ALTUVOCT 1 000 IU Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ALTUVOCT 1000 IU + 3 ml solv.
Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII). ALTUVOCT sa môže používať vo všetkých vekových skupinách.
Liečba má prebiehať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou hemofílie.
Po riadnom zaškolení v správnej technike podávania injekcie (pozri časť 6.6 a písomnú informáciu pre používateľa) si pacient môže sám podať injekciu ALTUVOCTU alebo mu ju môže podať jeho opatrovateľ, ak to jeho lekár považuje za vhodné.
Sledovanie liečby
Odpoveď na faktor VIII sa môže u jednotlivých pacientov líšiť vykazujúc rôzne polčasy a obnovy (recovery). Pri dávke odvodenej od telesnej hmotnosti sa môže u podvyživených pacientov alebo u pacientov s nadváhou vyžadovať jej úprava. Počas bežnej profylaxie sa sledovanie hladín
faktora VIII na účely úpravy dávky zvyčajne nevyžaduje. V prípade veľkého chirurgického zákroku alebo život ohrozujúceho krvácania je potrebné vyšetriť hladiny faktora VIII na stanovenie dávky
a frekvencie opakovaných injekcií.
Pri použití jednostupňového testu zrážanlivosti na báze tromboplastínového času (aPTT) in vitro na stanovenie aktivity faktora VIII vo vzorkách krvi pacientov môžu byť výsledky aktivity plazmatického faktora VIII významne ovplyvnené typom činidla aPTT aj referenčným štandardom použitým pri teste. Medzi výsledkami testov získanými jednostupňovým testom zrážanlivosti na báze aPTT
a chromogénnym testom podľa európskeho liekopisu môžu byť výrazné rozdiely. To je dôležité najmä pri zmene laboratória a/alebo činidiel použitých pri teste.
Na stanovenie aktivity plazmatického faktora VIII ALTUVOCTU sa odporúča použiť validovaný jednostupňový test zrážanlivosti. Počas celého klinického vývoja sa používal jednostupňový test zrážanlivosti na báze Actin-FSL.
Podľa výsledkov porovnávacej analýzy vzoriek z klinických štúdií sa majú výsledky získané pomocou chromogénneho testu vydeliť číslom 2,5 na presnejší odhad aktivity faktora VIII u pacienta (pozri časť 4.4). Okrem toho výskumná štúdia porovnávajúca rôzne činidlá aPTT preukázala približne
2,5-násobne vyššie úrovne aktivity faktora VIII pri použití činidla Actin-FS namiesto činidla
Actin-FSL v jednostupňovom teste zrážanlivosti a približne o 30 % nižšie výsledky pri použití činidla SynthASil.
Dávkovanie
Dávka a dĺžka substitučnej liečby závisia od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a klinického stavu pacienta.
Počet podaných jednotiek faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (International Units, IU) odvodených od súčasného štandardu koncentrácie WHO pre lieky s faktorom VIII. Plazmatická aktivita faktora VIII sa vyjadruje buď v percentách (v porovnaní s normálnou ľudskou plazmou), alebo prednostne v medzinárodných jednotkách (v porovnaní s medzinárodným štandardom pre faktor VIII v plazme).
Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.
Pri dávke 50 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti sa očakávané obnovenie plazmatickej hladiny faktora VIII in vivo vyjadrené ako IU/dl (alebo % normálu) odhaduje podľa nasledujúceho vzorca:
Odhadovaný prírastok faktora VIII (IU/dl alebo % normálu) = 50 IU/kg x 2 (IU/dl na IU/kg)
Liečba podľa potreby
Dávkovanie ALTUVOCTU na liečbu podľa potreby, kontrolu epizód krvácania a perioperačný manažment je uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Návod na dávkovanie ALTUVOCTU pri liečbe epizód krvácania a pri chirurgických zákrokoch
| Stupeň krvácania/Typchirurgického zákroku | Odporúčaná dávka | Ďalšie informácie |
| KrvácanieZačínajúca hemartróza, začínajúce krvácanie do svalu alebo do ústnej dutiny | Jednorazová dávka 50 IU/kg | Pri menších a stredne silných epizódach krvácania, ktoré sa vyskytnú do 2 až 3 dní po profylaktickej dávke, sa môže použiť nižšia dávka 30 IU/kg.Po 2 až 3 dňoch sa môže zvážiť ďalšia dávka 30 alebo 50 IU/kg. |
| Rozsiahlejšia hemartróza, rozsiahlejšie krvácanie do svalu alebo hematóm | Jednorazová dávka 50 IU/kg | Môžu sa zvážiť ďalšie dávky 30 alebo 50 IU/kg každé 2 až 3 dni, až do zastavenia krvácania. |
| Život ohrozujúce krvácanie | Jednorazová dávka 50 IU/kg | Môžu sa podať ďalšie dávky 30 alebo 50 IU/kg každé 2 až 3 dni, až do zastavenia krvácania. |
| Chirurgický zákrok Menší chirurgický zákrok vrátane extrakcie zubov | Jednorazová dávka 50 IU/kg | Po 2 až 3 dňoch sa môže zvážiť ďalšia dávka 30 alebo 50 IU/kg. |
| Veľký chirurgický zákrok | Jednorazová dávka 50 IU/kg | Ďalšie dávky 30 alebo 50 IU/kg každé 2 až 3 dni sa môžu podávať podľa klinickej potreby, až kým sa nedosiahne adekvátne zahojenie rany. |
Na obnovenie profylaxie (ak je to aplikovateľné) po liečbe krvácania sa odporúča dodržať interval najmenej 72 hodín medzi poslednou dávkou 50 IU/kg na liečbu krvácania a obnovením podávania profylaxie. Potom sa môže v profylaxii pokračovať ako zvyčajne podľa pravidelného dávkovacieho rozvrhu pacienta.
