Dacogen 50 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Dacogen 50 mg
Dacogen je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s novo diagnostikovanou de novo alebo sekundárnou akútnou myeloidnou leukémiou (AML), podľa klasifikácie Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO), ktorí nie sú vhodní na štandardnú indukčnú chemoterapiu.
Podávanie lieku Dacogen sa musí začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním chemoterapeutických liekov.
Dávkovanie
V jednom liečebnom cykle sa Dacogen podáva v dávke 20 mg/m2 povrchu tela intravenóznou infúziou trvajúcou viac ako 1 hodinu denne opakovanou denne 5 dní za sebou (tzn. spolu 5 dávok na jeden liečebný cyklus). Celková denná dávka nesmie prekročiť 20 mg/m2 a celková dávka na jeden liečebný cyklus nesmie prekročiť 100 mg/m2. Ak sa dávka vynechá, liečbu treba čím skôr znovu začať. Cyklus sa má opakovať každé 4 týždne v závislosti od klinickej odpovede pacienta a pozorovanej toxicity.
Odporúča sa, aby boli pacienti liečení aspoň 4 cyklami; kompletná alebo čiastočná remisia však môže nastať po viac ako 4 cykloch. Liečba môže pokračovať, kým pacient na ňu odpovedá, má z nej naďalej prínos, alebo sa ochorenie stabilizovalo, tzn. v prípade chýbajúcej zrejmej progresie.
Ak sa po 4 cykloch hematologické hodnoty pacienta (napr. počet trombocytov alebo absolútny počet neutrofilov) nevrátili na úroveň pred liečbou alebo ak ochorenie progreduje (počet periférnych blastov sa zvyšuje alebo sa zhoršuje počet blastov v kostnej dreni), treba zvážiť, či pacient nie je non- respondér a tiež zvážiť alternatívne možnosti liečby k lieku Dacogen.
Premedikácia na prevenciu nauzei a vracania sa bežne neodporúča, má sa však podať, ak je to potrebné.
Zvládnutie myelosupresie a súvisiacich komplikácií
Myelosupresia a nežiaduce účinky súvisiace s myelosupresiou (trombocytopénia, anémia, neutropénia a febrilná neutropénia) sú časté tak u liečených ako aj u neliečených pacientov s AML. Komplikácie myelosupresie zahŕňajú infekcie a krvácanie. Podľa uváženia ošetrujúceho lekára možno liečbu oddialiť, ak sa u pacienta vyskytnú komplikácie súvisiace s myelosupresiou, ako napríklad nižšie uvedené:
-
Febrilná neutropénia (horúčka ≥ 38,5 °C a absolútny počet neutrofilov < 1 000/µl)
-
Aktívna vírusová, bakteriálna alebo plesňová infekcia (t. j. vyžadujúca intravenózne antiinfektíva alebo zvýšenú podpornú starostlivosť)
-
Krvácanie (gastrointestinálne, genito-urinárne, pulmonálne s počtom trombocytov < 25 000/µl alebo krvácanie centrálneho nervového systému)
V liečbe s Dacogenom možno pokračovať po zlepšení alebo stabilizovaní týchto stavov primeranou liečbou (liečba antiinfektívami, transfúzie alebo rastové faktory).
V klinických štúdiách sa približne u jednej tretiny pacientov liečených Dacogenom vyžadovalo oddialenie dávky. Zníženie dávky sa neodporúča.
Pediatrická populácia
Dacogen sa nemá používať u detí s AML vo veku < 18 rokov, pretože jeho účinnosť nebola stanovená. Aktuálne dostupné údaje sú popísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.
Porucha funkcie pečene
Nevykonali sa štúdie s pacientmi s poruchou funkcie pečene. Potreba úpravy dávky u pacientov
s poruchou funkcie pečene sa nehodnotila. Ak sa hepatálne funkcie zhoršia, pacientov treba starostlivo sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nevykonali sa štúdie s pacientmi s poruchou funkcie obličiek. Potreba úpravy dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nehodnotila (pozri časti 4.4 a 5.2).
Spôsob podania
Dacogen sa podáva intravenóznou infúziou. Centrálny venózny katéter nie je potrebný. Pre návod na rekonštitúciu a zriedenie lieku pred podaním pozrite časť 6.6.
Precitlivenosť na decitabín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6)
Myelosupresia
Myelosupresia a komplikácie myelosupresie vrátane infekcií a krvácania, ktoré sa vyskytujú
u pacientov s AML, sa počas liečby Dacogenom môžu zhoršiť. Preto u pacientov existuje zvýšené riziko závažných infekcií (z dôvodu ktoréhokoľvek patogénu ako napríklad bakteriálneho, plesňového alebo vírusového), s potenciálne smrteľnými následkami (pozri časť 4.8). U pacientov treba sledovať prejavy a príznaky infekcie a ihneď ich liečiť.
