ZINPLAVA 25 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ZINPLAVA 40 ml/1000 mg
Dávkovanie
ZINPLAVA sa má podať v priebehu antibakteriálnej liečby proti CDI (pozri časti 4.4 a 5.1).
Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 1 rok a starší
ZINPLAVA sa má podať ako jednorazová intravenózna infúzia v dávke 10 mg/kg (pozri nižšie a časť
6.6).
Skúsenosti so ZINPLAVOU u pacientov sú obmedzené na jednu epizódu CDI a jednorazové podanie (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie bezlotoxumabu sa netýka detí mladších ako 1 rok pre indikáciu prevencie CDI.
Spôsob podávania
-
Zriedený infúzny roztok podajte intravenózne počas 60 minút s použitím sterilného, apyrogénneho, bielkoviny málo viažuceho, 0,2-mikrónového až 5-mikrónového in-line alebo
prídavného filtra. ZINPLAVA sa nemá podávať pretlakovou infúziou alebo ako intravenózny bolus.
-
Zriedený roztok možno infúzne podať cez centrálny alebo periférny katéter.
-
ZINPLAVA sa nesmie podávať súčasne s inými liekmi cez rovnakú infúznu súpravu.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
ZINPLAVA nie je liečbou proti CDI a nemá žiadny účinok na súčasnú epizódu CDI. ZINPLAVA sa
má podať v priebehu antibakteriálnej liečby proti CDI. K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti
ZINPLAVY, ak sa podá po úvodnej 10- až 14-dňovej antibakteriálnej liečbe proti CDI.
ZINPLAVA sa nemá podávať pretlakovou infúziou alebo ako intravenózny bolus.
K dispozícii nie sú žiadne skúsenosti s opakovaným podávaním ZINPLAVY u pacientov s CDI.
V klinických skúšaniach bola pacientom s CDI podaná len jednorazová dávka ZINPLAVY (pozri časť
5.1).
Sodík
Tento liek obsahuje až do 182,8 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 9,1 % WHO
odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s inými liekmi. Monoklonálne protilátky na
liečebné účely zvyčajne nemajú významný potenciál pre liekové interakcie, keďže priamo neovplyvňujú enzýmy cytochrómu P450 a nie sú substrátmi hepatálnych alebo renálnych transportérov.
Liekové interakcie sprostredkované bezlotoxumabom nie sú pravdepodobné, keďže cieľom pre
bezlotoxumab je exogénny toxín.
Spolu so ZINPLAVOU sa súbežne podávala perorálna štandardná antibakteriálna liečba proti CDI.
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití bezlotoxumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). ZINPLAVA sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu bezlotoxumabom.
Dojčenie
Nie je známe, či sa bezlotoxumab vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na to, že sa monoklonálne protilátky môžu vylučovať do ľudského mlieka, rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či nepodať
ZINPLAVU sa má urobiť po zvážení významu ZINPLAVY pre matku. Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa možných účinkov bezlotoxumabu na fertilitu.
Štúdie fertility na zvieratách sa neuskutočnili. V štúdiách skríženej reaktivity tkanív sa nepozorovala žiadna väzba bezlotoxumabu na tkanivo reprodukčného systému a v štúdiách toxicity po opakovanom
podávaní u myší sa nepozorovali žiadne významné účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc
(pozri časť 5.3).
Bezlotoxumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil ZINPLAVY sa hodnotil v dvoch klinických štúdiách fázy 3 u dospelých. Najčastejšími nežiaducimi reakciami súvisiacimi s liečbou ZINPLAVOU (hlásené u ≥ 4 % pacientov v priebehu prvých 4 týždňov po infúzii) boli nauzea, hnačka, pyrexia a bolesť hlavy. Tieto nežiaduce
reakcie sa hlásili s podobnou frekvenciou u pacientov dostávajúcich placebo v porovnaní s pacientmi
liečenými ZINPLAVOU.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v priebehu 4 týždňov po infúzii u pacientov liečených ZINPLAVOU sú uvedené v tabuľke 1 a sú zoskupené podľa triedy orgánového systému. Frekvencie nežiaducich reakcií sú odvodené podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej frekvencie.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie pri ZINPLAVE
| Trieda orgánového systému MedDRA | Frekvencia | Nežiaduca reakcia (nežiaducereakcie) |
| Poruchy nervového systému | časté | bolesť hlavy |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | časté | nauzea, hnačka |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | časté | pyrexia |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebnéhopostupu | časté | reakcie súvisiace s infúziou† |
† Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Závažné nežiaduce reakcie
V klinických štúdiách sa závažné nežiaduce reakcie, vyskytujúce sa v priebehu 12 týždňov po infúzii,
hlásili u 29 % pacientov liečených ZINPLAVOU a 33 % pacientov dostávajúcich placebo.
