Tegsedi 284 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Tegsedi 1,5 ml
Tegsedi je indikované na liečbu 1. alebo 2. štádia polyneuropatie u dospelých pacientov s dedičnou transtyretínovou amyloidózou (hereditary transthyretin amyloidosis, hATTR).
Liečba sa má začať a pokračovať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe pacientov s dedičnou transtyretínovou amyloidózou.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 284 mg inotersenu podaná subkutánnou injekciou. Dávky sa majú podávať raz týždenne. Za účelom konzistencie dávkovania je potrebné poučiť pacientov, aby užívali injekciu zakaždým v rovnaký deň v týždni.
Úprava dávkovania v prípade zníženia počtu krvných doštičiek
Inotersen sa spája so znižovaním počtu krvných doštičiek, čo môže viesť k trombocytopénii. Dávkovanie sa má upraviť v závislosti od výsledkov laboratórnych vyšetrení nasledovne:
Tabuľka 1. Odporúčania na monitorovanie a dávkovanie inotersenu podľa počtu krvných doštičiek| Počet krvných doštičiek(x109/l) | Frekvencia monitorovania | Dávkovanie |
| > 100 | Každé 2 týždne | Má sa pokračovať s týždenným dávkovaním. |
| ≥ 75 až < 100* | Každý týždeň | Frekvencia dávkovania sa má znížiť na 284 mg každé2 týždne |
| < 75* | Dvakrát týždenne až kým sa nedosiahnu 3 po sebe | Dávkovanie má byť pozastavené až kým sa |
| Počet krvných doštičiek(x109/l) | Frekvencia monitorovania | Dávkovanie |
| nasledujúce hodnoty nad 75, potom týždenné monitorovanie. | nedosiahnu 3 po sebe nasledujúce hodnoty > 100. Po znovuzačatí liečby sa frekvencia dávkovania má znížiť na 284 mg každé2 týždne. | |
| < 50‡† | Dvakrát týždenne až kým sa nedosiahnu 3 po sebe nasledujúce hodnoty nad 75, potom týždenné monitorovanie. Malo by sa zvážiť častejšie monitorovanie, ak sú prítomné ďalšie rizikové faktory krvácania. | Dávkovanie má byť pozastavené až kým sa nedosiahnu 3 po sebe nasledujúce hodnoty > 100. Po znovuzačatí liečby sa frekvencia dávkovania má znížiť na 284 mg každé2 týždne.Malo by sa zvážiť podávanie kortikosteroidov, ak sú prítomné ďalšie rizikovéfaktory krvácania. |
| < 25† | Denne až kým sa nedosiahnu 2 po sebe nasledujúce hodnoty nad 25. Potom monitorovanie dvakrát týždenne až kým sa nedosiahnu 3 po sebe nasledujúce hodnoty nad 75.Potom monitorujte týždenne až kým sa pacient nestabilizuje. | Liečba sa má prerušiť. Odporúčajú sa kortikosteroidy. |
* Ak následný test potvrdí výsledok prvého testu, frekvencie monitorovania a dávkovania sa majú upraviť podľa odporúčaní v tabuľke.
‡ Ďalšie rizikové faktory krvácania zahŕňajú vek > 60 rokov, užívanie antikoagulačných alebo protidoštičkových liekov a/alebo príhody veľkého krvácania v anamnéze.
† Ak kortikosteroidy nie sú kontraindikované, dôrazne sa odporúča, aby pacient absolvoval liečbu glukokortikoidmi na zvrátenie poklesu počtu krvných doštičiek. U pacientov, u ktorých bola liečba inotersenom prerušená pre pokles počtu krvných doštičiek pod 25 x 109/l , sa liečba nemá znovu začínať.
Vynechané dávky
Ak sa vynechá dávka inotersenu, nasledovná dávka sa má podať čo najskôr, pokiaľ nie je podanie nasledovnej dávky plánované do dvoch dní; v takom prípade sa vynechaná dávka má preskočiť a nasledovná dávka sa má podať podľa rozvrhu.
Osobitné populácie
Staršie osoby
U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Inotersen sa nemá používať u pacientov, ktorí majú pomer bielkovín ku kreatinínu v moči (urine protein to creatinine ratio, UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) alebo odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.3).
Kvôli riziku glomerulonefritídy a možného poklesu funkcie obličiek sa počas liečby inotersenom majú sledovať UPCR a eGFR (pozri časť 4.4). Ak sa potvrdí akútna glomerulonefritída, má sa zvážiť trvalé prerušenie liečby.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa inotersen nesmie používať (pozri časť 4.3).