V klinických štúdiách mala väčšina pacientov východiskovú myelosupresiu stupňa 3/4. U väčšiny pacientov, ktorí mali východiskové abnormality 2. stupňa, sa pozorovalo zhoršenie myelosupresie a bolo častejšie ako u pacientov s východiskovými abnormalitami stupňa 1 alebo 0. Myelosupresia spôsobená Dacogenom je reverzibilná. Je potrebné pravidelne robiť kompletné vyšetrenia krvi
a trombocytov, tak ako to vyžaduje klinická prax a pred každým liečebným cyklom. Ak sa zaznamená
myelosupresia alebo jej komplikácie, liečba Dacogenom sa môže prerušiť a/alebo sa môže začať s podpornými opatreniami (pozri časti 4.2 a 4.8).
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Prípady intersticiálnej pľúcnej choroby (ILD z angl. Interstitial Lung Disease) (vrátane pľúcnych infiltrátov, organizujúcej pneumónie a pľúcnej fibrózy) bez prejavov infekčnej etiológie boli hlásené u pacientov užívajúcich decitabín. Aby sa vylúčila ILD, má sa vykonať starostlivé posúdenie pacientov s akútnym začiatkom alebo neobjasneným zhoršením pľúcnych príznakov. Ak sa potvrdí ILD, má sa začať vhodná liečba (pozri časť 4.8).
Porucha funkcie pečene
Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene sa nestanovilo. Dacogen sa má podávať pacientom s poruchou funkcie pečene alebo pacientom, u ktorých sa objavili prejavy alebo príznaky poruchy funkcie pečene so zvýšenou opatrnosťou. Pred začatím liečby a pred začatím každého liečebného cyklu sa má vyšetriť funkcia pečene podľa klinickej indikácie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Použitie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neskúmalo. Dacogen sa má podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] < 30 ml/min). Pred začatím liečby a pred začatím každého liečebného cyklu sa má vyšetriť funkcia obličiek podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.2).
Ochorenie srdca
Pacienti so závažným kongestívnym zlyhaním srdca alebo klinicky nestabilným ochorením srdca
v anamnéze boli vylúčení z klinických štúdií, a preto nebola u týchto pacientov stanovená bezpečnosť a účinnosť Dacogenu. Počas sledovania po uvedení na trh boli hlásené prípady kardiomyopatie so srdcovou dekompenzáciou, v niektorých prípadoch reverzibilné po ukončení liečby, znížení dávky alebo nápravnej liečbe. Pacienti, najmä s anamnézou ochorenia srdca, majú byť sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov zlyhania srdca.
Diferenciačný syndróm
U pacientov používajúcich decitabín boli hlásené prípady diferenciačného syndrómu (tiež známy ako syndróm kyseliny retinovej). Diferenciačný syndróm môže byť smrteľný (pozri časť 4.8). Pri prvom objavení sa príznakov alebo prejavov naznačujúcich diferenciačný syndróm sa má zvážiť liečba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidov a hemodynamické sledovanie. Dočasné prerušenie liečby Dacogenom sa má zvážiť až do vymiznutia príznakov. Ak sa liečba obnoví, odporúča sa opatrnosť.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje 0,5 mmol draslíka v jednej liekovke. Po rekonštitúcii a zriedení roztoku na intravenóznu infúziu tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (39 mg) draslíka v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo draslíka.
Tento liek obsahuje 0,29 mmol (6,67 mg) sodíka v jednej liekovke. Po rekonštitúcii a zriedení roztoku na intravenóznu infúziu tento liek obsahuje 13,8 mg – 138 mg (0,6 – 6 mmol) sodíka v dávke
(v závislosti od infúzneho roztoku použitého na zriedenie), čo zodpovedá 0,7 – 7% WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Nevykonali sa žiadne oficiálne klinické interakčné štúdie s decitabínom.
Existuje možnosť liekových interakcií s inými látkami, ktoré sú tiež aktivované sekvenčnou fosforyláciou (prostredníctvom intracelulárnej činnosti fosfokinázy) a/alebo metabolizované enzýmami zapojenými do inaktivácie decitabínu (napr. cytidín deamináza). Z toho dôvodu je potrebná opatrnosť, ak sa tieto účinné látky podávajú spolu s decitabínom.
Vplyv súbežne podávaných liekov na decitabín
Neočakávajú sa metabolické liekové interakcie sprostredkované cytochrómom (CYP) 450, pretože metabolizmus decitabínu nie je sprostredkovaný týmto systémom, ale oxidačnou deamináciou.
Vplyv decitabínu na súbežne podávané lieky
Vzhľadom na nízku viazanosť na plazmatické proteíny (< 1%) in vitro, je málo pravdepodobné, že by decitabín nahradil viazanie súbežne podaných liekov na plazmatické proteíny. Ukázalo sa, že decitabín je slabý inhibítor transportu sprostredkovaného P-gp in vitro, a preto sa rovnako neočakáva, že bude ovplyvňovať transport sprostredkovaný P-gp u súbežne podávaných liekov (pozri časť 5.2).
