni u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým aktívnym ochorením definovaným ako mMS s hodnotou 5 až 9 (pozri tabuľku 2).
Zo 433 randomizovaných pacientov 91,7 % dokončilo 12. týždeň v skupine s etrazimodom
a 86,1 % pacientov dokončilo 12. týždeň v skupine s placebom. Od 12. týždňa mohli pacienti bez zlepšenia oproti východiskovému stavu alebo pacienti, ktorí splnili kritériá zhoršenia
ochorenia, ukončiť účasť na základe rozhodnutia skúšajúceho a mohli pokračovať v nezaslepenom predĺžení skúšania. V tomto skúšaní s liečbou počas celého klinického skúšania 55,7 % pacientov dokončilo 52. týždeň liečby v skupine s etrazimodom a 31,9 % dokončilo 52. týždeň liečby
v skupine s placebom.
Signifikantne vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom dosiahol klinickú remisiu, endoskopické zlepšenie, symptomatickú remisiu a hojenie sliznice v 12. týždni a 52. týždni, klinickú remisiu bez kortikosteroidov a pretrvávajúcu klinickú remisiu v 52. týždni v porovnaní s pacientami v skupine s placebom (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2: Podiel pacientov spĺňajúcich koncové ukazovatele účinnosti v 12. týždni a 52. týždni v skúšaní ELEVATE UC 52
| Placebo N = 135 | Etrazimod 2 mgN = 274 | Rozdiel medzi liečbami(95 % IS)a | |||
| n | % | N | % | ||
| Koncové ukazovatele v 12. týždni | |||||
| Klinická remisiab | 10 | 7 % | 74 | 27 % | 20 %(13 %; 27 %)l |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 9/93 | 10 % | 60/194 | 31 % | |
| Predchádzajúca expozíciabiologickému lieku/inhibítoru JAK | 1/42 | 2 % | 14/80 | 18 % | |
| Endoskopické zlepšeniec | 19 | 14 % | 96 | 35 % | 21 %(13 %; 29 %)l |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 17/93 | 18 % | 76/194 | 39 % | |
| Predchádzajúca expozíciabiologickému lieku/inhibítoru JAK | 2/42 | 5 % | 20/80 | 25 % | |
| Symptomatická remisiad | 29 | 22 % | 126 | 46 % | 25 %(15 %; 34 %)l |
| Bez predchádzajúcejexpozície biologickému lieku/inhibítoru JAK | 22/93 | 24 % | 101/194 | 52 % | |
| Predchádzajúca expozícia biologickémulieku/inhibítoru JAK | 7/42 | 17 % | 25/80 | 31 % | |
| Placebo N = 135 | Etrazimod 2 mgN = 274 | Rozdiel medzi liečbami(95 % IS)a | |||
| n | % | N | % | ||
| Hojenie sliznicee | 6 | 4 % | 58 | 21 % | 17 %(11 %; 23 %)l |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 6/93 | 7 % | 47/194 | 24 % | |
| Predchádzajúca expozíciabiologickému lieku/inhibítoru JAK | 0/42 | 0 % | 11/80 | 14 % | |
| Klinická odpoveďf | 46 | 34 % | 171 | 62 % | 28 %(19 %; 38 %)l |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 35/93 | 38 % | 132/194 | 68 % | |
| Predchádzajúca expozíciabiologickému lieku/inhibítoru JAK | 11/42 | 26 % | 39/80 | 49 % | |
| Koncové ukazovatele v 52. týždni | |||||
| Klinická remisiab | 9 | 7 % | 88 | 32 % | 25 %(18 %; 32 %)l |
| Bez predchádzajúcejexpozície biologickému lieku/inhibítoru JAK | 7/93 | 8 % | 71/194 | 37 % | |
