Emtriva 10 mg/ml Perorálny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Emtriva 170 ml
Emtriva je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých a detí infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1) vo veku 4 mesiacov a viac.
Táto indikácia sa zakladá na štúdiách u predtým neliečených pacientov a už liečených pacientov so stálou virologickou kontrolou. Nie sú skúsenosti s použitím Emtrivy u pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu súčasného režimu alebo u ktorých zlyhali viaceré režimy (pozri časť 5.1).
Keď sa rozhoduje o novom režime pre pacientov, u ktorých zlyhal antiretrovírusový režim, je nutné starostlivo uvážiť charakter mutácií spojených s rôznymi liekmi a história liečby jednotlivého pacienta. Tam, kde je to dostupné, môže byť vhodné testovanie rezistencie.
Terapiu musí začať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcií. Dávkovanie
Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Odmerka je poskytnutá (pozri časť 6.5).
Dospelí: Odporúčaná dávka Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku je 240 mg (24 ml) jedenkrát denne.
Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Emtrivy do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť s jedlom alebo bez jedla čo najskôr a ďalej pokračovať vo svojej obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Emtrivy o viac ako 12 hodín a je takmer čas na nasledujúcu dávku, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.
Ak pacient vracia do 1 hodiny od užitia Emtrivy, má užiť ďalšiu dávku. Ak pacient vracia po viac ako 1 hodine od užitia Emtrivy, nemusí užiť ďalšiu dávku.
Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly sú dostupné pre dospelých, adolescentov a deti, ktorí vážia najmenej 33 kg a dokážu prehltnúť tvrdé kapsuly. Prezrite si prosím súhrn charakteristických vlastností lieku Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly. V dôsledku rozdielu v biologickej dostupnosti emtricitabínu medzi tvrdými kapsulami a perorálnym roztokom by malo 240 mg emtricitabínu podaného ako perorálny roztok (24 ml) poskytnúť podobné plazmatické hladiny tým, ktoré sa pozorovali po podaní jednej 200 mg tvrdej kapsuly emtricitabínu (pozri časť 5.2).
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti: Nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov starších ako 65 rokov. Úprava dennej odporúčanej dávky pre dospelých sa však nevyžaduje, iba ak je potvrdená renálna insuficiencia.
Renálna insuficiencia: Emtricitabín sa eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov s renálnou insuficienciou sa vystavenie sa emtricitabínu signifikantne zvýšilo (pozri časť 5.2). Úprava dávky alebo dávkovacieho intervalu sa vyžaduje u všetkých pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min (pozri časť 4.4).
Tabuľka 1 nižšie uvádza denné dávky Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku podľa stupňa renálnej insuficiencie. Bezpečnosť a účinnosť týchto dávok sa klinicky nehodnotila. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia u týchto pacientov dôkladne sledovať (pozri časť 4.4).
O pacientov s renálnou insuficienciou je možné sa starať tiež prostredníctvom podávania Emtrivy 200 mg tvrdých kapsúl v upravených dávkovacích intervaloch. Prezrite si prosím súhrn charakteristických vlastností lieku Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly.
Tabuľka 1: Denné dávky Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku upravené podľa klírensu kreatinínu
| Klírens kreatinínu (ml/min) | |||
| ≥ 30 | 15-29 | < 15 (ne-funkčnosť obličiek, vyžadujúca si intermitentnú hemodialýzu)* | |
| Odporúčaná dávka Emtrivy 10 mg/ml perorálny roztokkaždých 24 hodín | 240 mg(24 ml) | 80 mg(8 ml) | 60 mg(6 ml) |
* Predpokladá sa 3-hodinová hemodialýza trikrát do týždňa začínajúca najmenej 12 h po podaní poslednej dávky emtricitabínu.
Pacienti s poslednou fázou renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD), ktorí sú liečení inými formami dialýzy ako je ambulantná peritoneálna dialýza sa neskúmali a nemôže sa odporučiť dávkovanie.
Hepatálna insuficiencia: Nie sú dostupné údaje, podľa ktorých sa urobí odporúčanie dávky pre pacientov s hepatálnou insuficienciou. Na základe minimálneho metabolizmu emtricitabínu a renálnej cesty eliminácie je však nepravdepodobné, že by sa vyžadovala úprava dávky u pacientov
s hepatálnou insuficienciou (pozri časť 5.2).