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Vzhľadom na genotoxický potenciál decitabínu (pozri časť 5.3) musia ženy vo fertilnom veku používať účinnú antikoncepciu a zabrániť otehotneniu počas liečby Dacogenom a 6 mesiacov po dokončení liečby. Muži majú používať účinnú antikoncepciu a nesmú splodiť dieťa počas liečby Dacogenom a 3 mesiace po ukončení liečby (pozri časť 5.3).
Použitie decitabínu s hormonálnou antikoncepciou sa nesledovalo. Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Dacogenu u gravidných žien. Štúdie preukázali, že decitabín je teratogénny u potkanov a myší (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Na základe výsledkov štúdií na zvieratách a spôsobu účinku, sa Dacogen nemá používať počas gravidity
a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich účinnú antikoncepciu. Pred začatím liečby sa má
u všetkých žien vo fertilnom veku urobiť tehotenský test. Ak sa Dacogen používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas používania tohto lieku, treba ju informovať o možnom riziku pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa decitabín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dacogen je kontraindikovaný počas dojčenia; preto, ak je potrebná liečba s týmto liekom, dojčenie treba ukončiť (pozri časť 4.3).
Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o vplyve decitabínu na fertilitu u ľudí. V preklinických štúdiách na zvieratách mení decitabín fertilitu samcov a je mutagénny. Vzhľadom na možnú neplodnosť, ako dôsledok liečby Dacogenom, sa pred začatím liečby môžu muži poradiť ohľadom konzervácie spermií a pacientky vo fertilnom veku môžu vyhľadať radu ohľadom konzervácie oocytov hlbokým zmrazením.
Dacogen má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, že počas liečby môžu zaznamenať nežiaduce účinky, ako anémia. Z toho dôvodu sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov odporúča opatrnosť.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek (≥ 35%) sú pyrexia, anémia a trombocytopénia.
Najčastejšie nežiaduce reakcie na liek 3./4. stupňa (≥ 20%) zahŕňali pneumóniu, trombocytopéniu, neutropéniu, febrilnú neutropéniu a anémiu.
V klinických štúdiách, 30% pacientov liečených Dacogenom a 25% pacientov liečených v ramene s porovnávaným liekom malo nežiaduci účinok končiaci úmrtím počas liečby alebo do 30 dní po poslednej dávke sledovaného lieku.
V skupine liečenej Dacogenom bola vyššia incidencia prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov u žien v porovnaní s mužmi (43% verzus 32%).
Nežiaduce reakcie na liek v tabuľkách
Nežiaduce reakcie na liek hlásené u 293 pacientov s AML liečených Dacogenom sú zhrnuté
v Tabuľke 1. Nasledujúca tabuľka zobrazuje údaje z klinických štúdií s AML a z postmarketingových skúseností. Nežiaduce reakcie na liek sú uvedené podľa kategórií frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých kategórií sú nežiaduce reakcie na liek zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na liek pozorované s liekom Dacogen
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia(všetky stupne) | Nežiaduca reakcia na liek | Frekvencia | |
| Všetkystupnea (%) | Stupne 3-4a (%) | |||
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | pneumónia* | 24 | 20 |
| infekcia močových ciest* | 15 | 7 | ||
| všetky ostatné infekcie (vírusové, bakteriálne,plesňové)*,b,c,d | 63 | 39 | ||
| Časté | septický šok* | 6 | 4 | |
| sepsa* | 9 | 8 | ||
| sínusitída | 3 | 1 | ||
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty apolypy) | Neznáme | diferenciačný syndróm | neznáme | neznáme |
| Poruchy krvia lymfatického systému | Veľmi časté | febrilná neutropénia* | 34 | 32 |
| neutropénia* | 32 | 30 | ||
| trombocytopénia*,e | 41 | 38 | ||
| anémia | 38 | 31 | ||
| leukopénia | 20 | 18 | ||
| Menej časté | pancytopénia* | < 1 | < 1 | |
| Poruchy imunitného systému | Časté | hypersenzitivita vrátane anafylaktickej reakcief | 1 | < 1 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Veľmi časté | hyperglykémia | 13 | 3 |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | bolesť hlavy | 16 | 1 |
| Poruchy srdca asrdcovej činnosti | Menej časté | kardiomyopatia | < 1 | < 1 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Veľmi časté | epistaxa | 14 | 2 |
| Neznáme | intersticiálna pľúcna choroba | neznáme | neznáme | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | diarea | 31 | 2 |
| vracanie | 18 | 1 | ||
| nauzea | 33 | < 1 | ||
| Časté | stomatitída | 7 | 1 | |
| Neznáme | enterokolitída, vrátane neutropenickej kolitídy,zápal slepého čreva* | neznáme | neznáme | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Veľmi časté | abnormálna funkcia pečene | 11 | 3 |
| Časté | hyperbilirubinémiag | 5 | < 1 | |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Menej časté | akútna febrilná neutrofilnádermatóza (Sweetov syndróm) | < 1 | NA |
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | Veľmi časté | pyrexia | 48 | 9 |
-
Stupeň nežiaducich účinkov podľa Worst National Cancer Institute Common Terminology Criteria.