| Predchádzajúca expozícia biologickémulieku/inhibítoru JAK | 2/42 | 5 % | 17/80 | 21 % | |
| Endoskopické zlepšeniec | 14 | 10 % | 102 | 37 % | 27 %(19 %; 34 %)l |
| Bez predchádzajúcejexpozície biologickému lieku/inhibítoru JAK | 12/93 | 13 % | 78/194 | 40 % | |
| Predchádzajúca expozícia biologickémulieku/inhibítoru JAK | 2/42 | 5 % | 24/80 | 30 % | |
| Symptomatická remisiad | 25 | 19 % | 119 | 43 % | 25 %(16 %; 34 %)l |
| Bez predchádzajúcejexpozície biologickému lieku/inhibítoru JAK | 19/93 | 20 % | 97/194 | 50 % | |
| Predchádzajúca expozícia biologickému lieku/inhibítoru JAK | 6/42 | 14 % | 22/80 | 28 % | |
| Hojenie sliznicee | 11 | 8 % | 73 | 27 % | 18 %(11 %; 25 %)l |
| Bez predchádzajúcejexpozície biologickému lieku/inhibítoru JAK | 10/93 | 11 % | 55/194 | 28 % | |
| Predchádzajúca expozícia biologickémulieku/inhibítoru JAK | 1/42 | 2 % | 18/80 | 23 % | |
| Klinická odpoveďf | 31 | 23 % | 132 | 48 % | 25 %(16 %; 34 %)l |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickému | 25/93 | 27 % | 103/194 | 53 % | |
| Placebo N = 135 | Etrazimod 2 mgN = 274 | Rozdiel medzi liečbami(95 % IS)a | |||
| n | % | N | % | ||
| lieku/inhibítoru JAK | |||||
| Predchádzajúca expozíciabiologickému lieku/inhibítoru JAK | 6/42 | 14 % | 29/80 | 36 % | |
| Pretrvávajúca klinická remisiag | 3 | 2 % | 49 | 18 % | 16 %(11 %; 21 %)l |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 2/93 | 2 % | 41/194 | 21 % | |
| Predchádzajúca expozíciabiologickému lieku/inhibítoru JAK | 1/42 | 2 % | 8/80 | 10 % | |
| Klinická remisiabez kortikosteroidovh | 9 | 7 % | 88 | 32 % | 25 %(18 %; 32 %)l |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 7/93 | 8 % | 71/194 | 37 % | |
| Predchádzajúca expozíciabiologickému lieku/inhibítoru JAK | 2/42 | 5 % | 17/80 | 21 % | |
| Klinická remisiabez kortikosteroidov u pacientov liečenýchkortikosteroidmi v úvodei | 3/40 | 8 % | 27/87 | 31 % | 23 %(10 %; 36 %)l |
| Bez predchádzajúcejexpozície biologickému lieku/inhibítoru JAK | 2/26 | 8 % | 22/59 | 37 % | |
| Predchádzajúca expozícia biologickémulieku/inhibítoru JAK | 1/14 | 7 % | 5/28 | 18 % | |
| Symptomatická remisia bez kortikosteroidovj | 25 | 19 % | 119 | 43 % | 25 %(16 %; 34 %)l |
| Bez predchádzajúcejexpozície biologickému lieku/inhibítoru JAK | 19/93 | 20 % | 97/194 | 50 % | |
| Predchádzajúca expozícia biologickémulieku/inhibítoru JAK | 6/42 | 14 % | 22/80 | 28 % | |
| Endoskopické zlepšenie bez kortikosteroidovk | 14 | 10 % | 101 | 37 % | 26 %(19 %; 34 %)l |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 12/93 | 13 % | 78/194 | 40 % | |
| Predchádzajúca expozícia biologickémulieku/inhibítoru JAK | 2/42 | 5 % | 23/80 | 29 % | |
a Rozdiel medzi liečbami (upravený z hľadiska stratifikačných faktorov: predchádzajúca expozícia biologickému lieku/inhibítoru JAK, užívanie kortikosteroidov v úvode a mMS skupina v úvode).
