Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí, liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX06.

Mechanizmus účinku

Romosozumab je humanizovaná monoklonálna protilátka (IgG2), ktorá viaže a inhibuje sklerostín, čím zvyšuje tvorbu kostného tkaniva aktivovaním buniek tvoriacich výstelku kostí, zvyšuje produkciu kostnej hmoty pomocou osteoblastov a rekrutáciu osteoprogenitorových buniek. Romosozumab má tiež vplyv na zmeny v expresii osteoklastových mediátorov, čím znižuje resorpciu kostí. Spoločne tento duálny účinok zvyšovania tvorby kostí a znižovania resorpcie kostí vedie k rýchlemu nárastu kostnej hmoty trabekulárnych a kortikálnych kostí, zlepšeniu stavby kostí a ich sily.

Farmakodynamické účinky

U žien po menopauze s osteoporózou romosozumab zvýšil marker novotvorby kostí N-terminálny propeptid (P1NP) prokolagénu typu 1 v ranom štádiu liečby, s maximálnym nárastom

o približne 145 % v porovnaní s placebom 2 týždne po začatí liečby, po čom nasledoval návrat na úrovne placeba v 9. mesiaci a pokles o približne 15 % pod hodnotu placeba v 12. mesiaci.

Romosozumab znížil marker resorpcie kostí C-telopeptid (CTX) – terminálny telopeptidový fragment kolagénu typu 1 s maximálnym znížením o približne 55 % v porovnaní s placebom 2 týždne po začatí liečby. Hladiny CTX zostali pod hladinou placeba a boli približne o 25 % pod hladinou placeba

v 12. mesiaci.

Po prerušení liečby romosozumabom u žien po menopauze s osteoporózou sa hladiny P1NP vrátili na východiskovú hodnotu do 12 mesiacov, hladina CTX sa zvýšila nad východiskové hladiny

v priebehu 3 mesiacov a smerom k východiskovým hodnotám sa vrátila do 12. mesiaca, čo odráža

zvrátiteľnosť účinku. Po opakovanej liečbe romosozumabom (obmedzený počet pacientov)

po 12 mesiacoch liečby placebom boli nárast hladín P1NP a zníženie CTX vyvolané romosozumabom podobné tým, ktoré sa pozorovali počas úvodnej liečby.

Účinnosť v klinických skúšaniach Liečba osteoporózy u žien po menopauze

Účinnosť a bezpečnosť romosozumabu sa vyhodnotili v dvoch pivotných štúdiách, štúdii kontrolovanej alendronátom (ARCH) a štúdii kontrolovanej placebom (FRAME).

Štúdia 20110142 (ARCH)

Účinnosť a bezpečnosť romosozumabu v liečbe osteoporózy u žien po menopauze bola vyhodnotená v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii superiority kontrolovanej alendronátom, ktorej sa zúčastnilo 4 093 žien po menopauze vo veku od 55 do 90 rokov (priemerný vek bol 74,3 roka) s predchádzajúcimi fraktúrami v dôsledku krehkosti kostí.

Ženy zaradené do štúdie mali T-skóre BMD (Bone Mineral Density, minerálna hustota kostí)

v celkovom bedre alebo krčku stehennej kosti ≤ −2,50 a buď aspoň 1 stredne závažnú alebo závažnú vertebrálnu fraktúru, alebo aspoň 2 mierne vertebrálne fraktúry, alebo T-skóre BMD v celkovom bedre alebo krčku stehennej kosti ≤ –2,00 a buď aspoň 2 stredne závažné alebo závažné vertebrálne fraktúry, alebo fraktúru proximálneho femuru, ku ktorej došlo v období od 3 do 24 mesiacov pred randomizáciou.

Priemerné východiskové T-skóre BMD pre lumbálnu chrbticu bolo –2,96, pre celé bedro – 2,80 a krčok stehennej kosti –2,90. 96,1 % žien malo pri východiskovom vyšetrení vertebrálnu fraktúru a 99,0 % malo predchádzajúcu osteoporotickú fraktúru. Ženy boli randomizované (v

pomere 1:1) buď na liečbu subkutánnymi injekciami romosozumabu podávanými jedenkrát mesačne,

alebo na liečbu alendronátom podávaným perorálne každý týždeň zaslepeným spôsobom

počas 12 mesiacov. Po 12 mesiacoch dvojito zaslepeného obdobia štúdie prešli ženy v oboch skupinách na liečbu alendronátom, zostali však zaslepené voči ich úvodnej liečbe. Primárna analýza sa vykonala, keď všetky ženy absolvovali návštevu v rámci štúdie v 24. mesiaci a klinické udalosti fraktúr sa potvrdili aspoň pre 330 žien a došlo k nim v strednom čase ďalšieho sledovania

približne 33 mesiacov v štúdii. Ženy denne užívali doplnky vápnika a vitamínu D.

Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli výskyt novej vertebrálnej fraktúry v 24. mesiaci a výskyt klinickej fraktúry (nevertebrálnej fraktúry a klinickej vertebrálnej fraktúry) pri primárnej analýze.