-
S výnimkou pneumónie, infekcie močových ciest, sepsy, septického šoku a sínusitídy.
-
Najčastejšie hlásené „ostatné infekcie” v štúdii DACO-016 boli: herpes úst, orálna kandidóza, faryngitída, infekcia horných dýchacích ciest, celulitída, bronchitída, nazofaryngitída.
-
Vrátane infekčnej enterokolitídy.
-
Vrátane krvácania súvisiaceho s trombocytopéniou, vrátane prípadov úmrtia.
-
Vrátane uprednostňovaných pojmov hypersenzitivita, lieková hypersenzitivita, anafylaktická reakcia, anafylaktický šok, anafylaktoidná reakcia, anafylaktoidný šok.
-
V klinických štúdiách s AML a myelodysplastickým syndrómom (MDS) bola hyperbilirubinémia hlásená s frekvenciou 11% pre všetky stupne a 2% pre 3. – 4. stupeň.
* Zahŕňa prípady so smrteľnými následkami. NA = neaplikovateľné
Opis vybraných nežiaducich reakcií na liek
Hematologické nežiaduce reakcie na liek
Najčastejšie hlásené hematologické nežiaduce reakcie na liek súvisiace s liečbou Dacogenom zahŕňali febrilnú neutropéniu, trombocytopéniu, neutropéniu, anémiu a leukopéniu.
U pacientov dostávajúcich decitabín boli hlásené závažné nežiaduce reakcie na liek súvisiace s krvácaním, niektoré z nich so smrteľnými následkami, ako napríklad krvácanie centrálneho nervového systému (CNS) (2%) a gastrointestinálne (GI) krvácanie (2%), v súvislosti
s trombocytopéniou.
Hematologické nežiaduce reakcie na liek sa majú zvládnuť pravidelnými kompletnými vyšetreniami krvi a v prípade potreby včasným podaním podpornej liečby. Podporná liečba zahŕňa podanie profylaktických antibiotík a/alebo podporu rastového faktora (napr. G-CSF) pri neutropénii
a transfúzie pri anémii alebo trombocytopénii, podľa ústavných smerníc. Pre prípady, kedy možno podávanie decitabínu oddialiť, pozri časť 4.2.
Nežiaduce reakcie na liek súvisiace s infekciami a nákazami
U pacientov dostávajúcich decitabín boli hlásené závažné nežiaduce reakcie na liek súvisiace
s infekciou, s potenciálne smrteľnými následkami, ako napríklad septický šok, sepsa, pneumónia a iné infekcie (vírusová, bakteriálna a plesňová).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Počas liečby decitabínom boli hlásené prípady enterokolitídy, vrátane neutropenickej kolitídy, zápalu slepého čreva. Enterokolitída môže viesť k septickým komplikáciám a môže mať smrteľné následky.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Prípady intersticiálnej pľúcnej choroby (vrátane pľúcnych infiltrátov, organizujúcej pneumónie
a pľúcnej fibrózy) bez prejavov infekčnej etiológie boli hlásené u pacientov užívajúcich decitabín.
Diferenciačný syndróm
U pacientov používajúcich decitabín boli hlásené prípady diferenciačného syndrómu (tiež známy ako syndróm kyseliny retinovej). Diferenciačný syndróm môže byť smrteľný a príznaky a klinické nálezy zahŕňajú dýchacie ťažkosti, pľúcne infiltráty, horúčku, vyrážku, pľúcny edém, periférny edém, rýchly prírastok hmotnosti, pleurálne výpotky, perikardiálne výpotky, hypotenziu a renálnu dysfunkciu.
Diferenciačný syndróm sa môže vyskytnúť so sprievodnou leukocytózou alebo bez nej. Môže sa tiež vyskytnúť syndróm kapilárneho presakovania a koagulopatia (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Posúdenie bezpečnosti u pediatrických pacientov je založené na obmedzených bezpečnostných údajoch zo štúdie fázy I/II s cieľom zhodnotiť farmakokinetické vlastnosti, bezpečnosť a účinnosť Dacogenu u pediatrických pacientov (vo veku 1 až 14 rokov) s recidivujúcou alebo refraktérnou AML (n = 17) (pozri časť 5.1). V tejto pediatrickej štúdii nebol pozorovaný žiadny nový bezpečnostný signál.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Neexistuje žiadna priama skúsenosť s predávkovaním u ľudí, ani žiadne špecifické antidotum. Údaje zo skorých klinických štúdií publikované v literatúre však pri viac ako 20-násobne vyšších dávkach ako súčasná terapeutická dávka hlásili zvýšenú myelosupresiu vrátane predĺženej neutropénie
a trombocytopénie. Toxicita sa pravdepodobne prejaví ako zhoršenie nežiaducich reakcií na liek, najmä myelosupresie. Liečba predávkovania má byť podporná.
