Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, liečivá pri poruchách erekcie, ATC kód: G04BE03

Mechanizmus účinku

Sildenafil je účinný a selektívny inhibítor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), špecifickej pre cyklický

guanozínmonofosfát (cGMP). Je to enzým, ktorý zodpovedá za degradáciu cGMP. Okrem prítomnosti

tohto enzýmu v kavernóznom telese penisu sa PDE5 nachádza aj v cievnom riečisku pľúc. Sildenafil

preto zvyšuje cGMP v bunkách hladkých svalov pľúcnych ciev, čo vedie k ich relaxácii. U pacientov

s pľúcnou arteriálnou hypertenziou to môže viesť k vazodilatácii v pľúcnom riečisku, a v menšej miere

aj ku vazodilatácii v systémovom obehu.

Farmakodynamické účinky

Štúdie in vitro preukázali, že sildenafil je selektívny pre PDE5. Jeho účinok je výraznejší na PDE5 ako

na ostatné známe fosfodiesterázy. Sildenafil je 10-krát selektívnejší pre PDE5 ako pre PDE6, ktorá sa

podieľa na fototransdukcii v retine. Má 80-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 než pre PDE1 a viac ako

700-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 než pre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má predovšetkým 4 000-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 ako pre PDE3, cAMP špecifickú izoformu fosfodiesterázy,

ktorá sa podieľa na kontrole kontraktility srdcového svalu.

Sildenafil spôsobuje mierny a prechodný pokles tlaku krvi, vo väčšine prípadov bez klinického

významu. Pri dlhodobom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom so systémovou hypertenziou poklesol systolický tlak oproti východiskovej hodnote v priemere o 9,4 mmHg a diastolický o 9,1 mmHg. Pri dlhodobom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom s pľúcnou arteriálnou hypertenziou sa pozorovali menej výrazné zmeny v poklese tlaku krvi (oba, systolický, ako aj diastolický tlak sa znížili

o 2 mmHg). Pri odporúčanej dávke 20 mg trikrát denne neboli pozorované žiadne poklesy

systolického alebo diastolického tlaku.

Podávanie jednorazových dávok až do 100 mg zdravým dobrovoľníkom neviedlo k žiadnemu

klinicky relevantnému účinku na EKG. Pri dlhodobom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom

s pľúcnou arteriálnou hypertenziou sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny na EKG.

V skúšaní zameranom na hemodynamické účinky jednorazovej perorálnej dávky 100 mg sildenafilu

u 14 pacientov so závažnou koronárnou artériovou chorobou (coronary artery disease, CAD) (> 70 %

stenóza aspoň jednej koronárnej artérie) poklesol stredný pokojový systolický krvný tlak o 7 %

a diastolický krvný tlak o 6 % v porovnaní s východiskovými hodnotami. Stredný pľúcny systolický

tlak krvi poklesol o 9 %. Sildenafil nemal vplyv na srdcový výdaj a neviedol ku zhoršeniu krvného

prietoku cez stenózne koronárne artérie.

U niektorých pacientov sa jednu hodinu po podaní dávky 100 mg sildenafilu pri použití

Farnsworthovho-Munsellovho testu so 100 farebnými odtieňmi pozorovali mierne a prechodné

rozdiely v rozlišovaní farieb (modrá/zelená). Dve hodiny po podaní sa už nezaznamenali žiadne

účinky. Možný mechanizmus tejto zmeny v rozlišovaní farieb súvisí s inhibíciou PDE6, ktorá hrá

úlohu vo fototransdukčnej kaskáde retiny. Sildenafil neovplyvňuje ani ostrosť, ani kontrast videnia.

V placebom kontrolovanom skúšaní s malým počtom pacientov s dokumentovaným včasným štádiom

vekom podmienenej makulárnej degenerácie (n = 9) neboli vo vykonaných testoch videnia (ostrosť

videnia, Amslerova mriežka, rozlíšenie farieb pri simulovanom dopravnom osvetlení, Humpreyho

perimeter a fotostres) dokázané žiadne významné zmeny vplyvom sildenafilu (jednorazová dávka

100 mg).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť u dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (PAH)

Bola vykonané randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie s 278 pacientmi

s primárnou pľúcnou hypertenziou, PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva a PAH po

chirurgickej liečbe vrodenej srdcovej chyby. Pacienti boli randomizovaní do jednej zo štyroch

liečených skupín: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg alebo sildenafil 80 mg trikrát denne.