Pacienti podstupujúci transplantáciu pečene
Inotersen nebol hodnotený u pacientov podstupujúcich transplantáciu pečene. Preto sa odporúča, aby bola liečba inotersenom prerušená u osôb podstupujúcich transplantáciu pečene.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť inotersenu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania
Iba na subkutánne použitie. Každá naplnená injekčná striekačka je iba na jedno použitie.
Prvá injekcia, podaná pacientom alebo opatrovateľom, sa má podať za prítomnosti príslušne kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka. Pacienti a/alebo opatrovatelia majú byť zaškolení v subkutánnom podávaní Tegsedi.
Vhodné miesta na injekciu sú brucho, oblasť horného stehna alebo vonkajšia plocha ramena. Je dôležité obmieňať miesta na injekciu. Ak sa injekcia podáva do ramena, má ju podať iná osoba. Je potrebné vyhnúť sa podávaniu injekcie do oblasti pásu a iných miest, kde môže dôjsť k tlaku alebo treniu oblečenia. Tegsedi sa nemá podávať do oblastí postihnutých kožným ochorením alebo do poranených oblastí. Tiež je potrebné vyhnúť sa tetovaniam a jazvám.
Naplnená injekčná striekačka by mala dosiahnuť izbovú teplotu pred podaním injekcie. Je potrebné vybrať ju z chladničky aspoň 30 minút pred použitím. Nemajú sa používať iné metódy zohrievania.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Počet krvných doštičiek pred liečbou < 100 x 109/l.
Pomer bielkovín ku kreatinínu v moči (urine protein to creatinine ratio, UPCR) pred liečbou ≥ 113 mg/mmol (1 g/g).
Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2.
Závažná porucha funkcie pečene.
Trombocytopénia
Inotersen sa spája so znižovaním počtu krvných doštičiek, čo môže kedykoľvek počas liečby viesť k trombocytopénii (pozri časť 4.8). Počet krvných doštičiek sa má monitorovať každé 2 týždne počas celého obdobia liečby inotersenom a počas 8 týždňov po ukončení liečby. Odporúčania na úpravu frekvencie monitorovania a dávkovania inotersenu sú upresnené v Tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
Pacientov je potrebné poučiť o tom, aby ihneď oznámili svojmu lekárovi, ak sa u nich vyskytnú prejavy neobvyklého alebo predĺženého krvácania (napr. petechie, spontánne modriny, subkonjunktiválne krvácanie, krvácanie z nosa, krvácanie z ďasien, krv v moči alebo stolici, krvácanie
do očných bielok), stuhnutosť krku alebo nezvyčajne silná bolesť hlavy, pretože tieto príznaky môžu byť spôsobené krvácaním do mozgu.
Osobitnú pozornosť treba venovať starším pacientom, pacientom užívajúcim antitrombotické lieky, protidoštičkové lieky alebo lieky, ktoré môžu znížiť počet krvných doštičiek (pozri časť 4.5),
a pacientom s príhodami veľkého krvácania v anamnéze. Glomerulonefritída/pokles funkcie obličiek
U pacientov liečených inotersenom došlo ku glomerulonefritíde (pozri časť 4.8). Pokles funkcie obličiek bol tiež pozorovaný u veľkého počtu pacientov bez prejavov glomerulonefritídy (pozri časť 4.8).
UPCR a eGFR sa majú monitorovať každé 3 mesiace alebo častejšie, ako je klinicky indikované na základe prítomnosti chronického ochorenia obličiek a/alebo obličkovej amyloidózy v anamnéze.
UPCR a eGFR sa majú monitorovať 8 týždňov po ukončení liečby. Pacienti s UPCR rovnakým alebo vyšším ako dvojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt, alebo s eGFR < 60 ml/min, ktorá je potvrdená pri opakovanom testovaní, a v neprítomnosti alternatívneho vysvetlenia, sa majú sledovať každé 4 týždne.
V prípade poklesu eGFR > 30 %, v neprítomnosti alternatívneho vysvetlenia, má sa zvážiť pozastavenie liečby inotersenom, kým sa ďalším skúmaním nezistí príčina.
V prípade, že UPCR je ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), čo sa potvrdí opakovaným testom, liečba inotersenom sa má pozastaviť, kým prebieha ďalšie skúmanie akútnej glomerulonefritídy. Liečba inotersenom sa má trvalo prerušiť, ak sa potvrdí akútna glomerulonefritída. Ak sa nepotvrdí glomerulonefritída, v liečbe možno pokračovať, ak je to klinicky indikované a po zlepšení funkcie obličiek (pozri časť 4.3).