Keď sa preruší liečba Emtrivou u pacientov súbežne infikovaných HIV a vírusom hepatitídy B (HBV), treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia: Odporúčaná dávka Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku je 6 mg/kg až do maximálne 240 mg (24 ml) jedenkrát denne.
Deti vo veku 4 mesiacov a viac s hmotnosťou najmenej 33 kg môžu užívať buď jednu 200 mg tvrdú kapsulu denne alebo môžu užívať emtricitabín ako perorálny roztok až do maximálne 240 mg jedenkrát denne.
Neexistujú žiadne údaje ohľadne účinnosti a sú dostupné iba veľmi obmedzené údaje ohľadne bezpečnosti emtricitabínu u dojčiat mladších ako 4 mesiace. Preto sa neodporúča používať Emtrivu u tých, ktorí sú mladší ako 4 mesiace (pre farmakokinetické údaje v tejto vekovej skupine, pozri časť 5.2).
K dispozícii nie sú žiadne údaje, podľa ktorých sa urobí odporúčanie dávky u detí a dospievajúcich
s renálnou insuficienciou.
Spôsob podávania
Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok sa má užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla. Odmerka je poskytnutá (pozri časť 6.5).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Všeobecné
Emtricitabín sa neodporúča ako monoterapia na liečbu HIV infekcií. Musí sa použiť v kombinácii s inými antiretrovirotikami. Prezrite si prosím tiež súhrny charakteristických vlastností iných antiretrovírusových liekov používaných v kombinovaných režimoch.
Súbežné podávanie iných liekov
Emtriva sa nesmie užívať so žiadnymi inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín ani s liekmi obsahujúcimi lamivudín.
Oportúnne infekcie
U pacientov, ktorí dostávajú emtricitabín alebo inú antiretrovírusovú terapiu sa môžu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcií a preto musia ostať dôkladne klinicky pozorovaní lekárom skúseným s liečbou pacientov s HIV pridruženými chorobami.
Renálna funkcia
Emtricitabín sa eliminuje hlavne obličkami glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou. Vystavenie sa emtricitabínu sa môže zreteľne zvýšiť u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) užívajúcich dennú dávku 200 mg emtricitabínu ako tvrdú kapsulu alebo 240 mg ako perorálny roztok. U všetkých pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa preto vyžaduje úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu (používajúc Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly) alebo redukcia dennej dávky emtricitabínu (používajúc Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok).
Bezpečnosť a účinnosť redukovaných dávok stanovených v časti 4.2 je založená na farmakokinetických údajoch jednorazovej dávky a modeloch a tieto sa klinicky nehodnotili. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia u pacientov liečených redukovanými dávkami emtricitabínu dôkladne sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).
Súbežné podávanie emtricitabínu s liekmi, ktoré sa eliminujú aktívnou tubulárnou sekréciou je potrebné starostlivo zvážiť. Súbežné podávanie ako také môže viesť k zvýšeniu sérových koncentrácií buď emtricitabínu alebo súbežne podávaného lieku v dôsledku konkurencie o túto cestu eliminácie (pozri časť 4.5).
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy
v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú
silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
Funkcia pečene
Pacienti s existujúcou poruchou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) zvýšený počet odchýlok funkcie pečene a musia sa sledovať podľa štandardného postupu. Pacienti s infekciou chronickej hepatitídy B alebo C, liečení CART sú vo zvýšenom riziku výskytu závažných a potenciálne smrteľných vedľajších účinkov na pečeň. V prípade súbežnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si prezrite, prosím, tiež príslušné súhrny charakteristických vlastností týchto liekov.
Ak je u takýchto pacientov potvrdená exacerbácia ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.
Pacienti súbežne infikovaní HBV
Emtricitabín je in vitro aktívny proti HBV. Sú však dostupné obmedzené údaje o účinnosti
a bezpečnosti emtricitabínu (ako 200 mg tvrdá kapsula jedenkrát denne) u pacientov, ktorí sú súbežne nakazení s HIV a HBV. Použitie emtricitabínu u pacientov s chronickou HBV infekciou indukuje rovnaký charakter mutácií v motíve YMDD aký sa pozoroval pri terapii lamivudínom. YMDD mutácia vyvolala rezistenciu voči obom, emtricitabínu a lamivudínu.