Reakcie súvisiace s infúziou
U celkovo 10 % osôb v skupine so ZINPLAVOU sa v deň infúzie alebo deň po infúzii vyskytla jedna alebo viacero nežiaducich reakcií súvisiacich s infúziou v porovnaní s 8 % v skupine s placebom.
Nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou hlásené u ≥ 0,5 % osôb dostávajúcich ZINPLAVU
a s frekvenciou vyššou ako pri placebe boli nauzea (3 %), únava (1 %), pyrexia (1 %), závrat (1 %), bolesť hlavy (2 %), dyspnoe (1 %) a hypertenzia (1 %). Spomedzi pacientov, u ktorých sa vyskytla nežiaduca reakcia súvisiaca s infúziou, väčšina hlásila reakciu maximálne miernej (78 %) alebo strednej intenzity (20 %) a väčšina reakcií odznela v priebehu 24 hodín od nástupu.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie
V klinickom skúšaní fázy 1 dostali zdravé osoby dve po sebe nasledujúce dávky 10 mg/kg bezlotoxumabu s odstupom 12 týždňov. Nežiaduce reakcie po druhej dávke neboli výrazne odlišné od nežiaducich reakcií pozorovaných po prvej dávke a sú v súlade s nežiaducimi reakciami pozorovanými v dvoch skúšaniach fázy 3 (MODIFY I a MODIFY II; pozri časť 5.1), v ktorých všetci
pacienti dostali jednorazovú dávku. Pediatrická populácia
Bezpečnosť ZINPLAVY sa hodnotila v jednom klinickom skúšaní fázy 3 (MODIFY III), v ktorom
107 pediatrických pacientov vo veku 1 až < 18 rokov (4 pacienti vo veku 1 až < 2 roky, 33 pacientov
vo veku 2 až < 6 rokov, 26 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov a 44 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov) dostalo jednorazovú dávku 10 mg/kg ZINPLAVY. Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol v súlade s bezpečnostným profilom u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Nie sú klinické skúsenosti s predávkovaním ZINPLAVOU. V klinických skúšaniach dostali zdravé osoby dávku až do 20 mg/kg, ktorá bola vo všeobecnosti dobre znášaná. V prípade predávkovania sa majú pacienti pozorne sledovať na prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a má sa podať vhodná
symptomatická liečba.
Farmakologické vlastnosti - ZINPLAVA 40 ml/1000 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antiinfektíva na systémové použitie, antibakteriálne monoklonálne protilátky. ATC kód: J06BC03
Mechanizmus účinku
Bezlotoxumab je humánna monoklonálna antitoxínová protilátka, ktorá sa s vysokou afinitou viaže na
toxín B C. difficile a neutralizuje jeho účinok. Bezlotoxumab bráni rekurencii CDI tým, že poskytuje pasívnu imunitu voči toxínu produkovanému premnoženými prežívajúcimi alebo novo získanými spórami C. difficile.
Farmakodynamické účinky
Mikrobiológia
Aktivita in vitro a in vivo
Epitop toxínu B, na ktorý sa bezlotoxumab viaže, je konzervovaný, aj keď nie identický, v rámci
všetkých známych sekvencií toxínu.