Ak sa potvrdí diagnóza glomerulonefritídy, má sa zvážiť včasné začatie imunosupresívnej liečby.
Odporúča sa opatrnosť s nefrotoxickými liekmi a inými liekmi, ktoré môžu poškodiť funkciu obličiek (pozri časť 4.5).
Nedostatok vitamínu A
Na základe mechanizmu účinku sa očakáva, že inotersen bude znižovať hladinu vitamínu A (retinolu) v plazme pod normálnu hladinu (pozri časť 5.1).
Hladina vitamínu A (retinolu) v plazme nižšia ako dolná hranica normálneho rozsahu sa má upraviť a očné príznaky alebo prejavy nedostatku vitamínu A majú ustúpiť pred začiatkom liečby inotersenom.
Pacienti, ktorí dostávajú inotersen majú perorálne užívať suplementáciu približne 3 000 IU vitamínu A denne, za účelom zníženia potenciálneho rizika očnej toxicity zapríčinenej nedostatkom vitamínu A. Odporúča sa vyslanie pacientov na oftalmologické vyšetrenie, ak sa vyskytnú očné príznaky zodpovedajúce nedostatku vitamínu A vrátane zníženej schopnosti nočného videnia alebo nočnej slepoty, pretrvávajúcej suchosti očí, zápalov očí, zápalov rohovky alebo vredov na rohovke, zhrubnutia rohovky, perforácie rohovky.
Počas prvých 60 dní tehotenstva príliš vysoké aj príliš nízke hladiny vitamínu A môžu byť spojené so zvýšeným rizikom fetálnych malformácií. Preto sa pred začiatkom liečby musí vylúčiť tehotenstvo
a ženy v plodnom veku musia užívať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Ak má žena v úmysle otehotnieť, liečba inotersenom a suplementácia vitamínom A sa majú prerušiť a majú sa sledovať hladiny vitamínu A v plazme a vrátiť sa na normálne hodnoty pred pokusom o počatie.
V prípade neplánovaného tehotenstva sa má prerušiť podávanie inotersenu. Kvôli dlhému polčasu inotersenu (časť 5.2) môže dôjsť k nedostatku vitamínu A aj po ukončení liečby. Nemožno poskytnúť
žiadne odporúčanie, či pokračovať alebo prerušiť suplementáciu vitamínu A počas prvého trimestra neplánovaného tehotenstva. Ak sa pokračuje so suplementáciou vitamínu A, denná dávka nemá presiahnuť 3 000 IU pre nedostatok údajov podporujúcich vyššie dávky. Potom sa má pokračovať so suplementáciou vitamínu A v dávke 3 000 IU denne v druhom a treťom trimestri, ak sa hladina retinolu v plazme ešte nevrátila na normálnu hodnotu, kvôli zvýšenému riziku nedostatku vitamínu A v treťom trimestri.
Nie je známe, či suplementácia vitamínu A v tehotenstve bude dostatočná na zabránenie nedostatku vitamínu A ak tehotná žena bude pokračovať v užívaní inotersenu. Avšak zvýšenie suplementácie vitamínu A na viac ako 3 000 IU denne počas tehotenstva pravdepodobne neupraví hladinu retinolu v plazme kvôli mechanizmu účinku inotersenu, a môže uškodiť matke a plodu.
Monitorovanie pečene a poškodenie pečene vyvolané liekmi
U pacientov liečených inotersenom sa bežne vyskytujú zvýšené hladiny transamináz. Boli hlásené aj závažné prípady liekom indukovaného poškodenia pečene (drug induced liver injury, DILI) vrátane prípadov s dlhým časom nástupu (až 1 rok). Pred začatím liečby inotersenom sa má vyšetriť funkcia pečene. Pečeňové enzýmy sa majú vyšetriť 4 mesiace po začatí liečby inotersenom a potom každoročne alebo častejšie, ak je to klinicky indikované. Pacienti, ktorí hlásia príznaky, ktoré môžu poukazovať na poškodenie pečene, vrátane únavy, anorexie, nepríjemných pocitov v pravej hornej časti brucha, tmavého moču alebo žltačky, majú byť okamžite, pokiaľ možno do 72 hodín, klinicky vyšetrení a majú sa u nich urobiť testy funkcie pečene. Je potrebné zvážiť prerušenie podávania, kým sa nevykoná klinické vyšetrenie a vyhodnotenie funkcie pečene. Ak je u pacienta podozrenie na poškodenie pečene vyvolané inotersenom, podávanie inotersenu sa má natrvalo ukončiť.