Profylaxia
Odporúčané dávkovanie na bežnú profylaxiu pre dospelých a detí je 50 IU/kg ALTUVOCTU podávaného raz týždenne.
Osobitné populácie
Staršia populácia
Skúsenosti s pacientmi vo veku ≥ 65 rokov sú obmedzené. Odporúča sa rovnaké dávkovanie ako u pacientov vo veku < 65 rokov.
Pediatrická populácia
Odporúča sa rovnaké dávkovanie ako u dospelých.
Spôsob podávania
Intravenózne použitie.
Celá dávka ALTUVOCTU sa má podávať intravenóznou injekciou v priebehu 1 až 10 minút s ohľadom na komfort pacienta.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Precitlivenosť
Pri ALTUVOCTE boli pozorované reakcie z precitlivenosti alergického typu, vrátane anafylaktických reakcií. Pacienti musia byť poučení, aby v prípade výskytu príznakov precitlivenosti okamžite prestali používať tento liek a kontaktovali svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní o začínajúcich prejavoch reakcií precitlivenosti ako sú žihľavka, generalizovaná urtikária, svrbenie, nevoľnosť, vracanie, tlak na hrudníku, sipot, hypotenzia a anafylaxia.
V prípade šoku sa musí okamžite začať štandardná protišoková liečba. Inhibítory
Tvorba neutralizačných protilátok (inhibítorov) proti faktoru VIII je známou komplikáciou pri liečbe osôb s hemofíliou A. Tieto inhibítory sú zvyčajne imunoglobulíny IgG namierené proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, ktoré sa kvantifikujú v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy pomocou modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibítorov koreluje so závažnosťou ochorenia, ako aj s expozíciou faktoru VIII, pričom toto riziko je najvyššie počas prvých 50 dní expozície, ale pretrváva počas celého života, hoci riziko je menej časté.
Klinický význam vývoja inhibítora bude závisieť od titra inhibítora, pričom nízke titre predstavujú menšie riziko nedostatočnej klinickej odpovede ako vysoké titre inhibítorov.
Vo všeobecnosti majú byť všetci pacienti liečení liekmi s koagulačným faktorom VIII pozorne sledovaní na tvorbu inhibítorov vhodnými klinickými pozorovaniami a laboratórnymi testami. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hladiny aktivity faktora VIII alebo ak krvácanie nie je kontrolované vhodnou dávkou, má sa vykonať testovanie na prítomnosť inhibítora faktora VIII.
U pacientov s vysokými hladinami inhibítora nemusí byť liečba faktorom VIII účinná a treba zvážiť iné možnosti liečby. Liečbu takýchto pacientov majú vykonávať lekári so skúsenosťami s liečbou hemofílie a inhibítormi faktora VIII.
Kontrola pomocou laboratórnych testov
Ak sa použije chromogénny test alebo jednostupňový test zrážanlivosti s činidlom Actin-FS, výsledok vydeľte číslom 2,5 na presnejší odhad aktivity faktora VIII u pacienta (pozri časť 4.2). Treba poznamenať, že tento konverzný faktor predstavuje len odhad (priemerný pomer chromogénneho testu/jednostupňového testu zrážanlivosti s činidlom Actin-FSL: 2,53; SD: 1,54; Q1: 1,98; Q3: 2,96;
N=3 353).
Kardiovaskulárne udalosti
U pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi môže substitučná liečba faktorom VIII zvyšovať kardiovaskulárne riziko.
Komplikácie súvisiace s katétrom
Ak je potrebné použiť centrálny venózny katéter (Central Venous Access Device, CVAD), má sa zvážiť riziko komplikácií súvisiacich s CVAD vrátane lokálnych infekcií, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra.
Pediatrická populácia
Uvedené upozornenia a preventívne opatrenia platia pre dospelých aj deti.
Neboli hlásené žiadne interakcie liekov s ľudským koagulačným faktorom VIII (rDNA) s inými liekmi.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Neboli vykonané žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách s faktorom VIII. Vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie A u žien nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti týkajúce sa používania faktora VIII počas gravidity a dojčenia. Preto sa má faktor VIII používať počas gravidity a dojčenia iba v prípade, ak je jednoznačne indikovaný.
ALTUVOCT nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Zriedkavo sa pozorovali reakcie precitlivenosti alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a štípanie v mieste podania injekcie, triašku, sčervenanie, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudníku, mravčenie, vracanie, sipot) a v niektorých prípadoch môžu prejsť až do závažnej anafylaxie (vrátane šoku).
U pacientov s hemofíliou A liečených faktorom VIII, vrátane ALTUVOCTU, môže dôjsť k vzniku neutralizačných protilátok (inhibítorov) (pozri časť 5.1). Ak sa vytvoria takéto inhibítory, tento stav sa môže prejaviť ako nedostatočná klinická odpoveď. V takýchto prípadoch sa odporúča obrátiť sa na špecializované hemofilické centrum.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nižšie uvedená tabuľka 2 zodpovedá klasifikácii orgánových systémov MedDRA (trieda orgánových systémov a preferovaný pojem miery výskytu). Frekvencie nežiaducich reakcií vychádzajú z 3. fázy klinických štúdií u 277 predtým liečených pacientov (Previously Treated Patients, PTP) so závažnou hemofíliou A, z ktorých 161 (58,2 %) boli dospelí (18 rokov a starší), 37 (13,4 %) boli dospievajúci (12 až < 18 rokov) a 79 (28,5 %) boli deti vo veku do 12 rokov.
Nežiaduce liekové reakcie (zhrnuté v tabuľke 2) boli hlásené v klinických štúdiách u 111 (40,1 %) z 277 osôb liečených bežnou profylaxiou alebo liečbou podľa potreby alebo hlásené v rámci sledovania po uvedení lieku na trh.