Z 278 randomizovaných pacientov dostalo 277 pacientov aspoň jednu dávku skúšaného lieku. Súbor

pacientov tvorilo 68 mužov (25 %) a 209 žien (75 %) s priemerným vekom 49 rokov (v rozpätí

18 – 81 rokov) a východiskovými hodnotami 6-minútového testu chôdze od 100 do 450 metrov

vrátane (priemer: 344 metrov). 175 (63 %) zaradených pacientov malo diagnostikovanú primárnu

pľúcnu hypertenziu, 84 (30 %) malo diagnostikovanú PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva

a 18 (7 %) pacientov malo diagnostikovanú PAH následne po chirurgickej korekcii vrodenej srdcovej

chyby. Väčšina pacientov mala funkčný stupeň II podľa WHO (107/277, 39 %) alebo

III (160/377, 58 %) s priemernými východiskovými hodnotami pri 6-minútovej chôdzi 378 metrov,

resp. 326 metrov; menej pacientov malo stupeň I (1/277, 0,4 %) alebo IV (9/277, 3 %) ako

východiskovú hodnotu. Do skúšania neboli zaradení pacienti s ejekčnou frakciou ľavej komory < 45 % alebo s frakčným skrátením ľavej komory < 0,2.

Sildenafil (alebo placebo) sa pridal k základnej liečbe pacientov, ktorá mohla zahŕňať kombináciu

antikoagulancií, digoxínu, blokátorov kalciových kanálov, diuretík alebo kyslíka. Nesmeli sa používať

prostacyklín, analógy prostacyklínu a antagonisty endotelínového receptora ako prídavná liečba, a ani

doplnková liečba arginínom. Pacienti, u ktorých predtým zlyhala liečba bosentánom, boli zo skúšania

vyradení.

Z hľadiska účinnosti bola primárnym hodnoteným parametrom zmena voči východiskovej hodnote vo

vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovom teste chôdze (6MWD) v 12. týždni liečby. Vo všetkých

troch skupinách so sildenafilom bolo v porovnaní so skupinami s placebom zaznamenané štatisticky

významné predĺženie 6MWD. Pre jednotlivé dávky sildenafilu 20 mg, 40 mg a 80 mg TID

predstavovalo zlepšenie 6MWD po korekcii na placebo 45 metrov (p < 0,0001), 46 metrov

(p < 0,0001) a 50 metrov (p < 0,0001). Medzi jednotlivými dávkami sildenafilu nebol v účinku

signifikantný rozdiel. U pacientov s východiskovým 6MWD < 325 m bola pozorovaná lepšia účinnosť

pri vyšších dávkach (zlepšenie po korekcii na placebo 58 metrov, 65 metrov a 87 metrov pre dávky

20 mg, 40 mg a 80 mg TID v uvedenom poradí).

Pri analýze podľa funkčného stupňa WHO sa pozorovalo v skupine s dávkou 20 mg štatisticky

významné predĺženie 6MWD. Pre stupeň II a III predstavovalo zlepšenie po korekcii na placebo

49 metrov (p = 0,0007) a 45 metrov (p = 0,0031).

Zlepšenie 6MWD bolo zjavné po 4 týždňoch liečby a tento účinok pretrvával aj v 8. a 12. týždni.

Výsledky boli všeobecne zhodné v podskupinách rozdelených podľa etiológie (primárnej PAH a PAH

spojenej s ochorením spojivového tkaniva), funkčného stupňa podľa WHO, pohlavia, rasy, lokálnych

údajov, stredného tlaku v pľúcnici (mPAP) a indexovanej pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVRI).

Pacienti pri všetkých dávkovaniach sildenafilu dosiahli v porovnaní s placebom štatisticky významné

zníženie stredného tlaku v pľúcnici (mPAP) a pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVR). Účinky liečby

korigovanej na placebo s mPAP predstavovali -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) a

-5,1 mmHg (p < 0,0001) pre sildenafil v dávke 20 mg, 40 mg a 80 mg TID v uvedenom poradí.

Účinky liečby korigovanej na placebo s PVR predstavovali -178 dyn.sec/cm5 (p = 0,0051), -195

dyn.sec/cm5 (p = 0,0017) a -320 dyn.sec/cm5 (p < 0,0001) pre sildenafil v dávke 20 mg, 40 mg a 80 mg

TID v uvedenom poradí. Percentuálne zníženie PVR (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) v 12. týždni pre

sildenafil 20 mg, 40 mg a 80 mg TID bolo proporcionálne výraznejšie ako zníženie systémovej

vaskulárnej rezistencie (SVR) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Účinok sildenafilu na mortalitu nie je známy.