Inotersen sa nesmie podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.3). Odmietnutie transplantovanej pečene
Inotersen nebol hodnotený v klinických skúšaniach u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu pečene (časť 4.2). Boli hlásené prípady odmietnutia transplantovanej pečene u pacientov liečených inotersenom. Počas liečby inotersenom treba u pacientov s transplantovanou pečeňou monitorovať prejavy a príznaky odmietnutia transplantovaného orgánu. U týchto pacientov je potrebné vykonávať každý mesiac testy funkcie pečene. U pacientov, u ktorých počas liečby dôjde k odmietnutiu transplantovanej pečene, treba zvážiť prerušenie liečby inotersenom.
Opatrenia pred začatím liečby inotersenom
Pred začatím liečby s Tegsedi je potrebné zistiť počet krvných doštičiek, hodnoty odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR), pomeru bielkovín ku kreatinínu v moči (UPCR), pečeňových enzýmov, tehotenstvo a hodnoty hladín vitamínu A.
Po začatí liečby s inotersenom môže u niektorých pacientov dôjsť k prechodným zvýšeniam hladín C-reaktívneho proteínu (CRP) a krvných doštičiek. Táto reakcia obyčajne spontánne ustúpi po niekoľkých dňoch liečby.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1,5 ml, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Odporúča sa opatrnosť pri používaní antitrombotických liekov, protidoštičkových liekov a liekov, ktoré môžu znižovať počet krvných doštičiek, napríklad kyselina acetylsalicylová, klopidogrel, warfarín, heparín, nízkomolekulové heparíny, inhibítory faktoru Xa ako sú rivaroxabán a apixabán, a trombínové inhibítory ako dabigatran (pozri časti 4.2 a 4.4).
Odporúča sa opatrnosť pri súbežnom používaní nefrotoxických liekov a iných liekov, ktoré môžu poškodiť funkciu pečene, ako sú sulfónamidy, antagonisty aldosterónu, anilidy, prirodzené ópiové alkaloidy a iné ópioidy (pozri časť4.4). Nebolo vykonané systematické hodnotenie súbežného podávania inotersenu a potenciálne nefrotoxických liekov.
Ženy v plodnom veku
Inotersen zníži plazmatickú hladinu vitamínu A, ktorý je zásadný pre normálny vývoj plodu. Nie je známe, či suplementácia vitamínu A bude dostatočná na zníženie rizika pre plod (pozri časť 4.4).
Z tohto dôvodu je potrebné vylúčiť tehotenstvo pred začiatkom liečby inotersenom a ženy v plodnom veku by mali užívať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití inotersenu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Z dôvodu potenciálneho teratogénneho rizika vyplývajúceho z nevyvážených hladín vitamínu A, inotersen sa nemá používať počas tehotenstva pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu inotersenom. Ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby inotersenom.
Dojčenie
Nie je známe, či sa inotersen/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie metabolitov inotersenu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u dojčených novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Tegsedi sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch inotersenu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny účinok inotersenu na fertilitu samcov alebo samíc.
Tegsedi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami počas liečby inotersenom boli príhody spojené s reakciami v mieste vpichu* (50,9 %). Iné najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v súvislosti s inotersenom boli nauzea (31,3 %), bolesť hlavy (23,2 %), pyrexia (19,6 %), periférny opuch (18,8 %), triaška (17,9 %), vracanie (15,2 %), anémia (13,4 %), trombocytopénia (13,4 %) a zníženie počtu krvných doštičiek (10,7 %).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Tabuľka 2 obsahuje zoznam nežiaducich liekových reakcií (NR) podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú NR zoradené podľa frekvencie,
s najčastejšie vyskytujúcimi sa reakciami uvedenými ako prvými. V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie na liečivo uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho, kategória
frekvencie pre každú NR vychádza z nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 2. Zoznam nežiaducich reakcií v klinických štúdiách a zo zdrojov po uvedení lieku na trh| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Trombocytopénia AnémiaZnížený počet krvných doštičiek | Eozinofília | ||
| Poruchy imunitného systému | Hypersenzitivita | |||
| Poruchy metabolizmu a výživy | Znížená chuť do jedla | |||
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | |||
| Poruchy ciev | Ortostatická hypotenziaHypotenzia Hematóm | |||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Vracanie Nevoľnosť | |||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšená hladina transamináz | Liekom indukované poškodenie pečene | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Svrbenie Vyrážky | |||
| Poruchy obličiek a močových ciest | Glomerulonefritída Proteinúria Zlyhanie obličiekAkútne poškodenie obličiekPorucha funkcie obličiek | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Horúčka TriaškaReakcie v mieste vpichuPeriférny edém | Ochorenie podobné chrípkePeriférne opuchyZmena farby v mieste vpichu | ||
| Úrazy, otravy a komplikácie | Pomliaždenina |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| liečebného postupu |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie v mieste vpichu
Najčastejšie pozorované príhody zahŕňali tie, ktoré boli spojené s reakciami v mieste vpichu (bolesť v mieste vpichu, sčervenanie, svrbenie, opuch, vyrážka, tvrdnutie, modrina alebo krvácanie). Tieto príhody boli zvyčajne buď obmedzené alebo ich bolo možné liečiť symptomatickou liečbou.