b Klinická remisia bola definovaná ako subskóre SF s hodnotou 0 (alebo 1 s ≥ 1-bodovým znížením oproti východiskovej hodnote), subskóre RB s hodnotou 0 a ES ≤ 1 (okrem fragility).
c Endoskopické zlepšenie bolo definované ako ES ≤ 1 (okrem fragility).
d Symptomatická remisia bola definovaná ako subskóre SF s hodnotou 0 (alebo 1 s ≥ 1-bodovým znížením oproti východiskovej hodnote) a subskóre RB s hodnotou 0.
e Hojenie sliznice bolo definované ako ES ≤ 1 (okrem fragility) s histologickou remisiou (skóre Geboesovho indexu < 2,0, čo poukazuje na neprítomnosť neutrofilov v epiteliálnych kryptách alebo lamina propria, žiadne zvýšenie eozinofilov a neprítomnosť deštrukcie krýpt, erózií, ulcerácií alebo granulačného tkaniva).
f Klinická odpoveď bola definovaná ako ≥ 2-bodové a ≥ 30 % zníženie mMS oproti východiskovej hodnote a ≥ 1-bodové zníženie subskóre RB oproti východiskovej hodnote alebo absolútne subskóre RB ≤ 1.
g Pretrvávajúca klinická remisia bola definovaná ako klinická remisia v 12. týždni aj v 52. týždni.
h Klinická remisia bez kortikosteroidov bola definovaná ako klinická remisia v 52. týždni bez užívania kortikosteroidov najmenej 12 týždňov tesne predchádzajúcich 52. týždňu.
i Klinická remisia bez kortikosteroidov u pacientov liečených kortikosteroidmi v úvode bola definovaná ako klinická remisia v 52. týždni bez užívania kortikosteroidov počas najmenej 12 týždňov tesne predchádzajúcich
52. týždňu u pacientov liečených kortikosteroidmi v úvode.
j Symptomatická remisia bez kortikosteroidov bola definovaná ako subskóre SF s hodnotou 0 (alebo 1 s ≥ 1-bodovým znížením oproti východiskovej hodnote) a subskóre RB s hodnotou 0 počas najmenej 12 týždňov tesne pred 52. týždňom.
k Endoskopické zlepšenie bez kortikosteroidov bolo definované ako ES ≤ 1 (okrem fragility) počas 12 týždňov tesne predchádzajúcich 52. týždňu.
l p < 0,001.
Doplnková analýza mMS 4
Výsledky účinnosti u pacientov s mMS 4 (vrátane ES ≥ 2 a subskóre RB ≥ 1) boli v súlade s výsledkami primárnej analýzy.
Izolovaná proktitída
Vyšší podiel pacientov s izolovanou proktitídou v úvode liečených etrazimodom dosiahol
pri porovnaní s placebom klinickú remisiu v 12. týždni (46 % oproti 29 %) a v 52. týždni (42 % oproti 14 %).
Včasný nástup symptomatického zlepšenia
V 2. týždni (prvá návšteva v rámci skúšania) vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom
v porovnaní s pacientami v skupine s placebom dosiahol symptomatickú remisiu (16 % oproti 11 %).
V 4. týždni vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom v porovnaní s pacientami v skupine
s placebom dosiahol úplnú symptomatickú remisiu (11 % oproti 4 %) definovanú ako subskóre SF s hodnotou 0 a subskóre RB s hodnotou 0.
Endoskopické a histologické hodnotenie
Normalizácia endoskopického vzhľadu sliznice (endoskopická remisia) bola definovaná ako ES s hodnotou 0. Vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom v porovnaní s pacientami v skupine
s placebom dosiahol endoskopickú remisiu v 12. týždni (15 % oproti 4 %), 52. týždni (26 % oproti 6 %) a v 12. týždni aj v 52. týždni (11 % oproti 2 %).