Frekvencie výskytu boli hodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pre ALTUVOCT
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Nežiaduce reakcie | Kategória frekvencie |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | inhibícia faktora VIII1 | veľmi časté (PNP)2 menej časté (PLP)3 |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť, anafylaktické reakcie1 | neznáme |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy4 | veľmi časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | vracanie | časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ekzém | časté |
| vyrážka5 | časté | |
| urtikária6 | časté | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | artralgia | veľmi časté |
| bolesť končatiny | časté | |
| bolesť chrbta | časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexia | časté |
| reakcia v mieste podania injekcie7 | menej časté |
1 Hlásené v rámci sledovania po uvedení lieku na trh.
2 PNP = Predtým neliečení pacienti. Frekvencia sa zakladá na štúdiách s inými liekmi s faktorom VIII, do ktorých boli zaradení PNP so závažnou hemofíliou A.
3 PLP = Predtým liečení pacienti. Frekvencia sa zakladá na štúdiách so všetkými liekmi s faktorom VIII, do ktorých boli zaradení PLP so závažnou hemofíliou A.
4 Bolesť hlavy vrátane migrény.
5 Vyrážka, vrátane makulopapulárnej vyrážky.
6 Urtikária, vrátane papulárnej urtikárie.
7 Reakcia v mieste podania injekcie vrátane hematómu a dermatitídy v mieste podania injekcie. Pediatrická populácia
Medzi pediatrickými a dospelými pacientmi neboli pozorované žiadne vekovo špecifické rozdiely v nežiaducich reakciách.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - ALTUVOCT 1000 IU + 3 ml solv.
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, krvný koagulačný faktor VIII, ATC kód: B02BD02. Mechanizmus účinku
Efanesoktokog alfa je substitučná liečba faktorom VIII. Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľuje premenu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X mení protrombín na trombín. Trombín potom mení fibrinogén na fibrín a môže sa vytvoriť zrazenina. Hemofília A je dedičná porucha koagulácie krvi viazaná na chromozóm X, ktorá je spôsobená zníženými hladinami funkčného faktora VIII:C a ktorej následkom je krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánne alebo v dôsledku náhodnej alebo chirurgickej traumy.
Substitučnou liečbou sa zvýši hladina faktora VIII v plazme, čím sa umožní prechodná úprava deficitu faktora a náchylnosti na krvácanie.
Treba poznamenať, že ročná miera krvácania (Annualized Bleeding Rate, ABR) nie je porovnateľná medzi rôznymi koncentrátmi faktora a medzi rôznymi klinickými štúdiami.
ALTUVOCT (efanesoktokog alfa) alebo rekombinantný koagulačný faktor VIII Fc-Von Willebrandov faktor-XTEN je rekombinantný fúzny proteín, ktorý dočasne nahrádza chýbajúci koagulačný
faktor VIII potrebný na účinnú hemostázu.
Efanesoktokog alfa je proteín FVIII, ktorý je navrhnutý tak, aby sa neviazal na endogénny von Willebrandov faktor (VWF) s cieľom prekonať limit polčasu určený interakciami FVIII-VWF. Doména D’D3 je oblasť VWF, ktorá interaguje s FVIII. Pridanie domény D’D3 VWF k fúznemu proteínu rFVIII-Fc poskytuje ochranu a stabilitu FVIII a zabraňuje interakcii FVIII s endogénnym VWF, čím prekonáva obmedzenie polčasu FVIII spôsobené klírensom VWF.
Oblasť Fc ľudského imunoglobulínu G1 (IgG1) sa viaže na neonatálny Fc receptor (FcRn). FcRn je súčasťou prirodzene sa vyskytujúcej dráhy, ktorá odďaľuje lyzozomálnu degradáciu imunoglobulínov tým, že ich recykluje späť do obehu, a tým predlžuje plazmatický polčas fúzneho proteínu.
Efanesoktokog alfa obsahuje 2 polypeptidy XTEN, ktoré ďalej zvyšujú jeho farmakokinetiku (FK). Prirodzená doména B FVIII (okrem 5 aminokyselín) je nahradená prvým polypeptidom XTEN, vloženým medzi aminokyselinové zvyšky FVIII N745 a E1649 a druhý XTEN je vložený medzi doménu D’D3 a Fc.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti ALTUVOCTU sa hodnotili v dvoch multicentrových, prospektívnych, otvorených klinických štúdiách 3. fázy (v jednej štúdii u dospelých a dospievajúcich [XTEND-1] a jednej pediatrickej štúdii u detí vo veku < 12 rokov [XTEND-Kids, pozri Pediatrická populácia]) u predtým liečených pacientov (PTP) so závažnou hemofíliou A (< 1 % endogénnej aktivity FVIII alebo so zdokumentovanou genetickou mutáciou zodpovedajúcou závažnej hemofílii A). Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť ALTUVOCTU sa hodnotí aj v dlhodobej rozšírenej štúdii.
Vo všetkých štúdiách sa hodnotila účinnosť bežnej profylaxie s týždennou dávkou 50 IU/kg
a stanovila sa hemostatická účinnosť pri liečbe epizód krvácania a počas perioperačného manažmentu u osôb podstupujúcich veľké alebo malé chirurgické zákroky. Okrem toho sa účinnosť profylaxie ALTUVOCTOM v porovnaní s predchádzajúcou profylaxiou faktorom VIII hodnotila aj v rámci interindividuálneho porovnania u osôb, ktoré sa pred zaradením do štúdie XTEND-1 zúčastnili prospektívnej observačnej štúdie (OBS16221).