Farmakologické vlastnosti - Dacogen 50 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, antimetabolity, analógy pyrimidínu; ATC kód: L01BC08
Spôsob účinku
Decitabín (5-aza-2-deoxycytidín) je analóg cytidín deoxynukleotidu, ktorý v nízkych dávkach selektívne inhibuje DNA metyltransferázy, výsledkom čoho je hypometylácia génového promotéra, ktorá môže viesť k reaktivácii tumorových supresorových génov, k indukcii bunkovej diferenciácie alebo k starnutiu buniek s následnou programovanou smrťou buniek.
Klinická skúsenosť
Použitie Dacogenu sa skúmalo v otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii fázy III (DACO- 016) u pacientov s novo diagnostikovanou de novo alebo sekundárnou AML podľa klasifikácie WHO. Dacogen (n = 242) bol porovnávaný s voľbou liečby (z angl. treatment choice, TC, n = 243), ktorá spočívala na rozhodnutí sa pacienta po porade s lekárom buď pre samostatnú podpornú liečbu
(n = 28, 11,5%) alebo pre 20 mg/m2 cytarabínu podávaného subkutánne jedenkrát denne počas 10 po sebe idúcich dní opakovane každé 4 týždne (n = 215, 88,5%). Dacogen bol podávaný v dávke
20 mg/m2 ako 1 hodinu trvajúca intravenózna infúzia jedenkrát denne 5 po sebe idúcich dní opakovane každé 4 týždne.
Podľa nasledujúcich východiskových charakteristík neboli do štúdie zaradení pacienti, ktorí boli považovaní za vhodných kandidátov na štandardnú indukčnú chemoterapiu. Priemerný vek populácie so zámerom liečby (ITT) bol 73 rokov (v rozpätí 64 až 91 rokov). Tridsaťšesť percent pacientov malo v úvode nepriaznivú cytogenetiku. Zvyšok pacientov mal stredne rizikovú cytogenetiku. Pacienti
s priaznivou cytogenetikou neboli zahrnutí do štúdie. Dvadsaťpäť percent pacientov malo výkonnostný stav podľa ECOG ≥ 2. Osemdesiatjeden percent pacientov malo významné komorbidity (napr., infekciu, srdcovú poruchu, poruchu pľúc). Počet pacientov liečených Dacogenom podľa rasy boli belosi 209 (86,4%) a Ázijci 33 (13,6%).
Primárny sledovaný cieľ štúdie bolo celkové prežívanie. Sekundárnym cieľom bola kompletná remisia, ktorá bola vyhodnotená preskúmaním nezávislým špecialistom. Terciárne sledované ciele boli prežívanie bez progresie a prežívanie bez udalosti.
Medián celkového prežívania v populácii ITT bol 7,7 mesiacov u pacientov liečených Dacogenom v porovnaní s 5,0 mesiacov u pacientov v ramene s voľbou liečby (hazard ratio 0,85; 95% IS: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Rozdiel nedosiahol štatistickú významnosť, avšak u pacientov v ramene
s Dacogenom bol trend k zlepšeniu prežívania s 15% znížením rizika úmrtia (Obrázok 1). Pri cenzúre následnej liečby potenciálne ovplyvňujúcej ochorenie (t. j. indukčná chemoterapia alebo hypometylačná látka), analýza celkového prežívania odhalila 20% zníženie rizika úmrtia u pacientov v ramene s Dacogenom [HR = 0,80, (95% IS: 0,64, 0,99), p-hodnota = 0,0437)].
Obrázok 1. Celkové prežívanie (populácia ITT)
100
80
DACOGEN
Celkovo TC
N 242
243
Úmrtie (%) 197 (81)
199 (82)
Medián 7,7
5,0
95% IS
(6,2; 9,2)
(4,3; 6,3)
Percento žijúcich jedincov
HR (95% CI): 0,85 (0,69; 1,04)
Logrank p-hodnota: 0,1079
60
40
20
0
0 6 12 18 24 30 36
Čas (mesiace)
Počet rizikových jedincov
DACOGEN 242 137 65 28 12 1 0
Spolu TC 243 107 55 19 7 4 0
V analýze údajov prežívania pridaním ďalšieho roku, preukázal účinok Dacogenu na celkové prežívanie klinické zlepšenie v porovnaní s ramenom s voľbou liečby (7,7 mesiacov vz 5,0 mesiacov, hazard ratio = 0,82, 95% IS: 0,68, 0,99, nominálna p-hodnota = 0,0373, Obrázok 2).