Klinické skúšania
Účinnosť ZINPLAVY (bezlotoxumab) sa skúmala v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách fázy 3 (MODIFY I a MODIFY II), v ktorých bolo 810 pacientov randomizovaných na podávanie bezlotoxumabu a 803 na podávanie placeba. Počet pacientov, ktorí dokončili štúdie a ktorí boli zahrnutí v celej analyzovanej skupine bol 781 v skupine so ZINPLAVOU oproti 773 v skupine s placebom. Všetci pacienti súbežne dostávali štandardnú antibakteriálnu liečbu proti CDI. Randomizácia bola stratifikovaná podľa antibiotika a stavu hospitalizácie (hospitalizovaní pacienti vs. ambulantne liečení pacienti) pri vstupe do štúdie. Dospelí pacienti mali potvrdenú diagnózu CDI, ktorá bola definovaná ako hnačka (3 alebo viacero riedkych stolíc typov 5 až 7 podľa definície Bristolskej škály foriem stolice v priebehu 24 hodín alebo menej)
a pozitívny výsledok vyšetrenia stolice na toxigénnu C. difficile vo vzorke stolice odobratej nie viac ako 7 dní pred vstupom do štúdie.
Pacienti dostávali 10- až 14-dňovú perorálnu antibakteriálnu liečbu proti CDI (metronidazol, vankomycín alebo fidaxomicín, podľa voľby skúšajúceho). Pacienti užívajúci perorálny vankomycín alebo perorálny fidaxomicín tiež mohli dostávať i.v. metronidazol.
Pred ukončením antibakteriálnej liečby sa podala jednorazová infúzia ZINPLAVY alebo infúzia
s placebom a pacienti boli po infúzii sledovaní nasledujúcich 12 týždňov. Deň infúzie ZINPLAVY
alebo infúzie s placebom sa pohyboval od dňa predchádzajúceho začiatku antibakteriálnej liečby až do
14. dňa liečby, s mediánom v 3. deň.
Východiskové charakteristiky 781 pacientov dostávajúcich ZINPLAVU a 773 pacientov dostávajúcich placebo boli v rámci liečebných skupín vo všeobecnosti podobné. Medián veku bol 65 rokov, 85 % bolo bielej rasy, 57 % bolo žien a 68 % bolo hospitalizovaných pacientov. Podobný podiel pacientov
dostával ako antibakteriálnu liečbu proti CDI perorálny metronidazol (48 %) alebo perorálny vankomycín (48 %), iba 4 % dostávali fidaxomicín.
Miery rekurencie CDI sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Miera rekurencie CDI v priebehu 12 týždňov po infúzii (štúdia MODIFY I a MODIFY II, celá analyzovaná skupina*)
| ZINPLAVA soštandardnou liečbou†percentá (n/N) | Placebo soštandardnou liečbou†percentá (n/N) | Upravený rozdiel (95 % IS)‡ | Hodnota p |
| 16,5 (129/781) | 26,6 (206/773) | -10,0 (-14,0; -6,0) | < 0,0001 |
| n = počet pacientov v analyzovanej populácii, ktorí spĺňali kritériá ukazovateľa N = počet pacientov zahrnutých v analyzovanej populácii* celá analyzovaná skupina = podskupina všetkých randomizovaných pacientov s výnimkou tých, ktorí: (i) nedostali infúziu skúšaného lieku; (ii) nemali pozitívny výsledok lokálneho vyšetrenia stolice na toxigénnu C. difficile; (iii) nedostávali protokolom definovanú štandardnú liečbu v priebehu 1-dňového intervalu infúzie; (iv) nedodržaniesprávnej klinickej praxe† štandardná antibakteriálna liečba (metronidazol alebo vankomycín alebo fidaxomicín)‡ jednostranná hodnota p založená na metóde podľa Miettinena a Nurminena stratifikovaná podľa protokolu (štúdiaMODIFY I a MODIFY II), štandardnej antibakteriálnej liečby (metronidazol vs. vankomycín vs. fidaxomicín) a stavuhospitalizácie (hospitalizovaní pacienti vs. ambulantne liečení pacienti) | |||
Tabuľka 3 uvádza výsledky prospektívne plánovanej kombinovanej analýzy mier rekurencie CDI vo
vopred špecifikovaných podskupinách pacientov s vysokým rizikom rekurencie CDI v rámci týchto
dvoch skúšaní fázy 3. Celkovo 51 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 29 % bolo vo veku ≥ 75 rokov a 39 %
dostávalo jedno alebo viacero systémových antibiotík počas 12-týždňového obdobia sledovania. Celkovo 28 % malo jednu alebo viacero epizód CDI v priebehu šiestich mesiacov pred liečenou epizódou (18 % pacientov malo jednu epizódu, 7 % malo dve epizódy a niekoľko pacientov malo 3 alebo viac predošlých epizód). 21 % pacientov bolo imunokompromitovaných a 16 % malo prejavy klinicky ťažkej CDI. Spomedzi 976/1 554 (62 %) pacientov, ktorí mali východiskový pozitívny výsledok kultivácie C. difficile zo stolice, sa hypervirulentný kmeň (ribotypy 027, 078 alebo 244) izoloval u 22 % (217 z 976 pacientov), z ktorých väčšina (87 %, 189 z 217 kmeňov) bola ribotyp 027.