U väčšieho percenta pacientov sa preukázalo zlepšenie aspoň o jednu funkčnú triedu WHO v 12.

týždni pri každej z dávok sildenafilu (t.j. 28 %, 36 % a 42 % osôb, ktoré užívali dávky 20 mg, 40 mg

a 80 mg TID sildenafilu, v uvedenom poradí) v porovnaní s placebom (7 %). Zodpovedajúce pomery

šancí boli 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) a 5,75 (p < 0,0001).

Dlhodobé údaje o prežívaní populácie bez inej liečby

Pacienti zaradení do pivotného skúšania boli vhodní na zaradenie do dlhodobého otvoreného pokračovacieho skúšania. Po 3 rokoch užívalo 87 % pacientov dávku 80 mg TID. V pivotnom skúšaní bolo liečených sildenafilom celkovo 207 pacientov a ich dlhodobé prežívanie bolo hodnotené minimálne počas 3 rokov. V tejto populácii boli 1-ročné, 2-ročné a 3-ročné odhady prežívania pomocou Kaplanových-Meierových kriviek 96 %, 91 % a 82 %. Prežívanie pacientov s funkčným stupňom II podľa WHO pri vstupe do skúšania bolo po 1, 2 a 3 rokoch 99 %, 91 % a 84 % a u pacientov s funkčným stupňom III podľa WHO pri úvode do skúšania bolo 94 %, 90 % a 81 %.

Účinnosť u dospelých pacientov s PAH (pri použití v kombinácii s epoprostenolom)

Bola vykonané randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie s 267 pacientmi

s PAH, ktorí boli stabilizovaní intravenózne podávaným epoprostenolom. Pacientov s PAH tvorili

pacienti s primárnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou (212/267, 79 %) a PAH spojenou s ochorením

spojivového tkaniva (55/267, 21 %).Väčšina pacientov mala funkčný stupeň II podľa WHO (68/267,

26 %) alebo III (175/267, 66 %); menej pacientov malo stupeň I (3/267, 1 %) alebo IV (16/267, 6 %)

ako východiskovú hodnotu; u niekoľkých pacientov funkčný stupeň podľa WHO nebol známy.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny s placebom alebo sildenafilom (s vopred stanoveným

zvyšovaním dávky začínajúcim z 20 mg na 40 mg, a potom na 80 mg trikrát denne podľa

znášanlivosti) pri použití v kombinácii s intravenózne podávaným epoprostenolom.

Z hľadiska účinnosti bola primárnym hodnoteným parametrom zmena voči východiskovej hodnote vo

vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovom teste chôdze v 16. týždni liečby. U sildenafilu bolo

v porovnaní s placebom zaznamenané štatisticky významné predĺženie vzdialenosti pri 6-minútovej sildenafilu (95 % IS: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). U pacientov s východiskovou hodnotou testu chôdze

≥ 325 metrov bol účinok liečby 38,4 metra v prospech sildenafilu; u pacientov s východiskovou

hodnotou testu chôdze < 325 metrov bol účinok liečby 2,3 metra v prospech placeba. U pacientov

s primárnou PAH bol účinok liečby 31,1 metra v porovnaní so 7,7 metra u pacientov s PAH spojenou

s ochorením spojivového tkaniva. Rozdiel vo výsledkoch medzi týmito randomizovanými

podskupinami mohol vzniknúť náhodou vzhľadom na ich obmedzenú veľkosť reprezentovanej

vzorky.

Pacienti liečení sildenafilom dosiahli v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo štatisticky

významné zníženie stredného tlaku v pľúcnici (mPAP). Priemerný účinok liečby po korekcii na

placebo predstavoval - 3,9 mmHg v prospech sildenafilu (95 % IS: - 5,7, - 2,1) (p = 0,00003).

Sekundárnym hodnoteným parametrom bol čas do klinického zhoršenia stavu definovaný ako čas od

randomizácie do vzniku prvej príhody klinického zhoršenia (smrť, transplantácia pľúc, začatie liečby

bosentánom alebo klinické zhoršenie vyžadujúce úpravu liečby epoprostenolom). Liečba sildenafilom

signifikantne oddialila čas do klinického zhoršenia PAH v porovnaní s placebom (p = 0,0074).