Trombocytopénia
Inotersen sa spája so znižovaním počtu krvných doštičiek, čo môže viesť k trombocytopénii. V štúdii
3. fázy NEURO-TTR boli pozorované zníženia počtu krvných doštičiek pod normálne hodnoty (140 x 109/l ) u 54 % pacientov liečených inotersenom a u 13 % pacientov, ktorí dostali placebo;
zníženia pod 100 x 109/l boli pozorované u23 % pacientov liečených inotersenom a u 2 % pacientov, ktorí dostali placebo; potvrdené počty krvných doštičiek < 75 x 109/l boli pozorované u10,7 % pacientov liečených inotersenom. Traja pacienti (3 %) mali počet krvných doštičiek < 25 x 109/l;
u jedného z týchto pacientov došlo k smrteľnému intrakraniálnemu krvácaniu. Počas liečby inotersenom je potrebné monitorovať pacientov, či u nich nedošlo k trombocytopénii (pozri časť 4.4).
Imunogenicita
V hlavnej štúdii 2./3. fázy bolo po 15 mesiacoch liečby 30,4 % pacientov liečených inotersenom pozitívnych na protilátky proti liečivu. Tvorba protilátok proti inotersenu bola charakterizovaná oneskoreným nástupom (medián nástupu bol > 200 dní) a nízkym titrom (medián maximálneho titru bol 284 v hlavnej štúdii). Prítomnosť protilátok proti liečivu nemala žiadny vplyv na farmakokinetické parametre (maximálna koncentrácia v plazme (Cmax), plocha pod krivkou (AUC) alebo polčas) a účinnosť inotersenu, ale pacienti s protilátkami proti liečivu mali viac reakcií v mieste vpichu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Tegsedi 1,5 ml
Farmakoterapeutická skupina: Ostatné lieky na nervový systém, ATC kód: N07XX15 Mechanizmus účinku
Inotersen je 2′-O-2-metoxyetyl (2′-MOE) fosforotioát antisense oligonukleotid (ASO), ktorý účinkuje ako inhibítor produkcie transtyretínu (TTR) u ľudí. Selektívna väzba inotersenu na mediátorovú RNA (mRNA) pre TTR spôsobuje degradáciu mutantného a divokého (normálneho) typu mRNA pre TTR. Toto bráni syntéze bielkoviny TTR v pečeni, čo vedie k významnému zníženiu hladín mutovanej a normálnej bielkoviny TTR vylučovanej pečeňou do krvného obehu.
TTR je nosnou bielkovinou pre retinol-viažuci proteín 4 (retinol binding protein 4, RBP4), ktorý je hlavným nosičom vitamínu A (retinol). Preto sa očakáva, že zníženie hladiny TTR v plazme bude viesť k zníženiu hladiny retinolu v plazme na hladinu nižšiu ako je dolná hranica normálneho rozsahu.
Farmakodynamické účinky
V hlavnej štúdii, randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii fázy 2/3 na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ISIS 420915 u pacientov s familiárnou amyloidnou polyneuropatiou (štúdia NEURO-TTR), v skupine liečenej inotersenom bolo pozorované výrazné zníženie hladiny cirkulujúceho TTR počas liečby trvajúcej 15 mesiacov, pričom priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote TTR v sére boli v rozsahu 68,41 % až 74,03 % (medián rozsahu: 74,64 % až 78,98 %) od 13. do 65. týždňa (Obrázok 1). V skupine s placebom skupine klesla priemerná koncentrácia TTR v sére o 8,50 % v 3.týždni a potom zostala pomerne konštantná počas zostatku liečebného obdobia.