Klinická účinnosť počas bežnej profylaxie u dospelých/dospievajúcich
Do ukončenej štúdie u dospelých a dospievajúcich (XTEND-1) bolo zaradených celkovo 159 PTP (158 mužov a 1 žena) so závažnou hemofíliou A. Pacienti boli vo veku 12 až 72 rokov a zahŕňali
25 dospievajúcich osôb vo veku 12 až 17 rokov. Všetkých 159 zaradených osôb dostalo aspoň jednu dávku ALTUVOCTU a bolo u nich možné vyhodnotiť účinnosť. Štúdiu dokončilo celkovo 149 osôb (93,7 %).
Účinnosť podávania 50 IU/kg ALTUVOCTU raz týždenne ako bežnej profylaxie sa hodnotila podľa odhadovanej ročnej miery krvácania (ABR) (tabuľka 3) a porovnaním ABR počas profylaxie v rámci štúdie oproti ABR počas profylaxie faktorom VIII pred štúdiou (tabuľka 4). Celkovo 133 dospelých a dospievajúcich, ktorí pred zaradením do štúdie dostávali profylaxiu faktorom VIII, bolo zaradených na bežnú profylaxiu ALTUVOCTOM v dávke 50 IU/kg raz týždenne počas 52 týždňov (skupina A). Ďalších 26 osôb, ktorí boli pred štúdiou epizodicky (podľa potreby) liečení faktorom VIII, dostávalo epizodickú (podľa potreby) liečbu ALTUVOCTOM v dávke 50 IU/kg počas 26 týždňov, po ktorej nasledovala bežná profylaxia v dávke 50 IU/kg raz týždenne počas 26 týždňov (skupina B). Celkovo 115 osôb absolvovalo celkovo najmenej 50 expozičných dní v skupine A a 17 osôb absolvovalo najmenej 25 expozičných dní rutinnej profylaxie v skupine B.
Tabuľka 3: Súhrn ročnej miery krvácania (ABR) pri profylaxii ALTUVOCTOM, liečbe ALTUVOCTOM podľa potreby a po prechode na profylaxiu ALTUVOCTOM u osôb vo veku ≥ 12 rokov
| Cieľový ukazovateľ1 | Skupina A Profylaxia2 | Skupina B Podľa potreby3 | Skupina B Profylaxia3 |
| N = 133 | N = 26 | N = 26 | |
| Krvácania | |||
| Priemerná ABR (95 % IS)4 | 0,71 (0,52; 0,97) | 21,41 (18,81; 24,37) | 0,70 (0,33; 1,49) |
| Medián ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,04) | 21,13 (15,12; 27,13) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Osoby bez krvácania, % | 64,7 | 0 | 76,9 |
| Spontánne krvácania | |||
| Priemerná ABR (95 % IS)4 | 0,27 (0,18; 0,41) | 15,83 (12,27; 20,43) | 0,44 (0,16; 1,20) |
| Medián ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 0,00) | 16,69 (8,64; 23,76) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Osoby bez krvácania, % | 80,5 | 3,8 | 84,6 |
| Krvácania do kĺbov | |||
| Priemerná ABR (95 % IS)4 | 0,51 (0,36; 0,72) | 17,48 (14,88; 20,54) | 0,62 (0,25; 1,52) |
| Medián ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,02) | 18,42 (10,80; 23,90) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Osoby bez krvácania, % | 72,2 | 0 | 80,8 |
1 Všetky analýzy cieľových ukazovateľov krvácania sa zakladajú na liečených krvácaniach.
2 Osoby zaradené na profylaxiu ALTUVOCTOM počas 52 týždňov.
3 Osoby zaradené na liečbu ALTUVOCTOM počas 26 týždňov.
4 Na základe negatívneho binomického modelu.
ABR = ročná miera krvácania; IS = interval spoľahlivosti; IQR = medzikvartilový rozsah (Interquartile Range), 25. percentil až 75. percentil.
Interindividuálne porovnanie ABR počas profylaxie v rámci štúdie a pred štúdiou preukázalo štatisticky významné zníženie ABR o 77 % počas bežnej profylaxie ALTUVOCTOM v porovnaní s profylaxiou faktorom VIII pred štúdiou (pozri tabuľku 4).
Tabuľka 4: Interindividuálne porovnanie ročnej miery krvácania (ABR) s profylaxiou ALTUVOCTOM oproti profylaxii faktorom VIII pred štúdiou u osôb vo veku
≥ 12 rokov
| Cieľový ukazovateľ | Profylaxia ALTUVOCTOM počas štúdie50 IU/kg raz týždenne (N = 78) | Štandardná starostlivosť pred štúdiouprofylaxiou faktorom VIII2 (N = 78) |
| Medián obdobia sledovania (týždne)(IQR) | 50,09 (49,07; 51,18) | 50,15 (43,86; 52,10) |
| Krvácania | ||
| Priemerná ABR (95 % IS)1 | 0,69 (0,43; 1,11) | 2,96 (2,00; 4,37) |
| Zníženie ABR, % (95 % IS) p-hodnota | 77 (58; 87)< 0,0001 | |
| Osoby bez krvácania, % | 64,1 | 42,3 |
| Medián ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,04) | 1,06 (0,00; 3,74) |
1 Na základe negatívneho binomického modelu.
2 Prospektívna observačná štúdia (OBS16221).
ABR = ročná miera krvácania; IS = interval spoľahlivosti; IQR = medzikvartilový rozsah (Interquartile Range), 25. percentil až 75. percentil.
Interindividuálne porovnanie (N = 26) ABR počas prvých 26 týždňov liečby ALTUVOCTOM podľa potreby oproti ABR počas nasledujúcich 26 týždňov profylaxie ALTUVOCTOM raz týždenne (skupina B) preukázalo klinicky významné zníženie krvácania o 97 % pri profylaktickom režime raz týždenne a zvýšenie počtu osôb bez krvácania z 0 na 76,9 %.