Pacienti súbežne infikovaní s HIV a HBV sa musia dôkladne klinicky a na základe laboratórnych vyšetrení sledovať najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby s emtricitabínom kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy. Takéto exacerbácie v dôsledku prerušenia liečby emtricitabínom sa zistili i
u HBV infikovaných pacientov bez súbežnej HIV infekcie. Primárne sa zistilo zvýšenie sérovej alanín aminotransferázy (ALT) a nanovo sa vyskytla HBV DNA pozitivita. U niektorých z týchto pacientov bola reaktivácia HBV spojená so závažnejším ochorením pečene vrátane dekompenzácie a zlyhania pečene. Neexistuje dostatok dôkazov na stanovenie toho, či opätovné zahájenie liečby emtricitabínom zmení priebeh poliečebných exacerbácií hepatitídy. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretože poliečebné exacerbácie hepatitídy môžu viesť
k dekompenzácii pečene.
Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero
Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero,
u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy.
Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie
u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Medzi relevantné príklady patria cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná
hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Perorálny roztok Emtriva obsahuje pomarančovožltú S (E110), ktorá môže vyvolať alergické reakcie, ako aj metylparabén (E218) a propylparabén (E216), ktoré môžu tiež vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené). Tento liek obsahuje 38 mg sodíka v 24 ml, čo zodpovedá 1,8 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Starší pacienti
Emtriva sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov Emtrivou postupovať opatrne.
Pediatrická populácia
Okrem vedľajších účinkov, ktoré sa vyskytli u dospelých sa v klinických štúdiách zahŕňajúcich deti a dospievajúcich infikovaných HIV častejšie vyskytovala anémia a zmeny sfarbenia kože (pozri časť 4.8).
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Emtricitabín in vitro neinhiboval metabolizmus sprostredkovaný niektorou z nasledujúcich ľudských CYP450 izoforiem: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Emtricitabín neinhiboval enzým zodpovedný za glukuronidáciu. Na základe výsledkov týchto in vitro experimentov a známej cesty eliminácie emtricitabínu je potenciál pre CYP450 sprostredkované interakcie emtricitabínu s inými liekmi nízky.
Pri súbežnom podávaní emtricitabínu s indinavirom, zidovudínom, stavudínom, famciklovirom alebo tenofovir-dizoproxilfumarátom nie sú klinicky signifikantné interakcie.
Emtricitabín sa primárne vylučuje glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou.
S výnimkou famcikloviru a tenofovir-dizoproxilfumarátu, sa účinok súbežného podávania emtricitabínu s liekmi, ktoré sa vylučujú renálnou cestou, alebo inými liekmi známymi ovplyvnením renálnej funkcie nehodnotil. Súbežné podávanie emtricitabínu s liekmi, ktoré sa eliminujú aktívnou tubulárnou sekréciou, môže viesť k zvýšeniu sérových koncentrácií buď emtricitabínu alebo súbežne podávaného lieku v dôsledku konkurencie o túto cestu eliminácie.
Doteraz nie sú známe klinické skúsenosti so súbežným podávaním s cytidínovými analógmi.
V dôsledku toho sa použitie emtricitabínu v kombinácii s lamivudínom na liečbu HIV infekcii v tomto čase neodporúča.
Gravidita
Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s emtricitabínom. Štúdie na zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu. O užívaní emtricitabínu počas gravidity sa má uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.
Dojčenie
Bolo preukázané, že sa emtricitabín vylučuje do materského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch emtricitabínu u novorodencov/dojčiat. Preto sa Emtriva nemá užívať počas dojčenia.
Aby sa zabránilo prenosu HIV na dojčatá, odporúča sa, aby ženy infikované HIV svoje deti nedojčili. Fertilita
O účinku emtricitabínu na ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali
škodlivé účinky emtricitabínu na fertilitu.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti by však mali byť informovaní, že počas liečby emtricitabínom boli hlásené závraty.
Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách u dospelých infikovaných HIV boli najčastejšie sa vyskytujúcimi vedľajšími účinkami emtricitabínu hnačka (14,0%), bolesť hlavy (10,2%), zvýšená kreatínkináza (10,2%)
a nevoľnosť (10,0%). Okrem vedľajších účinkov hlásených u dospelých sa v klinických štúdiách zahŕňajúcich deti a dospievajúcich infikovaných HIV častejšie vyskytovala anémia (9,5%) a zmeny sfarbenia kože (31,8%).
Vysadenie liečby Emtrivou u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť spojené so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy (pozri časť 4.4).
Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov
Hodnotenie vedľajších účinkov z údajov klinických štúdií sa zakladá na skúsenostiach z troch štúdií
u dospelých (n = 1 479) a troch štúdií u detí a dospievajúcich (n = 169). V štúdiách u dospelých, 1 039 predtým neliečených a 440 už liečených pacientov dostávalo počas 48 týždňov emtricitabín (n = 814) alebo porovnávací liek (n = 665) v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.
Vedľajšie účinky so suspektným (prinajmenšom možným) vzťahom k liečbe u dospelých pochádzajúce zo skúseností z klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 2 nižšie podľa telesných tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) alebo menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100).
Tabuľka 2: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov spojených s emtricitabínom založený na skúsenostiach z klinických štúdií a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh
| Frekvencia | Emtricitabín |
| Poruchy krvi a lymfatického systému: | |
| Časté: | neutropénia |
| Menej časté: | anémia2 |
| Poruchy imunitného systému: | |
| Časté: | alergické reakcie |
| Poruchy metabolizmu a výživy: | |
| Časté: | hypertriglyceridémia, hyperglykémia |
| Psychické poruchy: | |
| Časté: | nespavosť, abnormálne sny |
| Poruchy nervového systému: | |
| Veľmi časté: | bolesť hlavy |
| Časté: | závraty |
| Frekvencia | Emtricitabín |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu: | |
| Veľmi časté: | hnačka, nevoľnosť |
| Časté: | zvýšené amylázy vrátane zvýšených pankreatických amyláz, zvýšené sérové lipázy, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest: | |
| Časté: | zvýšená sérová aspartát aminotransferáza (AST) a/alebo zvýšená sérová ALT, hyperbilirubinémia |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva: | |
| Časté: | vezikulobulózne vyrážky, pustulárne vyrážky, makulopapulárne vyrážky, vyrážky, svrbenie, žihľavka, zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia)1,2 |
| Menej časté: | angioedém3 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: | |
| Veľmi časté: | zvýšená kreatínkináza |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: | |
| Časté: | bolesť, asténia |
1 Pre bližšie informácie pozri časť 4.8, Opis vybraných nežiaducich účinkov.
2 Anémia bola častá a zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia) boli veľmi časté, keď sa emtricitabín podával deťom
a dospievajúcim (pozri časť 4.8, Pediatrická populácia).
3 Tento nežiaduci účinok identifikovaný počas sledovania po uvedení lieku na trh, sa nepozoroval v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s emtricitabínom u dospelých alebo detí a dospievajúcich infikovaných HIV. Kategória frekvencie menej častého výskytu bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených emtricitabínu v týchto klinických štúdiách (n = 1 563).
Opis vybraných nežiaducich účinkov
Zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia): Zmeny sfarbenia kože, prejavujúce sa zvýšenou pigmentáciou hlavne na dlaniach a/alebo chodidlách, boli všeobecne mierne, asymptomatické a klinicky málo významné. Mechanizmus nie je známy.
Metabolické parametre: Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba
a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Osteonekróza: Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Hodnotenie vedľajších účinkov u detí a dospievajúcich z údajov klinických štúdií sa zakladá na
skúsenostiach z troch štúdií u detí a dospievajúcich (n = 169), v ktorých sa liečili emtricitabínom
v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami predtým neliečené (n = 123) a už liečené (n = 46) deti a dospievajúci infikovaní HIV vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov.
Okrem vedľajších účinkov hlásených u dospelých (pozri časť 4.8, Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov) boli u detí a dospievajúcich častejšie pozorované nasledujúce vedľajšie účinky: u detí a dospievajúcich bola častá anémia (9,5%) a veľmi časté boli zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia) (31,8%).
Iné osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti: Emtriva sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov Emtrivou postupovať opatrne (pozri časť 4.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Emtricitabín sa eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov
s renálnou insuficienciou sa vystavenie sa emtricitabínu signifikantne zvýšilo. Úprava dávky alebo dávkovacieho intervalu sa vyžaduje u všetkých pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).
Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV: Profil vedľajších účinkov u pacientov súbežne infikovaných HBV je podobný, ako sa pozoroval u pacientov infikovaných HIV bez súbežnej infekcie HBV. Zvýšenie AST a ALT sa v tejto populácii pacientov predsa len vyskytlo podľa očakávania častejšie ako u bežnej populácie infikovaných HIV.
Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby: U pacientov infikovaných HIV a súbežne infikovaných HBV sa po prerušení liečby môžu vyskytnúť exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Podávanie emtricitabínu do 1 200 mg je spojené s vedľajšími účinkami uvedenými vyššie (pozri časť 4.8).
Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na symptómy toxicity a ak je to potrebné, má sa použiť štandardná podporná liečba.
Až do 30% dávky emtricitabínu sa môže odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Emtriva 170 ml
Farmakoterapeutická skupina: Nukleozidový a nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF09
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Emtricitabín je syntetický nukleozidový analóg cytidínu so špecifickou aktivitou voči HIV-1, HIV-2 a HBV.
Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabín 5'-trifosfát, ktorý kompetitívne inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Emtricitabín je slabý inhibítor DNA polymerázy α, β a ε a mitochondriálnej DNA polymerázy γ u cicavcov.
Emtricitabín in vitro nevykazoval cytotoxicitu voči mononukleárnym bunkám periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), založeným lymfocytovým a monocyto-makrofágovým bunkovým líniám alebo predchodcom buniek kostnej drene. In vivo alebo in vitro toxicita voči mitochondriám sa nepreukázala.
Antivírusová in vitro aktivita: Hodnota 50% inhibičnej koncentrácie (IC50) pre emtricitabín pre laboratórne a klinicky izolovaný HIV-1 bola v rozmedzí od 0,0013 do 0,5 µmol/l. V kombinovaných štúdiách emtricitabínu s proteázovými inhibítormi (PI), nukleozidovými, nukleotidovými a ne- nukleozidovými analógovými inhibítormi HIV reverznej transkriptázy sa pozorovali aditívne až synergické účinky. Väčšina týchto kombinácií sa u ľudí neskúšala.
Keď sa testovala aktivita oproti laboratórnym kmeňom HBV, hodnota IC50 pre emtricitabín bola
v rozmedzí od 0,01 do 0,04 µmol/l.
Rezistencia: Rezistencia HIV-1 voči emtricitabínu vzniká ako výsledok zmien na kodóne 184 HIV reverznej transkriptázy v dôsledku čoho sa metionín mení na valín (izoleucín sa tiež pozoroval ako medziprodukt). Táto HIV-1 mutácia sa pozorovala in vitro a u HIV-1 infikovaných pacientov.
Vírusy rezistentné voči emtricitabínu boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči iným nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) (zidovudín, stavudín, tenofovir, abacavir a didanozín), všetkým ne- nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) a všetkým PI. Vírusy rezistentné voči zidovudínu, didanozínu a NNRTIs si zachovali citlivosť voči emtricitabínu (IC50 = 0,002 µmol/l až 0,08 µmol/l).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Emtricitabín v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami, vrátane nukleozidových analógov, ne- nukleozidových analógov a PI sa ukázal byť účinným v liečbe HIV infekcie u predtým neliečených pacientov a už liečených pacientov so stálou virologickou kontrolou. Nie sú skúsenosti s použitím emtricitabínu u pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu súčasného režimu alebo u ktorých zlyhali viaceré režimy.
V antiretrovírusovej liečbe predtým neliečených dospelých bol emtricitabín signifikantne lepší ako stavudín, ak boli obidva lieky užívané v kombinácii didanozínu a efavirenzu počas 48 týždňov liečby. Fenotypová analýza neukázala signifikantné zmeny v citlivosti emtricitabínu s výnimkou rozvoja M184V/I mutácie.
Vo virologicky stálej liečbe predtým liečených dospelých v kombinácii s NRTI (buď stavudín alebo zidovudín) a proteázovým inhibítorom (PI) alebo NNRTI sa emtricitabín neukázal byť horší ako lamivudín s ohľadom na pomer tých, čo odpovedali (< 400 kópií/ml) počas 48 týždňov (77% emtricitabín, 82% lamivudín). Dodatočne v druhej štúdii, sa dospelí, predtým liečení stabilným PI, založenej na vysoko aktívnom antiretrovírusovom (highly active antiretroviral therapy, HAART) režime randomizovali s režimom emtricitabín jedenkrát denne alebo pokračovali v ich PI-HAART režime. Za 48 týždňov liečby režim obsahujúci emtricitabín dokázal rovnaký pomer pacientov
s HIV RNA < 400 kópií/ml (94% emtricitabínu oproti 92%) a väčší pomer pacientov s HIV RNA
< 50 kópií/ml (95% emtricitabínu oproti 87%) v porovnaní s pacientmi pokračujúcimi v ich PI-HAART režime.