Klinické zhoršenie nastalo u 23 pacientov v placebovej skupine (17,6 %) v porovnaní s 8 pacientmi

v skupine užívajúcej sildenafil (6,0 %).

Dlhodobé údaje o prežívaní v základnej epoprostenolovej štúdii

Pacienti zaradení do skúšania s prídavnou liečbu epoprostenolom boli vhodní na zaradenie do dlhodobého otvoreného pokračovacieho skúšania. Po 3 rokoch užívalo 68 % pacientov dávku 80 mg TID. V úvodnom skúšaní bolo liečených sildenafilom celkovo 134 pacientov a ich dlhodobé prežívanie bolo hodnotené minimálne počas 3 rokov. V tejto populácii boli 1-ročné, 2-ročné a 3-ročné odhady prežívania pomocou Kaplanových-Meierových kriviek 92 %, 81 % a 74 %.

Bezpečnosť a účinnosť u dospelých pacientov s PAH (pri použití v kombinácii s bosentánom)

Bola vykonané randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie so 103 klinicky

stabilizovanými pacientmi s PAH (funkčný stupeň II a III podľa WHO), ktorí boli liečení bosentánom

minimálne počas troch mesiacov. Pacienti s PAH zahŕňali pacientov s primárnou PAH a PAH

spojenou s ochorením spojivového tkaniva. Pacienti boli randomizovaní do skupín s placebom alebo

sildenafilom (20 mg trikrát denne), v kombinácii s bosentánom (62,5 – 125 mg dvakrát denne). Z

hľadiska účinnosti bola primárnym hodnoteným parametrom zmena voči východiskovej hodnote

vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovej chôdzi (6MWD) v 12. týždni liečby. Výsledky ukazujú, že

neexistuje významný rozdiel medzi priemernou zmenou voči východiskovej hodnote testu 6MWD

pozorovanou pri podávaní sildenafilu (20 mg trikrát denne) 13,62 m (95 % CI: - 3,89 až 31,12)

a placeba 14,08 m (95 % IS: - 1,78 až 29,95).

Rozdiely vo vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovej chôdzi boli pozorované medzi pacientmi

s primárnou PAH a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. U pacientov s primárnou PAH

(67 pacientov) boli priemerné zmeny voči východiskovej hodnote 26,39 m (95 % IS: 10,70 až 42,08)

v skupine so sildenafilom a 11,84 m (95 % IS: - 8,83 až 32,52) v skupine s placebom. U pacientov

s PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva (36 pacientov) boli však priemerné zmeny voči

východiskovej hodnote 18,32 m (95 % IS: - 65,66 až 29,02) v skupine so sildenafilom a 17,50 m

(95 % IS: - 9,41 až 44,41) v skupine s placebom.

Z celkového hľadiska boli nežiaduce udalosti vo všeobecnosti podobné v oboch liečebných skupinách

(sildenafil v kombinácii s bosentánom v porovnaní so samotným bosentánom) a v súlade so známym

bezpečnostným profilom sildenafilu pri použití v monoterapii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pediatrická populácia

V randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom, placebom kontrolovanom skúšaní porovnávajúcom paralelné skupiny s rôznym rozsahom dávok bolo celkovo liečených celkovo 234 pacientov vo veku od 1 do 17 rokov. Pacienti (38 % mužov a 62 % žien) mali telesnú hmotnosť ≥ 8 kg a primárnu pľúcnu hypertenziu (PPH) [33 %] alebo sekundárnu pľúcnu arteriálnu hypertenziu (PAH) k vrodenej srdcovej chybe [systémovo-pľúcny skrat 37 %, chirurgická korekcia 30 %].V tomto skúšaní 63 z 234 (27 %) pacientov malo < 7 rokov (z nich nízku dávku sildenafilu užívali = 2; strednú dávku = 17; vysokú dávku = 28; placebo = 16 pacienti) a 171 z 234 (73 %) pacientov malo 7 rokov a viac (z nich nízku dávku sildenafilu užívali = 40; strednú dávku = 38; a vysokú dávku = 49, placebo = 44 pacienti). Najviac pacientov malo na začiatku liečby funkčný stupeň I podľa WHO (75/234, 32 %) alebo II (120/234, 51 %); menej pacientov malo funkčný stupeň III (35/234, 15 %) alebo IV (1/234, 0,4 %); a niekoľko pacientov (3/234, 1,3 %) malo funkčný stupeň podľa WHO neznámy.