Týždeň štúdie
TTR% zmena z východiskovej hodnoty
LSM (±SE)
Obrázok 1 Percentuálna zmena hladiny TTR v sére v čase oproti východiskovej hodnoteTranstyretín (TTR)
Priemerná hodnota najmenších štvorcov (LSM) Štandardná chyba (SE)
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia NEURO-TTR obsahovala 172 liečených pacientov s dedičnou transtyretínovou amyloidózou s polyneuropatiou (hATTR-PN). Choroba hATTR-PN je rozdelená do 3 štádií, kde i) pacienti v 1. štádiu nepotrebujú pomoc s chôdzou,
ii) pacienti v 2. štádiu potrebujú pomoc s chôdzou, a iii) pacienti v 3. štádiu sú odkázaní na invalidný vozík. Osoby s hATTR-PN v 1. a 2. štádiu a skóre neuropatického poškodenia (NIS) ≥ 10 a ≤ 130 boli zaradené do hlavnej štúdie NEURO-TTR. Štúdia hodnotila 284 mg inotersenu, podaného ako jedna subkutánna injekcia raz týždenne, počas 65 týždňov liečby. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu buď inotersenom alebo placebom. Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli zmena z východiskovej hodnoty po 66. týždeň v kompozitnom skóre Modifikovaného skóre neuropatického poškodenia + 7 testov (modified Neuropathy Impairment Score + 7 tests, mNIS+7) a v celkovom skóre dotazníka Kvalita života Norfolk - diabetická neuropatia (Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Pacienti boli stratifikovaní podľa štádia choroby (1. štádium oproti 2. štádiu), mutácie TTR (V30M oproti non-V30M) a predošlej liečby s buď tafamidisom alebo diflunisalom (áno - nie). Východiskové demografické údaje a charakteristiky choroby sú prezentované v Tabuľke 3.
Tabuľka 3. Východiskové demografické údaje| Placebo (N=60) | Inotersen (N=112) | |
| Vek (roky), priemer (SD – smerodajná odchýlka) | 59,5 (14,05) | 59,0 (12,53) |
| Vek 65 rokov a starší, n (%) | 26 (43,3) | 48 (42,9) |
| Muži, n (%) | 41 (68,3) | 77 (68,8) |
| mNIS+7, priemer (SD) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) |
| Norfolk QoL-DN, priemer (SD) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Štádium choroby, n (%) | ||
| 1. štádium | 42 (70,0) | 74 (66,1) |
| 2. štádium | 18 (30,0) | 38 (33,9) |
| TTR, mutácia V30M1, n (%) | ||
| Áno | 33 (55,0) | 56 (50,0) |
| Nie | 27 (45,0) | 56 (50,0) |
| Predchádzajúca liečba tafamidisom alebo diflusinalom1, n (%) | ||
| Áno | 36 (60,0) | 63 (56,3) |
| Nie | 24 (40,0) | 49 (43,8) |
| hATTR-CM2, n (%) | 33 (55,0) | 75 (66,4) |
| hATTR-PN, trvanie choroby3 (mesiace) | 64,0 (52,34) | 63,9 (53,16) |
| priemer (SD) | ||
| hATTR-CM, trvanie choroby3 (mesiace) | 34,1 (29,33) | 44,7 (58,00) |
| priemer (SD) |
1 Na základe klinickej databázy
2 Definované ako všetci pacienti s diagnózou dedičnej transtyretínovej amyloidózy s kardiomyopatiou (hereditary transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy, hATTR-CM) na začiatku štúdie, alebo s hrúbkou steny ľavej komory > 1,3 cm na echokardiograme, bez prítomnosti pretrvávajúcej hypertenzie v anamnéze.