Pediatrická populácia
U dojčiat a detí starších ako 4 mesiace, väčšina pacientov dosiahla alebo si zachovala kompletné potlačenie plazmatickej HIV-1 RNA počas 48 týždňov (89% dosiahlo ≤ 400 kópií/ml a 77% dosiahlo
≤ 50 kópií/ml).
Nie sú žiadne klinické skúsenosti s použitím emtricitabínu u dojčiat mladších ako 4 mesiace.
Absorpcia
Emtricitabín sa po perorálnom podaní rýchlo a extenzívne absorbuje a vrchol plazmatických koncentrácií dosahuje za 1 až 2 hodiny po podaní. U 20 HIV infikovaných jedincov užívajúcich 200 mg emtricitabínu ako tvrdých kapsúl denne, ustálený stav vrcholu plazmatických koncentrácií emtricitabínu (Cmax), najnižší bod (Cmin) a plocha pod krivkou časových plazmatických koncentrácií pri 24 hodinovom dávkovacom intervale (AUC) boli v poradí 1,8 ± 0,7 µg/ml, 0,09 ± 0,07 µg/ml,
a 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Najnižší bod ustáleného stavu plazmatických koncentrácií dosiahol hladiny približne štvornásobne vyššie ako in vitro hodnoty IC90 pre anti-HIV aktivitu.
Absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z Emtrivy 200 mg tvrdé kapsuly sa odhadla na 93% a absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku sa odhadla na 75%.
V pilotnej štúdii u detí a v definitívnej bioekvivalenčnej štúdii u dospelých sa ukázalo, že Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok má približne 80% biologickej dostupnosti lieku Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly. Dôvod tohto rozdielu nie je známy. V dôsledku tohto rozdielu v biologickej dostupnosti by malo 240 mg emtricitabínu podaného ako perorálny roztok poskytnúť podobné plazmatické hladiny tým, ktoré sa pozorovali po podaní jednej 200 mg tvrdej kapsuly emtricitabínu. Deti s hmotnosťou najmenej 33 kg môžu užívať buď jednu 200 mg tvrdú kapsulu denne alebo perorálny roztok do maximálnej dávky 240 mg (24 ml) jedenkrát denne.
Podávanie lieku Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly s veľmi tučným jedlom alebo podávanie Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku s nízkotučným alebo veľmi tučným jedlom neovplyvnilo systémovú expozíciu (AUC0-∞) emtricitabínu; Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly a Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok sa preto môžu podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Väzba emtricitabínu in vitro na ľudské plazmatické bielkoviny bola < 4% a nezávislá od koncentrácie pri rozmedzí 0,02-200 µg/ml. Pomer strednej plazmatickej koncentrácie ku koncentrácii v krvi bol približne 1,0 a strednej koncentrácie spermy ku plazmatickej koncentrácii bol približne 4,0.
Zrejmý distribučný objem po intravenóznom podaní emtricitabínu, ktorý bol 1,4 ± 0,3 l/kg, poukazuje, že emtricitabín sa značne distribuuje do tela, rovnako ako aj do tekutého extracelulárneho
a intracelulárneho priestoru.
Biotransformácia
Metabolizmus emtricitabínu je limitovaný. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny na formu 3’-sulfoxid diastereomérov (približne 9% dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2’-O-glukuronidu (približne 4% dávky).
Emtricitabín in vitro neinhiboval metabolizmus liekov sprostredkovaný nasledovnými ľudskými CYP450 izoenzýmami: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4.
Emtricitabín taktiež neinhiboval uridín-5’-difosfoglukuronyl transferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.
Eliminácia
Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným v moči (približne 86%) a stolici (približne 14%). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa získalo späť v moči ako tri metabolity. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min (4,03 ml/min/kg).
Eliminačný polčas emtricitabínu po perorálnom podaní je približne 10 hodín.
Linearita/nelinearita
Pri dávke v rozmedzí 25-200 mg po perorálnom jednorazovom alebo opakovanom podaní je farmakokinetika emtricitabínu proporcionálna k dávke.