Obrázok 2. Analýza údajov celkového prežívania (populácia ITT)
100
80
DACOGEN
Celkovo TC
N 242
243
Úmrtie (%) 219 (90)
227 (93)
Medián 7,7
5,0
95% IS
(6,2; 9,2)
(4,3; 6,3)
HR (95% IS): 0,82 (0,68; 0,99)
Logrank p-hodnota: 0,0373
Percento žijúcich jedincov
60
40
20
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Čas (mesiace)
Počet rizikových jedincov
DACOGEN
Spolu TC
.
242 137 78 50 28 11 2 0 0
243 107 68 35 20 10 4 2 0
Na základe úvodnej analýzy populácie ITT bol dosiahnutý štatisticky významný rozdiel vo výskyte kompletnej remisie (CR + CRp) v prospech pacientov v ramene s Dacogenom, 17,8% (43/242)
v porovnaní s ramenom s voľbou liečby, 7,8% (19/243); rozdiel v liečbe 9,9% (95% IS: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Priemerný čas do najlepšej odpovede a priemerné trvanie najlepšej odpovede u pacientov, ktorí dosiahli CR alebo CRp boli 4,3 mesiacov, resp. 8,3 mesiacov. Prežívanie bez progresie bolo výrazne dlhšie u pacientov v ramene s Dacogenom, 3,7 mesiaca (95% IS: 2,7, 4,6) v porovnaní
s pacientmi v ramene s voľbou liečby, 2,1 mesiacov (95% IS: 1,9, 3,1); hazard ratio 0,75 (95% IS: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Tieto výsledky a rovnako aj ďalšie sledované ciele sú zobrazené v Tabuľke 2.
Tabuľka 2: Iné výsledky účinnosti v štúdii DACO-016 (populácia ITT)
| Výsledky | Dacogen n = 242 | TC (kombinovaná skupina)n = 243 | p-hodnota |
| CR + CRp | 43 (17,8%) | 19 (7,8%) | 0,0011 |
| OR = 2,5(1,40, 4,78)b | |||
| CR | 38 (15,7%) | 18 (7,4%) | - |
| EFSa | 3,5(2,5, 4,1)b | 2,1(1,9, 2,8)b | 0,0025 |
| HR = 0,75(0,62, 0,90)b | |||
| PFSa | 3,7(2,7, 4,6)b | 2,1(1,9, 3,1)b | 0,0031 |
| HR = 0,75(0,62, 0,91)b |
CR = kompletná remisia (z angl. complete remission); CRp = kompletná remisia s neúplným obnovením trombocytov, EFS = prežívanie bez udalosti (z angl. event-free survival), PFS = prežívanie bez progresie (z angl. progression-free survival), OR = odds ratio, HR = hazard ratio
- = nedá sa hodnotiť
-
Uvádzané ako medián mesiacov
-
95% intervaly spoľahlivosti (IS)
Celkové prežívanie a miera kompletnej remisie u vopred špecifikovaných podskupinách súvisiacich
s ochorením (t. j. cytogenetické riziko, skóre Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], vek, druh AML a východisková hodnota počtu blastov kostnej drene) boli konzistentné s výsledkami v celej sledovanej populácii.
Použitie Dacogenu ako začiatočnej liečby sa tiež hodnotilo v otvorenej, jednoramennej štúdii fázy II (DACO-017) u 55 pacientov vo veku > 60 rokov s AML podľa klasifikácie WHO. Primárny sledovaný cieľ bola kompletná remisia (CR), ktorá bola vyhodnotená preskúmaním nezávislým špecialistom. Sekundárny sledovaný cieľ štúdie bolo celkové prežívanie. Dacogen bol podávaný
v dávke 20 mg/m2 ako 1 hodinu trvajúca intravenózna infúzia jedenkrát denne 5 po sebe idúcich dní opakovane každé 4 týždne. V analýze ITT bola pozorovaná miera CR 23,6% (95% IS: 13,2, 37)
u 13/55 pacientov liečených Dacogenom. Priemerný čas do CR bol 4,1 mesiacov a priemerné trvanie CR bolo 18,2 mesiacov. Medián celkového prežívania v populácii ITT bol 7,6 mesiacov (95% IS: 5,7, 11,5).
Účinnosť a bezpečnosť Dacogenu sa nehodnotila u pacientov s akútnou promyelocytovou leukémiou alebo leukémiou CNS.