Endoskopickú remisiu a Geboesovo histologické skóre < 2,0 (poukazujúce na neprítomnosť neutrofilov v kryptách alebo lamina propria, žiadne zvýšenie eozinofilov, neprítomnosť deštrukcie krýpt, erózií, ulcerácií alebo granulačného tkaniva) dosiahol vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom ako pacientov v skupine s placebom v 12. týždni (11 % oproti 2 %) a v 52. týždni (18 % oproti 5 %).
Bolesť brucha a nutkanie na stolicu
V 12. týždni vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom ako pacientov v skupine s placebom vykazoval neprítomnosť bolesti brucha (27 % oproti 13 %) a neprítomnosť nutkania na stolicu (19 % oproti 7 %). V 52. týždni vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom ako pacientov
v skupine s placebom vykazoval neprítomnosť bolesti brucha (22 % oproti 7 %) a neprítomnosť nutkania na stolicu (19 % oproti 8 %).
Dotazník o nešpecifickom zápalovom ochorení čriev (Inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ)
Pacienti liečení etrazimodom mali v porovnaní s pacientami v skupine s placebom výraznejšie zlepšenie v celkovom skóre IBDQ oproti hodnote v úvode. Zmena v celkovom skóre IBDQ
v 12. týždni oproti hodnote v úvode bola s etrazimodom 42,8 a s placebom 27,4 a zmena v celkovom skóre IBDQ v 52. týždni oproti hodnote v úvode bola s etrazimodom 55,8 a s placebom 38,1.
ELEVATE UC 12
V skúšaní ELEVATE UC 12 bolo celkovo 354 pacientov randomizovaných na užívanie etrazimodu 2 mg alebo placeba v pomere 2 : 1 podávaných perorálne jedenkrát denne.
V úvode mali zaradení pacienti medián mMS 7, pričom 5,6 % pacientov malo mMS 4 a 67 % malo mMS 5 až 7 (stredne aktívne ochorenie) a 27,4 % malo mMS > 7 (ťažké aktívne ochorenie).
8 % zaradených pacientov malo izolovanú proktitídu. Celkovo 33 % pacientov malo predchádzajúcu expozíciu biologickému lieku/inhibítorom JAK. Celkovo bolo 18 % pacientov vystavených
> 1 biologickému lieku/inhibítoru JAK a 12 % pacientov bolo predtým vystavených anti-integrínom. V úvode 83 % pacientov užívalo perorálne aminosalicyláty a 28 % pacientov užívalo perorálne kortikosteroidy.
Z 354 randomizovaných pacientov 89,5 % dokončilo 12. týždeň v skupine s etrazimodom a 88,8 % dokončilo 12. týždeň v skupine s placebom.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov dosahujúcich klinickú remisiu v 12. týždni. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov dosahujúcich endoskopické zlepšenie, symptomatickú remisiu, hojenie sliznice a klinickú odpoveď v 12. týždni. Primárna analýza sa uskutočňovala v 12. týždni u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým aktívnym ochorením definovaným ako mMS s hodnotou 5 až 9 (pozri tabuľku 3).