Účinok na nové vertebrálne, klinické, nevertebrálne, bedrové a veľké osteoporotické fraktúry

Ako je uvedené v tabuľke č. 1, romosozumab znížil výskyt novej vertebrálnej fraktúry v 24. mesiaci (upravená hodnota p < 0,001) a výskyt klinickej fraktúry pri primárnej analýze (upravená hodnota

p < 0,001) ako aj výskyt nevertebrálnych fraktúr v primárnej analýze (upravená hodnota p = 0,040) oproti liečbe samotným alendronátom. Tabuľka č. 1 tiež zobrazuje zníženie rizika nevertebrálnej, bedrovej a veľkej osteoporotickej fraktúry pri primárnej analýze, v 12. mesiaci a 24. mesiaci.

Tabuľka č. 1 Účinok romosozumabu na výskyt a riziko novej vertebrálnej, klinickej, nevertebrálnej, bedrovej a veľkej osteoporotickej fraktúry u žien po menopauze s osteoporózou

	Podiel žien s fraktúrou		Zníženie absolútneho rizika (%) (95 % IS)	Zníženie relatívneho rizika (%) (95 % IS)
	alendronát/ alendronát (%)	romosozumab/ alendronát (%)	Zníženie absolútneho rizika (%) (95 % IS)	Zníženie relatívneho rizika (%) (95 % IS)
Nová vertebrálna
Do 12. mesiaca	85/1 703 (5,0)	55/1 696 (3,2)	1,84 (0,51; 3,17)	36 (11, 54)
Do 24. mesiacaa	147/1 834 (8,0)	74/1 825 (4,1)	4,03 (2,50; 5,57)	50 (34, 62)
Klinickáb
Do 12. mesiaca	110/2 047 (5,4)	79/2 046 (3,9)	1,8 (0,5; 3,1)	28 (4, 46)
Primárna analýza (stredný čas ďalšieho sledovania pribl. 33 mesiacov)	266/2 047 (13,0)	198/2 046 (9,7)	Irelevantnéc	27 (12, 39)
Nevertebrálna
Do 12. mesiaca	95/2 047 (4,6)	70/2 046 (3,4)	1,4 (0,1; 2,6)	26 (−1, 46)
Primárna analýza (stredný čas ďalšieho sledovania pribl. 33 mesiacov)	217/2 047 (10,6)	178/2 046 (8,7)	Irelevantnéc	19 (1, 34)

Bedro
Do 12. mesiaca	22/2 047 (1,1)	14/2 046 (0,7)	0,3 (–0,3; 0,9)	36 (−26, 67)
Primárna analýza (stredný čas ďalšieho sledovania pribl. 33 mesiacov)	66/2 047 (3,2)	41/2 046 (2,0)	Irelevantnéc	38 (8, 58)
Veľká osteoporotická fraktúrad
Do 12. mesiaca	85/2 047 (4,2)	61/2 046 (3,0)	1,4 (0,3; 2,5)	28 (−1, 48)
Primárna analýza (stredný čas ďalšieho sledovania pribl. 33 mesiacov)	209/2 047 (10,2)	146/2 046 (7,1)	Irelevantnéc	32 (16, 45)

a Zníženie absolútneho rizika a relatívneho rizika na základe Mantel-Haenszelovej metódy upravenej pre vekovú skupinu, východiskové T-skóre BMD celého bedra (≤ −2,5, > −2,5) a prítomnosť závažnej vertebrálnej fraktúry pri východiskovom vyšetrení. Porovnania liečby sú založené na upravenom modeli logistickej regresie.

b Klinické fraktúry zahŕňajú všetky symptomatické fraktúry vrátane nevertebrálnych a bolestivých vertebrálnych fraktúr. Porovnania liečby sú založené na Coxovom modele proporcionálneho rizika.

c Irelevantné: nie je k dispozícii, pretože účastníci mali rôznu expozíciu pri primárnej analýze.

d Medzi veľké osteoporotické fraktúry patria fraktúry bedrového kĺbu, predlaktia, ramennej kosti a klinické vertebrálne fraktúry.

Učinok na minerálnu hustotu kostí (BMD)

U žien po menopauze s osteoporózou zvýšilo podávanie romosozumabu počas 12 mesiacov nasledované alendronátom počas 12 mesiacov hodnotu BMD v porovnaní so samotným alendronátom v 12. a 24. mesiaci (hodnota p < 0,001) (pozri tabuľku č. 2).

Po 12 mesiacoch liečby zvýšil romosozumab hodnotu BMD v lumbálnej chrbtici v porovnaní s východiskovými hodnotami u 98 % žien po menopauze.