Títo pacienti mali rizikové faktory primárne, avšak nie výlučne súvisiace s vyšším rizikom rekurencie CDI. Výsledky týkajúce sa účinnosti nepoukázali na prínos ZINPLAVY u pacientov bez žiadnych známych rizikových faktorov CDI.
Tabuľka 3: Miera rekurencie CDI podľa podskupiny rizikového faktora
(štúdia MODIFY I a MODIFY II, celá analyzovaná skupina*)
| Charakteristika privstupe do štúdie | ZINPLAVA soštandardnou liečbou†percentá (n/m) | Placebo soštandardnou liečbou†percentá (n/m) | Rozdiel (95 % IS)‡ |
| Vek ≥ 65 rokov | 15,4 (60/390) | 31,4 (127/405) | -16,0 (-21,7; -10,2) |
| Anamnéza jednej alebo viacerých epizód CDIv uplynulých 6 mesiacoch | 25,0 (54/216) | 41,1 (90/219) | -16,1 (-24,7; -7,3) |
| Imunokompromitovaní§ | 14,6 (26/178) | 27,5 (42/153) | -12,8 (-21,7; -4,1) |
| Ťažká CDI¶ | 10,7 (13/122) | 22,4 (28/125) | -11,7 (-21,1; -2,5) |
| Infikovaní hypervirulentnýmkmeňom# | 21,6 (22/102) | 32,2 (37/115) | -10,6 (-22,1; 1,3) |
| Infikovaní ribotypom 027 | 23,6 (21/89) | 34,0 (34/100) | -10,4 (-23,0; 2,6) |
| n = počet pacientov v rámci podskupiny, ktorí spĺňali kritériá ukazovateľam = počet pacientov v rámci podskupiny* celá analyzovaná skupina = podskupina všetkých randomizovaných pacientov s výnimkou tých, ktorí: (i) nedostali infúziu skúšaného lieku; (ii) nemali pozitívny výsledok lokálneho vyšetrenia stolice na toxigénnu C. difficile; (iii) nedostávali protokolom definovanú štandardnú liečbu v priebehu 1-dňového intervalu infúzie† štandardná antibakteriálna liečba (metronidazol alebo vankomycín alebo fidaxomicín)‡ založený na metóde podľa Miettinena a Nurminena bez stratifikácie§ založené na zdravotných stavoch alebo užívaných liekoch, ktoré môžu viesť k imunosupresii¶ skóre Zar ≥ 2# hypervirulentný kmeň zahŕňal nasledujúce ribotypy: 027, 078 alebo 244 | |||
Miery klinického vyliečenia súčasnej epizódy CDI boli v štúdiách medzi liečebnými skupinami porovnateľné.
Pediatrická populácia
ZINPLAVA sa hodnotila v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní (MODIFY III) u pediatrických pacientov vo veku 1 až < 18 rokov. Zaradení pacienti mali diagnózu CDI a dostávali štandardnú liečbu (vankomycín, metronidazol alebo fidaxomicín) pre východiskovú epizódu CDI. V tomto skúšaní bolo randomizovaných a liečených 143
pacientov, z ktorých 107 dostalo jednorazovú infúziu ZINPLAVY (10 mg/kg) a 36 dostalo infúziu s placebom. Z týchto randomizovaných pacientov bolo 58 % vo veku 1 až < 12 rokov, 52 % bolo
mužov, 80 % bolo bielej rasy a 7 % bolo zmiešanej rasy. Väčšina (94 %) pacientov mala jeden alebo viacero rizikových faktorov pre rekurenciu CDI. Najčastejšími rizikovými faktormi boli imunokompromitovaný stav (72,7 %) a predchádzajúca liečba 1 alebo viacerými systémovými antibiotikami počas liečby CDI v rámci východiskovej epizódy (62,6 %).