Pacienti boli bez špecifickej PAH liečby a užívanie prostacyklínu, analógov prostacyklínu

a antagonistov endotelínového receptora a ani doplnková liečba arginínom, nitráty, alfablokátory

a silné CYP450 3A4 inhibítory neboli povolené.

Primárnym cieľom skúšania bolo posúdiť účinnosť 16-týždňovej chronickej liečby perorálnym

sildenafilom u detí a dospievajúcich zameranej na zlepšenie tolerancie fyzickej záťaže meranej

spiroergometrickým testom (Cardiopulmonary Exercise Test, CPET) u pacientov, ktorí boli v rámci

ich vývoja schopný test vykonať (n = 115). Sekundárne ciele zahŕňali hemodynamické monitorovanie,

hodnotenie symptómov, funkčný stupeň podľa WHO, zmenu základnej liečby a meranie kvality

života.

Pacienti boli zaradení do jednej z troch skupín liečených sildenafilom v dávkovacej schéme s nízkou

(10 mg), strednou (10 – 40 mg) alebo vysokou dávkou (20 – 80 mg) sildenafilu podávanou trikrát denne alebo s placebom. Aktuálne dávky podávané v danej skupine boli závislé od telesnej hmotnosti (pozri časť 4.8). Podiel pacientov užívajúcich na začiatku skúšania podporné lieky (antikoagulanciá, digoxín, blokátory kalciového kanála, diuretiká a/alebo kyslík) bol podobný v kombinovanej skupine pacientov liečených sildenafilom (47,7 %) a v skupine pacientov liečených placebom (41,7%).

Primárnym cieľom v skupinách s kombinovanou dávkou bola percentuálna zmena spotreby kyslíka na

vrchole záťaže (VO2) od začiatku liečby po 16. týždeň korigovaná voči placebu, hodnotená

spiroergometrickým (CPET) testom (tabuľka 2). Celkovo 106 z 234 pacientov (45 %) bolo

hodnotiteľných CPET testom, tento počet zahŕňal deti vo veku ≥ 7 rokov a deti vývojovo schopné

vykonať test. Deti vo veku < 7 rokov (užívajúce kombinovanú dávku sildenafilu = 47; placebo = 16)

boli hodnotiteľné len pre sekundárne ciele. Priemerné hodnoty spotreby kyslíka na vrchole záťaže

(VO2) na začiatku skúšania boli porovnateľné vo všetkých skupinách pacientov liečených sildenafilom

(17,37 až 18,03 ml/kg/min) a mierne zvýšené v skupine pacientov liečených placebom

(20,02 ml/kg/min). Výsledky hlavnej analýzy (skupiny s kombinovanou dávkou versus placebo)

neboli štatisticky signifikantné (p = 0,056) (pozri tabuľku 2). Odhadovaný rozdiel medzi strednou

dávkou sildenafilu a placebom bol 11,33 % (95 % IS: 1,72 až 20,94) (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: % zmena VO2oproti vstupnému vyšetreniu, korigovaná voči placebu

Liečebná skupina Odhadovaný rozdiel 95 % interval spoľahlivosti

Nízka dávka (n = 24) 3,81 -6,11; 13,73

Stredná dávka (n = 26) 11,33 1,72; 20,94

Vysoká dávka (n = 27) 7,98 -1,64; 17,60

Skupiny s kombinovanou 7,71 -0,19; 15,60

dávkou (n = 77)

(p = 0,056)

n = 29 pre skupinu s placebom

Odhady založené na ANCOVA s úpravami pre kovarianty vrcholovej VO2 na začiatku štúdie, etiológie

a telesnej hmotnosti

Zlepšenie závislé od dávky bolo pozorované u indexovanej pľúcnej vaskulárnej rezistencie

(Pulmonary vascular resistance index, PVRI) a stredného tlaku v pľúcnici (Mean pulmonary arterial

pressure, mPAP). V oboch skupinách pacientov so strednou a vysokou dávkou sildenafilu sa

pozorovalo zníženie PVRI v porovnaní s placebom o 18 % (95 % IS: 2 % až 32 %) a o 27 % (95 % IS:

14 % až 39 %), zatiaľ čo v skupine pacientov s nízkou dávkou nebol pozorovaný signifikantný rozdiel oproti placebu (rozdiel 2 %). V skupinách pacientov s vysokou a strednou dávkou boli zobrazené zmeny mPAP od začiatku sledovania v porovnaní s placebom o -3,5 mmHg (95 % IS: -8,9, 1,9)

a o -7,3 mmHg (95% IS: -12,4, -2,1), zatiaľ čo v skupine pacientov s nízkou dávkou sa pozorovala

malá zmena oproti placebu (zmena o 1,6 mmHg). Zlepšenie sa pozorovalo pri srdcovom indexe vo

všetkých troch skupinách so sildenafilom v porovnaní s placebom, a to o 10 %, 4 % a 15 % v skupine

s nízkou, strednou a vysokou dávkou.

Signifikantné zlepšenie funkčného stupňa sa preukázalo len u pacientov v skupine s vysokou dávkou

v porovnaní s placebom. Pomery šancí v skupinách pacientov liečených sildenafilom v nízkej, strednej

a vysokej dávke v porovnaní s placebom boli 0,6 (95 % IS: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % IS: 0,75, 6,69)

a 4,52 (95 % IS: 1,56, 13,10).

Údaje z dlhodobého pokračovacieho skúšania

Z 234 pediatrických pacientov liečených v krátkodobom, placebom kontrolovanom skúšaní, vstúpilo 220 pacientov do dlhodobého pokračovacieho skúšania. Pacienti, ktorým bolo v krátkodobom skúšaní podávené placebo, boli náhodne zaradení do liečby sildenafilom. Pacienti s hmotnosťou ≤ 20 kg boli zaradení do skupín so strednou alebo vysokou dávkou (1:1) a pacienti s hmotnosťou > 20 kg boli zaradení do skupín s nízkou, strednou alebo vysokou dávkou (1:1:1). Z celkového počtu 229 pacientov, ktorí dostávali sildenafil, bolo v skupinách s nízkou, strednou a vysokou dávkou 55, 74 a 100 pacientov. Počas krátkodobého a dlhodobého skúšania sa celkové trvanie liečby od začiatku dvojitého zaslepenia u jednotlivých pacientov pohybovalo v rozmedzí 3 až 3 129 dní. V liečebnej skupine so sildenafilom bolo stredné trvanie liečby 1 696 dní (s výnimkou 5 pacientov, ktorí v dvojito zaslepenom skúšaní dostávali placebo a neboli liečení v dlhodobom pokračovacom skúšaní).

Odhady prežívania po 3 rokoch pomocou Kaplanových-Meierových kriviek u pacientov s hmotnosťou

> 20 kg na začiatku sledovania boli 94 %, 93 % a 85 % v skupinách s nízkou, strednou a vysokou

dávkou; u pacientov s hmotnosťou ≤ 20 kg na začiatku sledovania boli odhady prežívania v skupinách

so strednou a vysokou dávkou 94 % a 93 % (pozri časti 4.4 a 4.8).

Počas skúšania bolo hlásených celkovo 42 úmrtí, či už v období počas liečby alebo hlásených v rámci

ďalšieho sledovania prežívania. K 37 úmrtiam došlo pred rozhodnutím Výboru pre monitorovanie

údajov postupne redukovať dávkovanie u pacientov na nižšie dávky na základe pozorovanej

nerovnováhy úmrtnosti pri zvýšených dávkach sildenafilu. Z týchto 37 úmrtí bol počet úmrtí (%)

v skupinách s nízkou, strednou a vysokou dávkou 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) a 22/100 (22 %).

Následne bolo hlásených ďalších 5 úmrtí. Príčiny úmrtí boli v súvislosti s PAH. U pediatrických

pacientov s PAH sa nesmú používať vyššie než odporúčané dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Spotreba kyslíka na vrchole záťaže (VO2) bola hodnotená 1 rok po začatí placebom kontrolovaného

skúšania. Z pacientov liečených sildenafilom, ktorí boli v rámci svojho stupňa vývoja schopní vykonať

spiroergometrické vyšetrenie CPET, 59/114 pacientov (52 %) nepreukázalo žiadne zhoršenie

vrcholovej VO2 oproti začiatku liečby sildenafilom. Podobne 191 z 229 pacientov (83 %), ktorí užívali

sildenafil, si podľa posúdenia po 1 roku buď uchovalo, alebo zlepšilo svoj funkčný stupeň podľa

WHO.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre liek s obsahom sildenafilu 20 mg s ohľadom na novorodencov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).