Účinnosť pri liečbe krvácania
V štúdii u dospelých a dospievajúcich (XTEND-1) sa ALTUVOCTOM liečilo celkovo 362 epizód krvácania, pričom väčšina z nich sa vyskytla počas liečby podľa potreby v skupine B. Väčšina epizód krvácania bola lokalizovaná v kĺboch. Odpoveď na prvú injekciu hodnotili pacienti najmenej 8 hodín po liečbe. Na hodnotenie odpovede sa použila 4-bodová hodnotiaca stupnica pozostávajúca
z vynikajúcej, dobrej, miernej a žiadnej odpovede. Účinnosť pri liečbe epizód krvácania u pacientov vo veku ≥ 12 rokov je zhrnutá v tabuľke 5. Kontrola epizód krvácania bola medzi liečebnými skupinami podobná.
Tabuľka 5: Súhrn účinnosti pri liečbe krvácania u osôb vo veku ≥ 12 rokov
| Počet epizód krvácania | (N = 362) | |
| Počet injekcií na liečbu epizódy krvácania, N (%) | > 2 injekcie | 350 (96,7)11 (3,0)1 (0,3) |
| Medián celkovej dávky na liečbu epizódy krvácania (IU/kg) (IQR) | 50,93 (50,00; 51,85) | |
| Počet hodnotiteľných injekcií | (N = 332) | |
| Odpoveď na liečbu epizódy krvácania, N (%) | Vynikajúca alebo dobrá MiernaŽiadna | 315 (94,9)14 (4,2)3 (0,9) |
-
injekcia
-
injekcie
Perioperačný manažment krvácania
Perioperačná hemostáza sa hodnotila pri 49 veľkých chirurgických zákrokoch u 41 osôb (32 dospelých a 9 dospievajúcich a detí) v rámci 3. fázy štúdií. Zo 49 veľkých operácií sa pri 48 operáciách vyžadovala jednorazová predoperačná dávka na udržanie hemostázy počas chirurgického zákroku. Pri 1 veľkom chirurgickom zákroku počas bežnej profylaxie nebola podaná žiadna predoperačná úvodná dávka v deň chirurgického zákroku alebo deň pred ním. Medián dávky na predoperačnú injekciu bol 50 IU/kg (rozpätie 12,7 - 84,7). Počas perioperačného obdobia (od dňa pred chirurgickým zákrokom
do 14. dňa po chirurgickom zákroku) bola priemerná (SD) celková spotreba 171,85 (51,97) IU/kg a priemerný (SD) počet injekcií bol 3,9 (1,4) v uvedenom poradí.
Klinické hodnotenie hemostatickej odpovede počas veľkého chirurgického zákroku sa vykonávalo pomocou 4-bodovej stupnice pozostávajúcej z vynikajúcej, dobrej, miernej alebo nízkej/žiadnej odpovede. Hemostatický účinok ALTUVOCTU bol hodnotený ako „vynikajúci“ alebo „dobrý“ pri 48 zo 49 chirurgických zákrokov (98 %). Žiadny chirurgický zákrok nemal výsledok hodnotený ako
„zlý/žiadny“ alebo „chýbajúca odpoveď“.
Medzi typy hodnotených veľkých chirurgických zákrokov patria veľké ortopedické zákroky ako sú kĺbové artroplastiky (náhrady kolenného, bedrového a lakťového kĺbu), revízie kĺbov a fúzie členkov. Medzi ďalšie veľké chirurgické zákroky patrili extrakcie stoličiek, rekonštrukcie zubov a extrakcie zubov, cirkumcízia, resekcia cievnej malformácie, korekcia hernie a rinoplastika/mentoplastika.
Hodnotených bolo ďalších 25 menších chirurgických zákrokov, pričom hemostáza bola hlásená ako
„vynikajúca“ vo všetkých dostupných prípadoch.
Imunogenita
Imunogenita sa hodnotila počas klinických štúdií s ALTUVOCTOM u predtým liečených dospelých a detí s diagnózou závažnej hemofílie A. V klinických štúdiách sa nezistil rozvoj inhibítorov proti ALTUVOCTU.
Počas 3. fázy klinických štúdií (medián trvania liečby 96,3 týždňa) sa u 4/276 (1,4 %) hodnotiteľných pacientov počas liečby vytvorili prechodné protilátky proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA). Nebol pozorovaný žiadny dôkaz o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť.
Pediatrická populácia
Bežná profylaxia
Účinnosť podávania 50 IU/kg ALTUVOCTU raz týždenne ako bežnej profylaxie u detí vo veku
< 12 rokov sa hodnotila podľa odhadu priemernej ABR. Celkovo 74 detí (38 detí vo veku < 6 rokov
a 36 detí vo veku 6 až < 12 rokov) bolo zaradených na podávanie ALTUVOCTU na bežnú profylaxiu v dávke 50 IU/kg intravenózne raz týždenne počas 52 týždňov. U všetkých 74 osôb viedla bežná profylaxia k celkovej priemernej hodnote ABR (95 % IS) 0,9 (0,6; 1,4) a mediánu (Q1; Q3) ABR 0 (0; 1,0) pre liečené krvácania.
Analýza citlivosti (N = 73) s vylúčením jedného pacienta, ktorý nedostával profylaktickú liečbu raz týždenne podľa špecifikácie v protokole počas dlhšieho obdobia, preukázala priemernú hodnotu ABR (95 % IS) 0,6 (0,4; 0,9) pre liečené krvácania [medián (Q1; Q3) 0 (0; 1.0)]. U 47 detí (64,4 %) sa nevyskytla žiadna epizóda krvácania, ktorá by si vyžadovala liečbu. Priemerná hodnota ABR (95 % IS) pre liečené spontánne krvácania bola 0,2 (0; 0,3) [medián (Q1; Q3) 0 (0; 0)]. Pre liečené krvácania
do kĺbov bola priemerná hodnota ABR (95 % IS) 0,3 (0,2; 0,6) a medián (Q1; Q3) bol 0 (0; 0).