Primárnymi cieľmi tejto štúdie boli hodnotenia bezpečnosti a farmakokinetiky bezlotoxumabu; účinnosť bola sekundárnym deskriptívnym ukazovateľom. Výsledky týkajúce sa farmakokinetiky, pozri časť 5.2. Po podaní jednorazovej infúzie bezlotoxumabu alebo placeba bolo percento pacientov
v mITT populácii s úvodnou klinickou odpoveďou, u ktorých došlo k rekurencii CDI v priebehu 12
týždňov a ktorí mali vysoké riziko rekurencie CDI, 12,1 % (11/91) oproti 15,2 % (5/33), v uvedenom poradí.
Imunogenicita
Imunogenicita ZINPLAVY sa hodnotila použitím elektrochemiluminiscenčných (ECL) analýz v štúdiách MODIFY I, MODIFY II a MODIFY III.
Po liečbe ZINPLAVOU v štúdiách MODIFY I a MODIFY II sa u žiadneho zo 710 hodnotiteľných pacientov neobjavil pozitívny výsledok vyšetrenia na protilátky proti bezlotoxumabu vyvolané liečbou. Napriek tomu, že ZINPLAVA je určená na podanie ako jednorazová dávka, u 29 zdravých osôb sa hodnotila imunogenicita bezlotoxumabu po druhom podaní dávky 10 mg/kg, 12 týždňov po prvej dávke. Po druhej dávke sa nezistili žiadne protilátky proti bezlotoxumabu.
Po liečbe ZINPLAVOU v štúdii MODIFY III sa u 2 zo 100 hodnotiteľných pediatrických pacientov objavil pozitívny výsledok vyšetrenia na protilátky proti bezlotoxumabu; žiadny z pacientov nemal
neutralizačné protilátky.
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa opakovaného podávania bezlotoxumabu pacientom s CDI.
Absorpcia
Bezlotoxumab sa podáva i.v. cestou a preto má okamžitú a úplnú biologickú dostupnosť. Po jednorazovej i.v. dávke 10 mg/kg bezlotoxumabu u pacientov s CDI bol geometrický priemer (%CV) AUC(0-∞) 53 000 µg.h/ml (40,2 %), Cmax 185 µg/ml (20,7 %) a C12 týždňov 3,23 µg/ml (120,7 %).
Expozícia bezlotoxumabu u zdravých osôb sa zvyšovala približne dávkovo úmerným spôsobom
v rámci rozmedzia dávky 0,3 až 20 mg/kg. Distribúcia
Bezlotoxumab podlieha obmedzenej extravaskulárnej distribúcii. Priemerný distribučný objem
bezlotoxumabu bol 7,33 l (CV: 16 %). Biotransformácia
Bezlotoxumab je katabolizovaný prostredníctvom degradačných procesov bielkovín; metabolizmus neprispieva k jeho klírensu.
Eliminácia
Bezlotoxumab je z tela eliminovaný predovšetkým degradáciou bielkovín. Priemerný klírens
bezlotoxumabu bol 0,317 l/deň (CV: 41 %) a terminálny polčas (t½) bol približne 19 dní (28 %). Osobitné skupiny pacientov
Účinky rôznych kovariátov na farmakokinetiku bezlotoxumabu sa hodnotili v populačnej farmakokinetickej analýze. Klírens bezlotoxumabu sa zvyšoval so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou; výsledné rozdiely v expozícii sú primerane upravené podávaním dávky založenej na
hmotnosti.
Nasledujúce faktory nemali žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu bezlotoxumabu
a nevyžadujú žiadnu úpravu dávky: vek (rozmedzie 18 až 100 rokov), pohlavie, rasa, etnická príslušnosť, porucha funkcie obličiek, porucha funkcie pečene a prítomnosť komorbídnych stavov.