Tabuľka č. 2 Priemerná percentuálna zmena v hodnote BMD od východiskovej hodnoty do 12. mesiaca a 24. mesiaca u žien po menopauze s osteoporózou

	Alendronát/alendronát – priemerná hodnota (95 % IS) N = 2047a	Romosozumab/alendronát – priemerná hodnota (95 % IS) N = 2046a	Rozdiel v liečbe pri prechode z alendronátu na alendronát
V 12. mesiaci
Lumbálna chrbtica	5,0 (4,8; 5,2)	12,4 (12,1; 12,7)	7,4b (7,0; 7,8)
Celý bedrový kĺb	2,9 (2,7; 3,1)	5,8 (5,6; 6,1)	2,9b (2,7; 3,2)
Krčok stehennej kosti	2,0 (1,8; 2,2)	4,9 (4,6; 5,1)	2,8b (2,5; 3,2)
V 24. mesiaci
Lumbálna chrbtica	7,2 (6,9; 7,5)	14,0 (13,6; 14,4)	6,8b (6,4; 7,3)
Celý bedrový kĺb	3,5 (3,3; 3,7)	6,7 (6,4; 6,9)	3,2b (2,9; 3,6)
Krčok stehennej kosti	2,5 (2,3; 2,8)	5,7 (5,4; 6,0)	3,2b (2,8; 3,5)

Priemerné hodnoty a intervaly spoľahlivosti vychádzajú z pacientov s dostupnými údajmi. Založené na modeli ANCOVA; chýbajúce hodnoty východiskovej hodnoty BMD a percentuálnej zmeny BMD oproti východiskovej hodnote v 12. a 24. mesiaci boli doplnené podľa imputačného vzoru založeného na kontrole.

a Počet randomizovaných žien

b Hodnota p < 0,001

Výrazný rozdiel v hodnote BMD, ktorý sa dosiahol v prvých 12 mesiacoch sa udržal do 36. mesiaca po prechode na/pokračovaní v liečbe alendronátom. Rozdiely v liečbe sa pozorovali po 6 mesiacoch v lumbálnej chrbtici, celom bedrovom kĺbe a krčku stehennej kosti.

Štúdia 20070337 (FRAME)

Účinnosť a bezpečnosť romosozumabu pri liečbe osteoporózy u žien po menopauze bola vyhodnotená v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami, ktorej sa zúčastnilo 7 180 žien po menopauze vo veku od 55 do 90 rokov (priemerný vek bol 70,9 roka). 40,8 % zaradených žien malo závažnú osteoporózu a pri východiskovom vyšetrení v minulosti fraktúru.

Spoločným primárnym koncovým ukazovateľom bol výskyt nových vertebrálnych fraktúr do 12. a do 24. mesiaca.

Romosozumab znížil výskyt nových vertebrálnych fraktúr do 12. mesiaca (zníženie absolútneho rizika: 1,3 % [95 % IS: 0,79; 1,80], zníženie relatívneho rizika: 73 % [95 % IS: 53; 84]), upravená hodnota p < 0,001) a po prechode na denosumab až do 24. mesiaca (zníženie absolútneho

rizika: 1,89 % [95 % IS: 1,30; 2,49], zníženie relatívneho rizika: 75 % [95 % IS: 60; 84], upravená hodnota p < 0,001).

Ženy prechádzajúce z liečby bisfosfonátmi

Štúdia 20080289 (STRUCTURE)

Bezpečnosť a účinnosť romosozumabu u žien po menopauze so závažnou osteoporózou, ktoré prešli z liečby bisfosfonátmi (92,7 % v skupine s teriparatidom a 88,1 % v skupine s romosozumabom bolo v minulosti liečených alendronátom počas predchádzajúcich 3 rokov) sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, nezaslepenej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 436 žien po menopauze vo veku

od 56 do 90 rokov (priemerný vek 71,5 roka) v porovnaní s teriparatidom.

Primárnou premennou účinnosti bola percentuálna zmena hodnoty BMD pre celý bedrový kĺb v porovnaní s východiskovou hodnotou v 12. mesiaci. Romosozumab významne zvýšil hodnotu BMD pri celom bedrovom kĺbe v 12. mesiaci pri porovnaní s teriparatidom (priemerný liečebný rozdiel oproti teriparatidu: 3,4 % [95 % IS: 2,8; 4,0], hodnota p < 0,0001). Skúšanie nebolo určené na odhad účinku na fraktúry, ale v skupine s romosozumabom sa vyskytlo sedem fraktúr a skupine

s teriparatidom deväť fraktúr. Histológia a histomorfometria kosti

Vo vedľajšom skúšaní zameranom na histológiu kostí bolo v 2. a 12. mesiaci získaných

celkom 154 biopsií cez hrebeň bedrovej kosti od 139 žien po menopauze s osteoporózou (v štúdii FRAME). Kvalitatívne histologické hodnotenia ukázali normálnu stavbu a kvalitu kosti vo všetkých časových bodoch, normálnu lamelovú kosť bez dôkazu defektov mineralizácie, vláknitej kosti, fibrózy drene, či klinicky významnej abnormality drene u pacientov liečených romosozumabom.

Histomorfometrické hodnotenia biopsie v 2. a 12. mesiaci u žien preukázali zvýšenie parametrov tvorby kostí a zníženie parametrov resorpcie kostí, pričom objem kostí a trabekulárna hustota boli zvýšené v skupine užívajúcej romosozumab oproti skupine užívajúcej placebo.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s romosozumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe osteoporózy. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.