3 Trvanie od nástupu príznakov po dátum informovaného súhlasu modifikované skóre neuropatického poškodenia (mNIS)
kvalita života - diabetická neuropatia (QoL-DN)
dedičná transtyretínová amyloidóza-polyneuropatia (hATTR-PN) štandardná odchýlka (SD)
Zmeny z východiskovej hodnoty pre obidva primárne koncové ukazovatele (mNIS+7 a Norfolk QoL-DN) preukázali štatisticky významný prínos v prospech liečby inotersenom v 66. týždni (Tabuľka 4). Výsledky pre viaceré charakteristiky choroby [mutácia TTR (V30M, non-V30M)], štádium choroby (1. štádium, 2. štádium), predchádzajúca liečba tafamidisom alebo diflunisalom (áno, nie), prítomnosť hATTR-CM (áno, nie) v 66. týždni preukázali štatisticky významný prínos vo všetkých podskupinách na základe kompozitného skóre mNIS+7 a tiež vo všetkých podskupinách okrem jednej (súbor CM-Echo; p=0,067) na základe celkového skóre Norfolk QoL-DN (Tabuľka 5). Okrem toho, výsledky u zložiek mNIS+7 a domén kompozitných skóre Norfolk QoL-DN boli v zhode s analýzou primárnych koncových ukazovateľov, preukazujúc prínos u motorických, senzorických a autonómnych neuropatií (Obrázok 2).
Tabuľka 4. Analýza primárneho koncového ukazovateľa mNIS+7 a Norfolk QoL-DN| mNIS+7 | Norfolk-QOL-DN | |||
| Placebo (N=60) | Inotersen (N=112) | Placebo (N=60) | Inotersen (N=112) | |
| Východisková hodnota | ||||
| n | 60 | 112 | 59 | 111 |
| Priemer (SD) | 74,75 (39,003) | 79,165 (36,958) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Zmena v 66. týždninLSM (SE) 95 % ISRozdiel v hodnoteLSM(Tegsedi – Placebo) 95 % ISHodnota p | 6025,43 (3,225)19,11, 31,75 | 11210,54 (2,397)15,85, 15,24-14,89-22,55, -7,22< 0,001 | 5912,94 (2,840)7,38, 18,51 | 1114,38 (2,175)0,11, 8,64-8,56-15,42, -1,710,015 |
Kvalita života-diabetická neuropatia (QoL-DN) Štandardná odchýlka (SD)
Priemerná hodnota najmenších štvorcov (LSM)
Tabuľka 5. Podskupinová analýza mNIS+7 a Norfolk QoL-DN| mNIS+7 | Norfolk QoL-DN | |||||
| Zmena oproti východiskovej hodnote(inotersen – placebo) | Zmena oproti východiskovej hodnote(inotersen – placebo) | |||||
| Podskupina | n(placebo, inotersen) | Rozdiel v LSM(SE) | Hodnota p | n(placebo, inotersen) | Rozdiel v LSM(SE) | Hodnota P |
| 66. týždeň | ||||||
| V30M | 32, 58 | -13,52 | P < 0,001 | 32, 58 | -8,14 | p=0,042 |
| (3,795) | (3,998) | |||||
| Non-V30 | 28, 54 | -19,06 | P < 0,001 | 27, 53 | -9,87 | p=0,034 |
| (5,334) | (4,666) | |||||
| I. štádium | 39, 74 | -12,13 | p=0,002 | 38, 73 | -8,44 | p=0,023 |
| choroby | (3,838) | (3,706) | ||||
| II. štádium | 21, 38 | -24,79 | P < 0,001 | 21, 38 | -11,23 | p=0,033 |
| choroby | (5,601) | (5,271) | ||||
| Predchádzajúce | 33, 61 | -18,04 | P < 0,001 | 32, 60 | -9,26 | p=0,022 |
| použitie | (4,591) | (4,060) | ||||
| stabilizátorov | ||||||
| Predtým | 27, 51 | -14,87 | P < 0,001 | 27, 51 | -10,21 | p=0,028 |
| neliečení | (4,377) | (4,659) | ||||
| Súbor CM- | 33, 75 | -14,94 | P < 0,001 | 33, 75 | -7,47 | p=0,067 |
| Echo | (4,083) | (4,075) | ||||
| Súbor Non- | 27, 37 | -18,79 | P < 0,001 | 26, 36 | -11,67 | p=0,006 |
| CM-Echo | (5,197) | (4,213) | ||||
mNIS+7 (p<0,001) NIS (p<0,001)
Modifikovaný +7 (p=0,020)
NIS-W (p<0,001) NIS-R (p=0,177) NIS-S (p<0,001) HRDB (p=0,704)
Nervové vedenie (p=0,051) Dotyk-tlak (p=0,101) Teplo-bolesť (p=0,007)
priemerná hodnota najmenších štvorcov (LSM) kvalita života-diabetická neuropatia (QoL-DN)
modifikované skóre neuropatického poškodenia (mNIS)
NIS-W – čiastkové skóre pre slabosť
NIS-R – čiastkové skóre pre reflexy vyvolané natiahnutím svalu
NIS-S – čiastkové skóre pre klinické pocity
srdcová frekvencia počas hlbokého dýchania (HRDB)
Analýza mNIS+7 z hľadiska pacientov reagujúcich na liečbu, s použitím prahov v rozsahu od
0-bodové po 30-bodové zvýšenie oproti východiskovej hodnote (s použitím bezpečnostného súboru), ukázala, že skupina s inotersenom mala približne 2-krát vyššiu mieru odpovede ako skupina s placebom pri každom testovanom prahu, dokazujúc tak konzistentnosť odpovede. Pacient reagujúci na liečbu bol definovaný ako osoba, u ktorej zmena oproti východiskovej hodnote bola menšia ako alebo rovnaká ako prahová hodnota. Osoby, ktoré predčasne ukončia liečbu bez ohľadu na dôvod alebo chýbajú údaje pre 66. týždeň sú považované za nereagujúce na liečbu. Štatistický význam v prospech inotersenu bol preukázaný pre všetky prahové hodnoty vyššie ako 0-bodová zmena.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tegsedi vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre transtyretínovú amyloidózu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po subkutánnom podaní sa inotersen rýchlo absorbuje do systémového obehu závisle od dávky,
s mediánom času dosiahnutia maximálnej koncentrácie v plazme (Cmax) inotersenu typicky v rozsahu 2 až 4 hodiny.