Intracelulárna farmakokinetika: V klinickej štúdii bol intracelulárny polčas emtricitabín-trifosfátu
v PBMC 39 hodín. Hladiny intracelulárneho trifosfátu sa zvyšovali s dávkou, ale plató dosiahli v dávkach 200 mg alebo väčších.
Dospelí s renálnou insuficienciou
U 30 HIV neinfikovaných jedincov s rozdielnymi stupňami renálnej insuficiencie sa stanovovali farmakokinetické parametre po jednorazovom podaní dávky 200 mg tvrdej kapsuly emtricitabínu. Jedinci boli zoradení podľa základného klírensu kreatinínu (> 80 ml/min ako normálna funkcia;
50-80 ml/min ako ľahká porucha; 30-49 ml/min ako stredne ťažká porucha; < 30 ml/min ako ťažká porucha; < 15 ml/min ako nefunkčnosť obličiek vyžadujúca si hemodialýzu).
Systémové vystavenie sa emtricitabínu (stredná ± štandardná odchýlka) vzrástlo z 11,8 ± 2,9 µg·h/ml u jedincov s normálnou renálnou funkciou na 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 a 34,0 ± 2,1 µg·h/ml, v poradí pacienti s ľahkou, strednou a ťažkou poruchou funkcie obličiek.
U hemodialyzovaných pacientov s ESRD sa po 3 hodinovej dialyzačnej perióde, ktorá sa začala za 1,5 hodiny po emtricitabínovej dávke (prietoková rýchlosť krvi 400 ml/min a prietoková rýchlosť dialyzátu približne 600 ml/min), objavilo v dialyzáte približne 30% dávky emtricitabínu.
Hepatálna insuficiencia
Farmakokinetika emtricitabínu sa u HBV neinfikovaných jedincov s rôznymi stupňami hepatálnej insuficiencie neskúmala. U HBV infikovaných jedincov bola farmakokinetika emtricitabínu vo všeobecnosti podobná tej u zdravých jedincov a HIV infikovaných jedincov.
Vek
Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje u starších pacientov (viac ako 65 rokov).
Pohlavie
Hoci u žien boli stredná Cmax a Cmin približne o 20% vyššie a stredná AUC o 16% vyššia v porovnaní
s mužmi, tento rozdiel sa nepovažoval za klinicky signifikantný.
Etnikum
Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického pôvodu.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika emtricitabínu u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov) bola vo všeobecnosti podobná tej, ktorá sa zistila u dospelých.
Stredná AUC u 77 dojčiat, detí a dospievajúcich užívajúcich 6 mg/kg emtricitabínu ako perorálneho roztoku jedenkrát denne alebo 200 mg emtricitabínu ako tvrdé kapsuly jedenkrát denne bola podobná strednej AUC 10,0 µg·h/ml u 20 dospelých užívajúcich 200 mg ako tvrdých kapsúl jedenkrát denne.
V otvorenej, nekomparatívnej štúdii sa získavali farmakokinetické údaje od 20 novorodencov matiek infikovaných HIV, ktorí podstúpili dve 4-dňové liečby s perorálnym roztokom emtricitabínu od prvého týždňa života do veku 3 mesiacov v dávke 3 mg/kg jedenkrát denne. To je polovičná dávka dávky schválenej pre dojčatá vo veku 4 mesiace a viac (6 mg/kg). Zrejmý celkový telesný klírens
v ustálenom stave (CL/F) sa zvyšoval s vekom počas tohto 3-mesačného obdobia so zodpovedajúcim znížením AUC. Expozícia emtricitabínu v plazme (AUC) u dojčiat vo veku do 3 mesiacov, ktoré dostávali 3 mg/kg emtricitabínu jedenkrát denne, bola podobná, ako expozícia pozorovaná pri použití dávok 6 mg/kg denne u dospelých a detí vo veku 4 mesiace a starších infikovaných HIV.
Farmaceutické informácie - Emtriva 170 ml
Aróma cukrovej vaty Dinátriumedetát Kyselina chlorovodíková Metylparabén (E218) Propylénglykol Propylparabén (E216) Hydroxid sodný
Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Pomarančovožltá S (E110)
Čistená voda Xylitol (E967)
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Po otvorení: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Jantárovo sfarbená polyetylén tereftalátová (PET) fľaša s detským bezpečnostným uzáverom. Balenie taktiež obsahuje aj 30 ml polypropylénovú odmerku s 1,0 ml stupnicou. Fľaša obsahuje 170 ml roztoku.