Porucha funkcie obličiek
Účinok poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku bezlotoxumabu sa hodnotil u pacientov
s miernou (eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m2), stredne ťažkou (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m2) alebo ťažkou (eGFR 15 až < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov
s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) v porovnaní s pacientmi
s normálnou (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) funkciou obličiek. Medzi pacientmi s poruchou funkcie
obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely
v expozícii bezlotoxumabu.
Porucha funkcie pečene
Účinok poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku bezlotoxumabu sa hodnotil u pacientov
s poruchou funkcie pečene (definovaná ako prítomnosť dvoch alebo viacerých z nasledujúcich: [1] albumín ≤ 3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2 x horná hranica normálu (upper limit of normal, ULN); [3] celkový
bilirubín ≥ 1,3 x ULN; alebo [4] mierne, stredne ťažké alebo ťažké ochorenie pečene hlásené ako Charlsonov index komorbidity) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Medzi pacientmi s poruchou funkcie pečene a pacientmi s normálnou funkciou pečene sa nezistili žiadne
klinicky významné rozdiely v expozícii bezlotoxumabu.
Staršie osoby
Účinok veku na farmakokinetiku bezlotoxumabu sa hodnotil u pacientov vo veku od 18 do 100 rokov. Medzi staršími pacientmi vo veku 65 rokov a staršími a pacientmi mladšími ako 65 rokov sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii bezlotoxumabu.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika bezlotoxumabu u pediatrických pacientov vo veku 1 rok a starších (N = 91), ktorým bola podaná jednorazovaná intravenózna infúzia 10 mg/kg bezlotoxumabu, je uvedená v tabuľke 4.
Expozícia bezlotoxumabu (AUC0-∞) u pediatrických pacientov bola podobná expozícii u dospelých.
Tabuľka 4: Súhrn farmakokinetiky bezlotoxumabu podľa vekovej skupiny po podaní jednorazovej infúzie 10 mg/kg bezlotoxumabu u pediatrických pacientov
| Veková skupina | ||||
| 1 až < 4 roky(N = 20) | 4 až < 7 rokov(N = 13) | 7 až < 12 rokov(N = 21) | 12 až < 18 rokov(N = 37) | |
| FK parameter | Geometrický priemer (%CV) | |||
| Cmax (µg/ml) | 112 (37,4 %) | 136 (32,2 %) | 143 (24,0 %) | 155 (28,2 %) |
| AUC∞ (µg*h/ml) | 44 500 (33,4 %) | 40 400 (33,7 %) | 43 600 (38,5 %) | 56 100 (30,7 %)† |
| C12 týždňov (µg/ml) | 2,70 (83,2 %)‡ | 1,46 (196,6 %) | 2,45 (88,7 %)‡ | 3,85 (73,0 %)† |
| Terminálny polčas | 18,4 (32,0 %) | 17,6 (36,6 %) | 18,2 (35,3 %) | 21,7 (22,1 %)† |
| (dni) | ||||
| Klírens (l/deň) | 0,070 (33,2 %) | 0,116 (44,2 %) | 0,171 (45,0 %) | 0,240 (33,7 %)† |
| Distribučný objem | 1,85 (39,1 %) | 2,95 (36,8 %) | 4,51 (27,7 %) | 7,50 (33,3 %)† |
| (l) | ||||
† - N = 36; FK parametre s výnimkou Cmax nebolo možné stanoviť u jednej osoby z dôvodu neúplného profilu koncentrácia-čas
‡ - N = 19; C12 týždňov nebola stanovená u 1 alebo 2 osôb
Tabuľka 5: Súhrn farmakokinetiky bezlotoxumabu podľa telesnej hmotnosti po podaní jednorazovej infúzie 10 mg/kg bezlotoxumabu u pediatrických pacientov
| Skupina telesnej hmotnosti | |||||
| < 15 kg(N = 14) | 15 až < 20 kg(N = 13) | 20 až < 30 kg(N = 17) | 30 až < 40 kg(N = 13) | ≥ 40 kg(N = 34) | |
| FK parameter | Geometrický priemer (%CV) | ||||
| Cmax (µg/ml) | 123 (31,5 %) | 116 (49,4 %) | 130 (20,4 %) | 144 (25,8 %) | 160 (26,4 %) |