Distribúcia
Inotersen sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny ľudskej plazmy (> 94 %) a viazaný podiel je nezávislý od koncentrácie. U pacientov s hATTR je zdanlivý distribučný objem inotersenu
v rovnovážnom stave 293 l. Vysoká hodnota distribučného objemu nasvedčuje, že inotersen sa po subkutánnom podaní v značnej miere distribuuje do tkanív.
Biotransformácia
Inotersen nie je substrátom pre metabolizmus CYP450 a v tkanivách je metabolizovaný endonukleázami na kratšie inaktívne oligonukleotidy, ktoré sú substrátmi pre ďalšiu metabolizáciu exonukleázami. Prevládajúcou zložkou v obehu je nezmenený inotersen.
Eliminácia
Eliminácia inotersenu zahŕňa metabolizmus v tkanivách aj vylučovanie močom. Inotersen aj jeho kratšie oligonukleotidové metabolity sa vylučujú ľudským močom. Prítomnosť pôvodného liečiva v moči je obmedzená na menej ako 1 % do 24 hodín po podaní dávky. Po subkutánnom podaní je polčas eliminácie inotersenu približne 1 mesiac.
Osobitné populácie
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy vyplýva, že vek, telesná hmotnosť, pohlavie alebo rasa nemajú klinicky významný vplyv na expozíciu inotersenu. Definitívne vyhodnotenia boli
v určitých prípadoch obmedzené, lebo boli obmedzené i premenné celkovo nízkym počtom pozorovaní.
Staršie osoby
Neboli pozorované celkové rozdiely vo farmakokinetike medzi inými dospelými pacientmi a staršími pacientmi.
Porucha funkcie obličiek
Populačná farmakokinetická analýza naznačuje, že mierna a stredne závažná porucha funkcie obličiek nemá klinicky významný vplyv na systémovú expozíciu inotersenu. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika inotersenu u pacientov s poruchou funkcie pečene nebola skúmaná. Primárna metabolizácia inotersenu neprebieha v pečeni, inotersen nie je substrátom pre oxidáciu pomocou CYP450 a je extenzívne metabolizovaný nukleázami vo všetkých tkanivách, do ktorých sa distribuuje. Preto by nemalo dôjsť k zmene farmakokinetiky pri miernej alebo stredne závažnej poruche funkcie pečene.
Farmaceutické informácie - Tegsedi 1,5 ml
Voda na injekcie
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
-
rokov.
Tegsedi možno uchovávať nechladené do 6 týždňov pri teplotách do 30 °C. Ak sa nepoužije do
-
týždňov, je potrebné ho zlikvidovať.
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
1,5 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke z číreho skla typu 1. Zásobník s odtrhávacím viečkom.
Veľkosti balenia: 1 naplnená injekčná striekačka alebo 4 naplnené injekčné striekačky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Tegsedi sa má pred podaním vizuálne skontrolovať. Roztok má byť číry a bezfarebný až bledožltý. Ak je roztok zakalený alebo obsahuje viditeľné častice, nesmie sa podať.
Každá naplnená injekčná striekačka sa má použiť iba raz a potom sa má vyhodiť do nádoby na ostré predmety na likvidáciu.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.