Pediatrická populácia
V otvorenej, multicentrickej štúdii fázy I/II sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť Dacogenu pri sekvenčnom podávaní s cytarabínom u detí vo veku od 1 mesiaca do < 18 rokov s recidivujúcou alebo refraktérnou AML. Do tejto štúdie bolo zaradených celkovo 17 pacientov, ktorí dostávali Dacogen
v dávke 20 mg/m2, z ktorých 9 pacientov dostalo cytarabín v dávke 1 g/m2 a 8 pacientov dostalo cytarabín podávaný v maximálnej tolerovateľnej dávke 2 g/m2. Všetci pacienti prerušili štúdiovú liečbu. Dôvody prerušenia liečby zahŕňali progresiu ochorenia (12 [70,6%] pacientov), pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu (3 [17,6%]), rozhodnutie skúšajúceho (1 [5,9%]) a „iné“ (1 [5,9%]). Hlásené nežiaduce udalosti boli v súlade so známym bezpečnostným profilom Dacogenu u dospelých (pozri časť 4.8). Na základe týchto negatívnych výsledkov sa Dacogen nemá používať u detí s AML vo veku < 18 rokov, pretože jeho účinnosť nebola stanovená (pozri časť 4.2).
Parametre populačnej farmakokinetiky (PK) decitabínu boli zlúčené z 3 klinických štúdií
so 45 pacientmi s AML alebo myelodysplastickým syndrómom (MDS) liečených použitím 5-dňového režimu. V každej štúdii bola farmakokinetika decitabínu hodnotená na piaty deň prvého liečebného cyklu.
Distribúcia
Farmakokinetika decitabínu po intravenóznom podaní 1 hodinu trvajúcej infúzie bola opísaná lineárnym dvojkompartmentovým modelom charakterizovaná rýchlou elimináciou z centrálneho kompartmentu a relatívne pomalou distribúciou z periférneho kompartmentu. Farmakokinetické parametre decitabínu u typického pacienta (hmotnosť 70 kg/povrch tela 1,73 m2) sa uvádzajú nižšie v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Súhrn analýzy populačnej PK u typického pacienta dostávajúceho denne 1- hodinovú infúziu Dacogenu 20 mg/m2 počas 5 dní každé 4 týždne
| Parameter a | Predpokladaná hodnota | 95% IS |
| Cmax (ng/ml) | 107 | 88,5 - 129 |
| AUCcum (ng.h/ml) | 580 | 480 - 695 |
| t1/2 (min) | 68,2 | 54,2 – 79,6 |
| Vdss (l) | 116 | 84,1 – 153 |
| CL (l/h) | 298 | 249 - 359 |
a Celková dávka na cyklus bola 100 mg/m2
Decitabín vykazuje lineárnu PK a po intravenóznej infúzii sa rovnovážne koncentrácie dosiahnu do 0,5 hodiny. Na základe modelovej simulácie boli PK parametre nezávislé na čase (t. j. nemenili sa z cyklu na cyklus) a pri tomto dávkovacom režime sa nepozorovala žiadna akumulácia.
Viazanie decitabínu na plazmatické proteíny je zanedbateľné (< 1%). Vdss (distribučný objem) decitabínu je u onkologických pacientov rozsiahly, čo svedčí o distribúcii do periférnych tkanív. Neexistuje žiadny dôkaz o závislostiach na veku, klírense kreatinínu, celkovom bilirubíne alebo ochorení.
Biotransformácia
Intracelulárne je decitabín aktivovaný cez sekvenčnú fosforyláciu prostredníctvom činnosti fosfokinázy na príslušný trifosfát, ktorý je potom začlenený DNA polymerázou. Údaje o metabolizme in vitro a výsledky štúdie hmotnostnej rovnováhy naznačujú, že cytochróm P450 sa nepodieľa na metabolizme decitabínu. Primárna metabolická cesta je pravdepodobne sprostredkovaná deamináciou prostredníctvom cytidín deaminázy v pečeni, obličkách, epiteli čriev a v krvi. Výsledky zo štúdie hmotnostnej rovnováhy ukázali, že nezmenený decitabín v plazme predstavoval približne 2,4% celkovej rádioaktivity v plazme. Hlavné cirkulujúce metabolity sa nepovažujú za farmakologicky aktívne. Prítomnosť týchto metabolitov v moči spolu s vysokým celkovým telesným klírensom
a nízkou mierou vylúčenia nezmeneného decitabínu do moču (~ 4% dávky) svedčia o tom, že decitabín je zjavne metabolizovaný in vivo. Štúdie in vitro dokazujú, že decitabín neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP 450 na viac ako 20-násobok sledovanej maximálnej terapeutickej plazmatickej koncentrácie (Cmax). Z toho dôvodu sa neočakávajú metabolické liekové interakcie sprostredkované CYP a je málo pravdepodobné, že bude decitabín interagovať s látkami metabolizovanými týmito cestami. Údaje in vitro navyše naznačujú, že decitabín je slabým substrátom P-gp.
Eliminácia
Priemerný plazmatický klírens po intravenóznom podaní onkologickým pacientom bol > 200 l/h
s miernou premenlivosťou medzi subjektmi (koeficient zmeny [KV] je približne 50%.). Zdá sa, že v eliminácii lieku zohráva vylučovanie nezmeneného lieku iba malú úlohu.