Signifikantne vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom dosiahol klinickú remisiu, endoskopické zlepšenie, symptomatickú remisiu a hojenie sliznice v 12. týždni v porovnaní s pacientami v skupine s placebom (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3: Podiel pacientov, ktorí dosiahli koncové ukazovatele účinnosti v 12. týždni v skúšaní ELEVATE UC 12
| Koncové ukazovatele | Placebo N = 112 | Etrazimod 2 mgN = 222 | Rozdiel medzi liečbami(95 % IS)a | ||
| n | % | N | % | ||
| Klinická remisiab | 17 | 15 % | 55 | 25 % | 10 %(1 %; 18 %)g |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 12/74 | 16 % | 41/148 | 28 % | |
| Predchádzajúca expozíciabiologickému lieku/inhibítoru JAK | 5/38 | 13 % | 14/74 | 19 % | |
| Endoskopické zlepšeniec | 21 | 19 % | 68 | 31 % | 12 %(3 %; 21 %)g |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 14/74 | 19 % | 51/148 | 35 % | |
| Predchádzajúca expozícia biologickémulieku/inhibítoru JAK | 7/38 | 18 % | 17/74 | 23 % | |
| Symptomatická remisiad | 33 | 30 % | 104 | 47 % | 17 %(7 %; 28 %)g |
| Bez predchádzajúcejexpozície biologickému | 23/74 | 31 % | 73/148 | 49 % | |
| lieku/inhibítoru JAK | |||||
| Predchádzajúca expozíciabiologickému lieku/inhibítoru JAK | 10/38 | 26 % | 31/74 | 42 % | |
| Hojenie sliznicee | 10 | 9 % | 36 | 16 % | 7 %(1 %; 14 %)g |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 8/74 | 11 % | 28/148 | 19 % | |
| Predchádzajúca expozíciabiologickému lieku/inhibítoru JAK | 2/38 | 5 % | 8/74 | 11 % | |
| Klinická odpoveďf | 46 | 41 % | 138 | 62 % | 21 %(10 %; 32 %)h |
| Bez predchádzajúcej expozície biologickémulieku/inhibítoru JAK | 32/74 | 43 % | 97/148 | 66 % | |
| Predchádzajúca expozícia biologickémulieku/inhibítoru JAK | 14/38 | 37 % | 41/74 | 55 % |
a Rozdiel medzi liečbami (upravený z hľadiska stratifikačných faktorov: predchádzajúca expozícia biologickému lieku/inhibítoru JAK, užívanie kortikosteroidov v úvode a východisková mMS skupina).
b Klinická remisia bola definovaná ako subskóre SF s hodnotou 0 (alebo 1 s ≥ 1-bodovým znížením oproti východiskovej hodnote), subskóre RB s hodnotou 0 a ES ≤ 1 (okrem fragility).
c Endoskopické zlepšenie bolo definované ako ES ≤ 1 (okrem fragility).
d Symptomatická remisia bola definovaná ako subskóre SF s hodnotou 0 (alebo 1 s ≥ 1-bodovým znížením oproti východiskovej hodnote) a subskóre RB s hodnotou 0.
e Hojenie sliznice bolo definované ako ES ≤ 1 (okrem fragility) s histologickou remisiou (skóre Geboesovho indexu < 2,0, čo poukazuje na neprítomnosť neutrofilov v epiteliálnych kryptách alebo lamina propria, žiadne zvýšenie eozinofilov a neprítomnosť deštrukcie krýpt, erózií, ulcerácií alebo granulačného tkaniva).
f Klinická odpoveď bola definovaná ako ≥ 2-bodové a ≥ 30 % zníženie mMS oproti východiskovej hodnote a ≥ 1-bodové zníženie subskóre RB oproti východiskovej hodnote alebo absolútne subskóre RB ≤ 1.
g p < 0,05.
h p < 0,001.
Doplnková analýza mMS 4
Výsledky účinnosti u pacientov s mMS 4 (vrátane ES ≥ 2 a subskóre RB ≥ 1) boli v súlade s výsledkami primárnej analýzy.
Izolovaná proktitída
Vyšší podiel pacientov s izolovanou proktitídou vo východiskovom stave liečených etrazimodom dosiahol pri porovnaní s placebom klinickú remisiu v 12. týždni (39 % oproti 8 %).
Skorý nástup symptomatického zlepšenia
V 4. týždni vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom v porovnaní s pacientami liečenými placebom dosiahol symptomatickú remisiu (28 % oproti 16 %) a úplnú symptomatickú remisiu (12 % oproti 4 %) definovanú ako subskóre SF s hodnotou 0 a subskóre RB s hodnotou 0.