Liečba krvácania
Účinnosť pri liečbe krvácania u detí vo veku < 12 rokov sa hodnotila v pediatrickej štúdii s výnimkou jedného pacienta, ktorý nedostával profylaktickú liečbu raz týždenne podľa špecifikácie v protokole počas dlhšieho obdobia. Celkovo bolo ALTUVOCTOM liečených 43 epizód krvácania. V 95,3 % epizódach krvácania sa krvácanie vyriešilo podaním jednorazovej injekcie 50 IU/kg ALTUVOCT. Medián (Q1; Q3) celkovej dávky na liečbu epizódy krvácania bol 52,6 IU/kg (rozpätie 50,0; 55,8).
Farmakokinetické (FK) vlastnosti ALTUVOCTU sa hodnotili v štúdiách 3. fázy XTEND-1
a XTEND-Kids, do ktorých bolo zaradených 159 dospelých a dospievajúcich a 74 detí vo veku
< 12 rokov, v uvedenom poradí, ktorým sa podávali intravenózne injekcie 50 IU/kg raz týždenne. V skupine detí vo veku < 12 rokov malo 37 pacientov dostupné FK profily po jednorazovej dávke ALTUVOCTU.
Pre efanesoktokog alfa sa preukázal približne 4-násobne dlhší polčas v porovnaní s liekmi s faktorom VIII so štandardným polčasom a približne 2,5- až 3-násobne dlhší polčas v porovnaní s liekmi s faktorom VIII s predĺženým polčasom. FK parametre po jednorazovej dávke ALTUVOCTU sú uvedené v tabuľke 6. FK parametre sa zakladali na aktivite plazmatického faktora VIII meranej pomocou jednostupňového testu zrážanlivosti na báze aPTT. Po jednorazovej dávke 50 IU/kg vykazoval ALTUVOCT vysokú trvalú aktivitu faktora VIII s predĺženým polčasom vo všetkých vekových kohortách. V pediatrických kohortách bol so zvyšujúcim sa vekom zaznamenaný trend zvyšovania AUC a znižovania klírensu. FK profil v rovnovážnom stave (26. týždeň) bol porovnateľný s FK profilom získaným po prvej dávke.
Tabuľka 6: Farmakokinetické parametre po jednorazovej dávke ALTUVOCTU podľa veku (jednostupňový test zrážanlivosti s použitím činidla Actin-FSL)
| FK parametre Priemer (SD) | Pediatrická štúdia | Štúdia u dospelých a dospievajúcich | ||
| 1 až < 6 rokov | 6 až < 12 rokov | 12 až < 18 rokov | Dospelí | |
| N = 18 | N = 18 | N = 25 | N = 134 | |
| AUC0-tau, IU*h/dl | 6 800 (1 120)b | 7 190 (1 450) | 8 350 (1 550) | 9 850 (2 010)a |
| t½z, h | 38,0 (3,72) | 42,4 (3,70) | 44,6 (4,99) | 48,2 (9,31) |
| CL, ml/h/kg | 0,742 (0,121) | 0,681 (0,139) | 0,582 (0,115) | 0,493 (0,121)a |
| Vss, ml/kg | 36,6 (5,59) | 38,1 (6,80) | 34,9 (7,38) | 31,0 (7,32)a |
| MRT, h | 49,6 (5,45) | 56,3 (5,10) | 60,0 (5,54) | 63,9 (10,2)a |
| Cmax, IU/dl | 143 (57,8) | 113 (22,7) | 118 (24,9) | 133 (33,8) |
| Prírastkové zotavenie, IU/dl na IU/kg | 2,81 (1,1) | 2,24 (0,437) | 2,34 (0,490) | 2,64 (0,665) |
a Výpočet na základe 128 profilov.
b N = 17
AUC0-tau = plocha pod krivkou časového priebehu aktivity počas dávkovacieho intervalu, CL = klírens, MRT = priemerný čas pretrvávania (Mean Residence Time), SD = štandardná odchýlka (Standard Deviation), t½z = terminálny polčas, Vss = distribučný objem v rovnovážnom stave, Cmax = maximálna aktivita
V štúdii XTEND-1 udržal ALTUVOCT v rovnovážnom stave normálnu až takmer normálnu
(> 40 IU/dl) aktivitu faktora VIII priemerne (SD) 4,1 (0,7) dní s profylaxiou raz týždenne u dospelých. Aktivita faktora VIII nad 10 IU/dl sa počas štúdie udržala u 83,5 % dospelých a dospievajúcich osôb. U detí vo veku < 12 rokov udržal ALTUVOCT v rovnovážnom stave normálnu až takmer normálnu (> 40 IU/dl) aktivitu faktora VIII 2 až 3 dni a > 10 IU/dl aktivitu faktora VIII približne 7 dní (pozri tabuľku 7).