| AUC∞ | 43 400 | 44 400 | 39 000 | 44 800 | 58 900 |
| (µg*h/ml) | (35,3 %) | (32,5 %) | (41,1 %) | (25,4 %) | (28,0 %)† |
| C12 týždňov | 2,32 (67,8 %)‡ | 2,81 (92,9 %) | 1,84 (199,5 %)§ | 2,49 (80,0 %) | 3,79 (82,6 %)† |
| (µg/ml) | |||||
| Terminálny | 17,3 (29,7 %) | 20,3 (26,2 %) | 17,7 (46,5 %) | 20,2 (23,4 %) | 20,9 (24,4 %)† |
| polčas (dni) | |||||
| Klírens (l/deň) | 0,063 (29,5 %) | 0,093 (32,0 %) | 0,146 (47,0 %) | 0,191 (23,8 %) | 0,250 (35,0 %)† |
| Distribučný | 1,57 (31,4 %) | 2,72 (33,3 %) | 3,72 (31,2 %) | 5,56 (21,8 %) | 7,51 (35,2 %)† |
| objem (l) | |||||
† - N = 33; FK parametre s výnimkou Cmax nebolo možné stanoviť u jednej osoby z dôvodu neúplného profilu koncentrácia-čas
‡ - N = 13; C12 týždňov nebola stanovená u 1 osoby
§ - N = 15; C12 týždňov nebola stanovená u 2 osôb
Pri dávkovaní bezlotoxumabu založenom na telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov neexistuje žiadny zjavný vzťah medzi expozíciou bezlotoxumabu a telesnou hmotnosťou. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bezlotoxumabu nemali nasledujúce faktory žiadny klinicky významný
vplyv na expozíciu bezlotoxumabu: vek, pohlavie, porucha funkcie obličiek a rasa.
Farmaceutické informácie - ZINPLAVA 40 ml/1000 mg
monohydrát kyseliny citrónovej (E330) kyselina pentetová
polysorbát 80 (E433) chlorid sodný
dihydrát citrónanu sodného (E331) voda na injekcie
hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky.
Infúzny roztok: Chemická a fyzikálna stabilita pri použití sa preukázala počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C alebo 16 hodín pri izbovej teplote (25 °C alebo nižšej). Tieto časové limity zahŕňajú
uchovávanie infúzneho roztoku v i.v. vaku počas trvania infúzie. Z mikrobiologického hľadiska sa má
liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím
zodpovedá používateľ, pričom nesmie byť dlhší ako celkovo 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C alebo 16 hodín pri izbovej teplote (25 °C alebo nižšej).
Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
Injekčná liekovka zo skla typu I obsahujúca 40 ml alebo 25 ml roztoku, s chlórbutylovou zátkou a odklápacím viečkom.
Každá škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava zriedeného roztoku
-
Zriedený roztok pripravte ihneď po vybratí injekčnej liekovky (injekčných liekoviek)
z chladničky, injekčná liekovka (injekčné liekovky) sa môže (môžu) pred prípravou zriedeného
roztoku uchovávať aj pri izbovej teplote, chránená (chránené) pred svetlom, až počas 24 hodín.
-
Obsah injekčnej liekovky pred zriedením skontrolujte na zmenu farby a prítomnosť pevných častíc. ZINPLAVA je číra až mierne opalescenčná, bezfarebná až svetložltá kvapalina. Injekčnú liekovku nepoužívajte, ak je farba roztoku zmenená alebo obsahuje viditeľné častice.
-
Injekčnou liekovkou netraste.
-
Z injekčnej liekovky (injekčných liekoviek) odoberte potrebný objem na základe telesnej
hmotnosti pacienta (v kg) a preneste do i.v. vaku obsahujúceho buď 0,9 % roztok chloridu sodného na injekciu, alebo 5 % roztok glukózy na injekciu, aby ste pripravili zriedený roztok s výslednou koncentráciou v rozsahu od 1 do 10 mg/ml. Zriedený roztok premiešajte jemným prevrátením.
-
Injekčnú liekovku (injekčné liekovky) a všetok nepoužitý obsah zlikvidujte.
-
Ak sa zriedený roztok uchovával v chladničke, nechajte i.v. vak pred použitím dosiahnuť izbovú teplotu.
-
Zriedený roztok neuchovávajte v mrazničke.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.