Endoskopické a histologické hodnotenie
Normalizácia endoskopického vzhľadu sliznice (endoskopická remisia) bola definovaná ako ES s hodnotou 0. Vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom dosiahol pri porovnaní s placebom endoskopickú remisiu v 12. týždni (17 % oproti 8 %).
Endoskopickú remisiu a Geboesovo histologické skóre < 2,0 (poukazujúce na neprítomnosť neutrofilov v kryptách alebo lamina propria a žiadne zvýšenie eozinofilov, neprítomnosť deštrukcie krýpt, erózií, ulcerácií alebo granulačného tkaniva) dosiahol vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom ako pacientov v skupine s placebom v 12. týždni (10 % oproti 5 %).
Bolesť brucha a nutkanie na stolicu
V 12. týždni vyšší podiel pacientov liečených etrazimodom ako pacientov v skupine s placebom vykazoval neprítomnosť bolesti brucha (32 % oproti 18 %) a neprítomnosť nutkania na stolicu (21 % oproti 12 %).
Dotazník o nešpecifickom zápalovom ochorení čriev (IBDQ)
Pacienti liečení etrazimodom mali v porovnaní s pacientami v skupine s placebom výraznejšie zlepšenie v celkovom skóre IBDQ oproti východiskovej hodnote. Zmena v celkovom skóre IBDQ v 12. týždni oproti východiskovej hodnote bola s etrazimodom 47,5 a s placebom 30,2.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s etrazimodom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri UC (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Po jednej perorálnej dávke etrazimodu sa hodnoty Cmax a AUC zvyšovali približne priamo úmerne dávke v skúmanom rozsahu dávok (0,1 mg až 5 mg). Po opakovanom podávaní sa priemerné hodnoty Cmax a AUC zvyšovali o niečo viac ako priamo úmerne dávke od 0,7 mg do 2 mg. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sa dosahujú do 7 dní po dávke 2 mg jedenkrát denne s priemernými hodnotami Cmax 113 ng/ml a AUCtau 2 163 h*ng/ml. Odhadovaný akumulačný podiel etrazimodu
v rovnovážnom stave je v rozsahu od približne 2-násobku do 3-násobku. Farmakokinetika etrazimodu je podobná u zdravých osôb a u osôb s UC.
Absorpcia
Čas (Tmax) do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií (Cmax) po perorálnom podávaní perorálnych liekových foriem etrazimodu s okamžitým uvoľňovaním je približne 4 hodiny (rozsah
2 – 8 hodín). Absorpcia etrazimodu je značná, založená na vysokej permeabilite a pozorovaní relatívne malého množstva intaktného etrazimodu eliminovaného v stolici (11,2 % podanej rádioaktívnej dávky).
Vplyv potravy
Príjem potravy môže viesť k mierne oneskorenej absorpcii (medián Tmax predĺžený o 2 hodiny). Potrava nemá vplyv na namerané hodnoty expozície etrazimodu (Cmax a AUC), preto sa etrazimod môže podávať bez ohľadu na jedlo.
Distribúcia
Etrazimod sa distribuuje do telesných tkanív s priemerným perorálnym objemom distribúcie (Vz/F) 66 l. Etrazimod sa vo vysokej miere viaže na ľudské plazmatické proteíny (97,9 %), primárne
na albumín, a väčšinou sa distribuuje v plazmatickej frakcii plnej krvi v pomere krv ku plazme 0,7. Biotransformácia
Etrazimod sa významne metabolizuje prostredníctvom CYP2C8 (38 %), CYP2C9 (37 %) a CYP3A4 (22 %) s minimálnym prispením CYP2C19 a CYP2J2. Hlavným cirkulujúcim komponentom v plazme je nezmenený etrazimod a hlavné metabolity M3 a M6. Etrazimod sa podieľa na väčšine farmakológie S1P (> 90 %). Etrazimod sa významne metabolizuje oxidáciou, dehydrogenáciou a konjugáciou prostredníctvom UGT a sulfotransferáz.