Tabuľka 7: Farmakokinetické parametre ALTUVOCTU v rovnovážnom stave podľa veku (jednostupňový test zrážanlivosti s použitím činidla Actin-FSL)
| FK parametre Priemer (SD) | Pediatrická štúdiaa | Štúdia u dospelých a dospievajúcicha | ||
| 1 až < 6 rokov | 6 až < 12 rokov | 12 až < 18 rokov | Dospelí | |
| N = 37 | N = 36 | N = 24 | N = 125 | |
| Maximálna hodnota, IU/dl | 136 (48,9)(N = 35) | 131 (36,1)(N = 35) | 124 (31,2) | 150 (35,0)(N = 124) |
| Prírastkové zotavenie, IU/dl na IU/kg | 2,22 (0,83)(N = 35) | 2,10 (0,73)(N = 35) | 2,25 (0,61)(N = 22) | 2,64 (0,61)(N = 120) |
| Čas do 40 IU/dl, h | 68,0 (10,5)b | 80,6 (12,3)b | 81,5 (12,1)c | 98,1 (20,1)c |
| Čas do 20 IU/dl, h | 109 (14,0)b | 127 (14,5)b | 130 (15,7)c | 150 (27,7)c |
| Čas do 10 IU/dl, h | 150 (18,2)b | 173 (17,1)b | 179 (20,2)c | 201 (35,7)c |
| Minimálna hodnota, IU/dl | 10,9 (19,7)(N = 36) | 16,5 (23,7) | 9,23 (4,77)(N = 22) | 18,0 (16,6)(N = 123) |
a Maximálna a minimálna hodnota v rovnovážnom stave a prírastkové zotavenie boli vypočítané použitím dostupných meraní v 52. týždni/návšteve na odber vzoriek pre FK na konci štúdie.
b Čas do aktivity faktora VIII bol predpovedaný pomocou populačného FK modelu pre pediatrických pacientov.
c Čas do aktivity faktora VIII bol predpovedaný pomocou populačného FK modelu pre dospelých pacientov.
Maximálna hodnota = 15 min po dávke v rovnovážnom stave, minimálna hodnota = hodnota aktivity faktora VIII v rovnovážnom stave pred dávkou, SD = štandardná odchýlka
Farmaceutické informácie - ALTUVOCT 1000 IU + 3 ml solv.
Prášok
sacharóza
dihydrát chloridu vápenatého (E 509) histidín
arginínium-chlorid polysorbát 80 (E 433)
Rozpúšťadlo
voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Má sa používať iba dodaný adaptér a infúzna súprava, pretože v dôsledku adsorpcie koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorých injekčných zariadení môže dôjsť k zlyhaniu liečby.
Neotvorená injekčná liekovka
4 roky
Počas času použiteľnosti sa tento liek môže uchovávať pri izbovej teplote (do 30 °C) počas jedného obdobia nepresahujúceho 6 mesiacov. Dátum vybratia lieku z chladničky sa má zaznamenať na škatuľku. Po uchovávaní pri izbovej teplote sa liek nesmie vrátiť do chladničky. Nepoužívajte po dátume exspirácie vytlačenom na injekčnej liekovke alebo šesť mesiacov po vybratí škatuľky
z chladničky, podľa toho, čo nastane skôr. Po rekonštitúcii
Liek sa má použiť ihneď po rekonštitúcii. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky skladovania pred použitím zodpovedá používateľ.
Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Jedno balenie ALTUVOCTU 250 IU, 500 IU, 750 IU, 1 000 IU, 2 000 IU, 3 000 IU a 4 000 IU prášok
a rozpúšťadlo na injekčný roztok obsahuje:
-
sklenenú injekčnú liekovku (typ I) s práškom a chlórobutylovou gumovou zátkou,
-
sterilný adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu,
-
naplnenú sklenenú injekčnú striekačku s 3 ml rozpúšťadla s brómbutylovou gumovou piestovou zátkou,
-
piest,
-
sterilnú infúznu súpravu.
a iné zaobchádzanie s liekom
ALTUVOCT sa má podávať intravenózne po rekonštitúcii prášku s rozpúšťadlom dodaným
v injekčnej striekačke. Injekčnou liekovkou sa má jemne krúžiť až do rozpustenia všetkého prášku. Po rekonštitúcii musí byť roztok číry a bezfarebný až mierne opalizujúci. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú usadeniny.
Vždy používajte aseptickú techniku.
Dodatočné informácie týkajúce sa rekonštitúcie
ALTUVOCT sa podáva prostredníctvom intravenóznej injekcie po rozpustení prášku na injekciu v rozpúšťadle dodávanom v naplnenej injekčnej striekačke. Balenie ALTUVOCTU obsahuje:
| A. Injekčná liekovka s práškom | B. 3 ml rozpúšťadla v naplnenej injekčnejstriekačke | C. Piest | D. Adaptérinjekčnej liekovky | E. Infúznasúprava |
Budete tiež potrebovať sterilné tampóny navlhčené alkoholom (F). Táto pomôcka nie je súčasťou balenia ALTUVOCT.
Na natiahnutie roztoku z viacerých injekčných liekoviek do jednej injekčnej striekačky môžete použiť samostatnú veľkú injekčnú striekačku (G). Ak veľká injekčná striekačka nie je k dispozícii, postupujte podľa krokov 6 až 8 a podajte roztok z každej injekčnej striekačky.
| F. Tampóny navlhčené alkoholom | G. Veľká injekčná striekačka |
ALTUVOCT sa nesmie zmiešavať s inými injekčnými alebo infúznymi roztokmi.