Výsledky zo štúdie hmotnostnej rovnováhy s rádioaktívnym 14C-decitabínom u onkologických pacientov preukázali, že 90% podanej dávky decitabínu (4% nezmeneného lieku) sa vylučuje močom.
Ďalšie údaje o osobitných skupinách pacientov
Vplyv renálneho alebo hepatálneho poškodenia, pohlavia, veku alebo rasy na farmakokinetiku decitabínu sa oficiálne neskúmal. Informácia o osobitných skupinách pacientov bola odvodená
z farmakokinetických údajov z 3 vyššie uvedených štúdií a z jednej štúdie fázy I u pacientov s MDS (N = 14; 15 mg/m2 x 3-hodiny q8h x 3 dni).
Starší ľudia
Analýza populačnej farmakokinetiky ukázala, že farmakokinetika decitabínu nie je závislá na veku (sledované rozpätie 40 až 87 rokov; medián 70 rokov).
Pediatrická populácia
Analýza populačnej farmakokinetiky decitabínu preukázala, že po zohľadnení veľkosti tela nie je žiadny rozdiel medzi farmakokinetickými parametrami decitabínu u pediatrických pacientov s AML a dospelými s AML alebo MDS.
Pohlavie
Analýza populačnej farmakokinetiky decitabínu nepreukázala žiadny klinicky významný rozdiel medzi mužmi a ženami.
Rasa
Väčšina sledovaných pacientov bola bielej rasy. Analýza populačnej farmakokinetiky decitabínu však naznačuje, že rasa nemá zjavný vplyv na expozíciu decitabínu.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika decitabínu nebola oficiálne skúmaná u pacientov s poruchou funkcie pečene. Výsledky zo štúdie hmotnostnej rovnováhy u ľudí a pokusy in vitro uvádzali, ako je vyššie naznačené, že enzýmy CYP pravdepodobne nie sú zapojené do metabolizmu decitabínu. Navyše, obmedzené údaje z analýzy populačnej farmakokinetiky nenaznačujú žiadnu významnú závislosť farmakokinetického parametra na celkovej koncentrácii bilirubínu, napriek širokému rozpätiu celkových hladín bilirubínu. Preto nie je pravdepodobné, že je expozícia decitabínu ovplyvnená
u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika decitabínu nebola oficiálne skúmaná u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Analýza populačnej farmakokinetiky s obmedzenými údajmi o decitabíne nenaznačuje žiadnu významnú závislosť farmakokinetického parametra na normálnom klírense kreatinínu, ukazovateli funkcie obličiek. Preto nie je pravdepodobné, že je expozícia decitabínu ovplyvnená u pacientov
s poruchou funkcie obličiek.
Farmaceutické informácie - Dacogen 50 mg
Dihydrogenfosforečnan draselný (E340) Hydroxid sodný (E524)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Neotvorená liekovka 3 roky
Rekonštituovaný a zriedený roztok
Do 15 minút po rekonštitúcii sa koncentrát (v 10 ml sterilnej vody na injekciu) musí ďalej zriediť
s predchladenými (2 °C – 8 °C) infúznymi roztokmi. Pripravený zriedený roztok na intravenóznu infúziu sa môže uchovávať pri 2 °C – 8 °C maximálne 3 hodiny, následne 1 hodinu pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C) pred podaním.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť v rámci vyššie uvedeného odporúčaného časového obdobia. Používateľ je zodpovedný dodržiavať odporúčaný čas a podmienky uchovávania
a zabezpečiť rekonštitúciu v sterilných podmienkach.
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného a zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
Druh obalu a obsah
20 ml číra bezfarebná sklenená liekovka typu I uzatvorená butylovou gumovou zátkou a hliníkovým tesnením s plastovým vyklápacím viečkom obsahujúca 50 mg decitabínu.
Veľkosť balenia: 1 liekovka
a iné zaobchádzanie s liekom
Odporúčania pre bezpečné zaobchádzanie s liekom
Treba sa vyhnúť kontaktu pokožky s roztokom a nosiť ochranné gumené rukavice. Treba použiť štandardné opatrenia pre zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi.
Proces rekonštitúcie
Prášok sa má asepticky rekonštituovať s 10 ml vody na injekciu. Po rekonštitúcii jeden ml obsahuje približne 5 mg decitabínu s pH 6,7 až 7,3. Do 15 minút po rekonštitúcii sa musí roztok ďalej zriediť
s predchladenými infúznymi roztokmi (injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml [0,9%], alebo 5% glukózovým roztokom na injekciu) na výslednú koncentráciu 0,15 až 1,0 mg/ml. Pre čas použiteľnosti a podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii, pozri časť 6.3.
Dacogen sa nemá podávať infúziou prostredníctvom toho istého intravenózneho prístupu/linky, ako iné lieky.
Likvidácia
Tento liek je len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.