Etrazimod nie je substrátom transportérov P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 ani OCT1/2. Nie je pravdepodobné, že by lieky, ktoré sú inhibítormi týchto transportérov, mali vplyv na farmakokinetiku etrazimodu.
Eliminácia
Po perorálnom podávaní bol zdanlivý perorálny klírens v ustálenom stave (CL/F) približne 1 l/hod. Priemerný polčas účinnej eliminácie v plazme (t1/2) etrazimodu je približne 30 hodín.
Vylučovanie
Etrazimod sa primárne eliminuje pečeňou, pričom 82 % celkovej rádioaktívnej dávky sa izolovalo v stolici a 4,89 % v moči. Nezmenený etrazimod sa zistil len v stolici, ale nie v moči.
Účinok etrazimodu na iné lieky
Z in vitro štúdií vyplýva, že nie je pravdepodobné, že by odporúčaná dávka 2 mg etrazimodu jedenkrát denne mala akýkoľvek klinicky relevantný potenciál interakcií pre CYP alebo membránové transportéry.
Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania, pretože hodnoty Cmax a AUC boli porovnateľné medzi osobami s ťažkou poruchou funkcie obličiek a osobami
s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Kohorta s ťažkou poruchou funkcie obličiek zahŕňala 2 osoby s eGFR ≤ 29 ml/min (nie na hemodialýze) a 6 osôb s ochorením obličiek v konečnom štádiu (end-stage renal disease, ESRD), ktoré pred podaním etrazimodu podstúpili hemodialýzu. Vplyv hemodialýzy vykonanej po podaní etrazimodu sa nehodnotil.
Porucha funkcie pečene
Etrazimod je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania (pozri
časť 4.2). Celkové parametre AUC etrazimodu sú o 13 %, 29 % a 57 % vyššie u osôb s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene pre skúmanú jednorazovú 2 mg dávku.
Starší ľudia
Populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že vek nemá vplyv na farmakokinetiku etrazimodu u pacientov vo veku viac ako 65 rokov (n = 40 (3,7 %) pacientov vo veku ≥ 65 rokov). Medzi farmakokinetikou u starších pacientov a farmakokinetikou u mladších pacientov nie je žiadny významný rozdiel.
Telesná hmotnosť
Rozdiely v telesnej hmotnosti nemenia systémovú expozíciu 2 mg etrazimodu v klinicky významnom rozsahu u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg. U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa predpokladá približne 1,5-násobné zvýšenie expozície (pozri časť 4.2).
Pohlavie, rasa a etnikum
Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že pohlavie, rasa ani etnikum nemajú žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku etrazimodu.
Pediatrická populácia
Populačná farmakokinetická analýza predikovala podobné expozície etrazimodu u dospelých a starších dospievajúcich (vo veku 16 až < 18 rokov) pacientov s UC.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní etrazimodu pediatrickým alebo dospievajúcim pacientom vo veku menej ako 16 rokov.
Farmaceutické informácie - Velsipity 2 mg
Jadro tablety
stearát horečnatý (E470b) manitol (E421)
mikrokryštalická celulóza (E460i) karboxymetylškrob A, sodná soľ
Obal tablety
brilantná modrá FCF, hliníkový lak (E133) indigokarmín, hliníkový lak (E132) tartrazín, hliníkový lak (E102)
makrogol 4000 (E1521) polyvinylalkohol (E1203) mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavretá polypropylénovým uzáverom s vysúšadlom integrovaným priamo v uzávere. Veľkosť balenia 30 filmom obalených tabliet.
Hliníkový blistrový strip laminovaný do orientovaného polyamínového (oPA) filmu s integrovanou vrstvou vysúšadla (HDPE/LDPE) s hliníkovou/LDPE zadnou stranou. Veľkosť balenia 28 alebo
98 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.