Pred otvorením balenia si umyte ruky. Rekonštitúcia
| 1. | Pripravte injekčnú liekovku | |
| a. | Odstráňte viečko z injekčnej liekovkyInjekčnú liekovku s práškom (A) položte na čistú rovnú pracovnú plochu a odstráňte plastové viečko. | |
| b. | Vyčistite hornú časť injekčnej liekovkyUtrite hornú časť injekčnej liekovky tampónom navlhčeným alkoholom. Po vyčistení zabezpečte, aby sa hornej časti injekčnej liekovky nič nedotýkalo. | |
| c. | Otvorte balenie adaptéra injekčnej liekovkyOdlepte ochranný papierový kryt z obalu adaptéra injekčnej liekovky (D).Nedotýkajte sa adaptéra injekčnej liekovky ani ho nevyberajte z obalu. | |
| d. | Pripevnite adaptér injekčnej liekovkyAdaptér injekčnej liekovky v obale položte priamo na hornú časť injekčnej liekovky.Zatlačte pevne nadol, až kým adaptér nezapadne na svoje miesto. Hrot prepichne zátku injekčnej liekovky. | |
| 2. | Pripravte injekčnú striekačku | |
| a. | Pripevnite piestVložte piest (C) do 3 ml injekčnej striekačky (B). Otáčajte piestom v smere hodinových ručičiek, až kým sa bezpečne neupevní. | |
| b. | Odstráňte viečko z injekčnej striekačkyOdlomte hornú časť bieleho viečka 3 ml injekčnej striekačky v mieste perforácie a dajte ho nabok. Nedotýkajte sa vnútra viečka ani hrotu injekčnej striekačky. | |
| 3. | Pripevnite injekčnú striekačku k injekčnej liekovke | |
| a. | Odstráňte obal adaptéra injekčnej liekovkyNadvihnutím odstráňte obal z adaptéra injekčnej liekovky a zlikvidujte ho. | |
| b. | Pripevnite injekčnú striekačku k adaptéru injekčnej liekovkyPodržte adaptér injekčnej liekovky na dolnom konci. Umiestnite hrot injekčnej striekačky na vrch adaptéra injekčnej liekovky. Otáčajte striekačkou v smere hodinových ručičiek, aby sa bezpečne pripojila. | |
| 4. | Rozpustite prášok a rozpúšťadlo | |
| a. | Pridajte rozpúšťadlo do injekčnej liekovkyPomaly stláčajte piest, aby ste do injekčnej liekovky vstrekli celé množstvo rozpúšťadla. | |
| b. | Rozpustite prášokS palcom na pieste jemne krúžte injekčnou liekovkou, až kým sa prášok nerozpustí.Nepretrepávajte. | |
| c. | Skontrolujte roztokPred podaním roztok skontrolujte. Mal by byť číry a bezfarebný.Nepoužívajte roztok, ak je zakalený alebo obsahuje viditeľné častice. | |||
| 5. | Ak používajte viacero injekčných liekoviek | |||
| Ak podanie vašej dávky vyžaduje viac injekčných liekoviek, postupujte podľa nižšie uvedených krokov (5a a 5b), v opačnom prípade prejdite na krok 6. | ||||
| a. | Opakujte kroky 1 až 4Kroky 1 až 4 opakujte so všetkými injekčnými liekovkami, až kým nepripravíte dostatočné množstvo roztoku pre vašu dávku.Odstráňte 3 ml injekčné striekačky z každej injekčnej liekovky (pozri krok 6b) s tým, že ponecháte roztok v každej injekčnej liekovke. | |||
| b. | Použitie veľkej injekčnej striekačky (G)Pri každej injekčnej liekovke pripojte veľkú injekčnú striekačku (G)k adaptéru injekčnej liekovky (pozri krok 3b) a vykonajte krok 6, aby ste zmiešali roztok z každej injekčnej liekovky vo veľkej injekčnej striekačke. V prípade, že potrebujete len časť celej injekčnej liekovky, použite stupnicu na injekčnej striekačke, aby ste videli, koľko roztoku natiahnete. | |||
| 6. | Natiahnite roztok do injekčnej striekačky | |||
| a. | Natiahnite roztokInjekčnú striekačku otočte hrotom hore. Pomalým ťahaním piesta natiahnite všetok roztok do injekčnej striekačky. | |||
| b. | Odpojte injekčnú striekačkuOdpojte injekčnú striekačku od injekčnej liekovky podržaním adaptéra injekčnej liekovky. Injekčnú striekačku odpojíte otáčaním proti smeru hodinových ručičiek. | |||
ALTUVOCT sa odporúča použiť hneď po rekonštitúcii (pozri časť 6.3).
Podávanie
| 7. | Pripravte sa na injekciu | |
| a. | Odstráňte kryt z hadičkyOtvorte obal infúznej súpravy (E) (ak je poškodený, nepoužívajte ho). Odstráňte kryt z hadičky. Nedotýkajte sa odkrytého konca hadičkovej súpravy. | |
| b. | Pripojte injekčnú striekačkuPripravenú injekčnú striekačku pripojte ku koncu hadičky infúznej súpravy otáčaním injekčnej striekačky v smere hodinových ručičiek. | |||
| c. | Pripravte miesto vpichuV prípade potreby použite škrtidlo. Tampónom navlhčeným alkoholom utrite miesto podania injekcie (F). | |||
| d. | Odstráňte vzduch z injekčnej striekačky a hadičkyOdstráňte vzduch tak, že injekčnú striekačku otočíte hrotom nahor a jemne stlačíte piest. Nevytláčajte roztok cez ihlu. Vstreknutie vzduchu do žily môže byť nebezpečné. | |||
| 8. | Vstreknite roztok | |||
| a. | Zaveďte ihluOdstráňte ochranný kryt z ihly.Ihlu zaveďte do žily a ak ste použili škrtidlo, odstráňte ho. Na pridržanie ihly s plastovými krídelkami v mieste podania injekcie môžete použiť náplasť, aby sa zabránilo jej pohybu. | |||
| b. | Vstreknite roztokPripravený roztok sa má podávať intravenóznou injekciou počas 1 až 10 minút s ohľadom na komfort pacienta. | |||
| 9. | Bezpečne zlikvidujte | |||
| a. | Vytiahnite ihluVytiahnite ihlu. Založte chránič ihly, ktorý by mal zacvaknúť na svoje miesto. | |||
| b. | Bezpečná likvidáciaZabezpečte, aby boli všetky použité súčasti dodanej súpravy (okrem obalu) bezpečne zlikvidované v nádobe na medicínsky odpad. Pomôcky nepoužívajte opakovane. | |||
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.