Cidofovir Tillomed 75 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Cidofovir Tillomed je indikovaný dospelým na liečbu CMV (cytomegalovírusovej) retinitídy so syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS), ktorí nemajú porušené obličkové funkcie. Liek sa má podávať len vtedy, keď sa iné lieky považujú za nevhodné.

Liečbu má naordinovať lekár so skúsenosťami s liečením HIV infekcie.

Pred každým podaním cidofoviru sa majú vyšetriť hladiny kreatinínu v sére a proteínov v moči. Liek sa musí podávať s perorálnym probenecidom a intravenóznym infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) tak, ako je uvedené nižšie (pozri príslušné odporúčania v časti 4.4 a informáciu o

zaobstaraní probenecidu v časti 6.6).

Dávkovanie

Dospelí:

Úvodná liečba:

Odporúčaná dávka cidofoviru je 5 mg/kg telesnej hmotnosti (podaná vo forme intravenóznej infúzie konštantnou rýchlosťou počas 1 hodiny), ktorá sa podáva raz za týždeň počas dvoch po sebe

nasledujúcich týždňov.

Udržiavacia liečba:

Po uplynutí dvoch týždňov od ukončenia úvodnej liečby sa odporúča udržiavacia dávka cidofoviru

5 mg/kg telesnej hmotnosti (podaná vo forme intravenóznej infúzie konštantnou rýchlosťou počas

1 hodiny), ktorá sa podáva raz za dva týždne. Prerušenie udržiavacej liečby cidofovirom sa má posúdiť v súlade s lokálnymi odporúčaniami pre liečbu pacientov s infekciou HIV.

Staršie osoby:

Bezpečnosť a účinnosť cidofoviru nebola stanovená pre liečbu CMV ochorenia u pacientov starších ako 60 rokov. Keďže staršie osoby mávajú často zníženú glomerulárnu filtráciu, treba venovať

špeciálnu pozornosť vyhodnocovaniu obličkových funkcií pred a počas podávania tohto lieku.

Renálna insuficiencia:

Renálna insuficiencia [klírens kreatinínu ≤ 55 ml/min alebo ≥ 2+ proteinúria (≥ 100 mg/dl)] je kontraindikáciou pre použitie cidofoviru (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hepatálna insuficiencia:

Bezpečnosť a účinnosť cidofoviru nebola stanovená u pacientov s ochorením pečene, a preto sa má u tejto skupiny pacientov používať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť cidofoviru u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Intravenózne použitie

Opatrenia, ktoré sa majú prijať pred zaobchádzaním alebo podaním lieku:

Pri príprave, podávaní a likvidácii cidofoviru sa odporúča dodržiavať primerané preventívne opatrenia vrátane použitia vhodných ochranných prostriedkov. Príprava rekonštituovaného roztoku cidofoviru sa má vykonávať v biologickom bezpečnostnom boxe s laminárnym prúdením vzduchu. Zamestnanci,

ktorí pripravujú rekonštituovaný roztok, majú používať chirurgické rukavice, ochranné okuliare a spredu zapínateľný chirurgický plášť so zapnutými manžetami. Ak dôjde ku kontaktu cidofoviru s kožou, dôkladne ju umyte a opláchnite prúdom vody (pozri časť 6.6).

Odporúčaná dávka, frekvencia ani rýchlosť infúzie sa nesmie prekročiť. Liek sa musí pred podaním

zriediť v 100 ml infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Celý objem sa má podávať

pacientom infúziou konštantnou rýchlosťou počas 1 hodiny pomocou štandardnej infúznej pumpy. Na minimalizáciu potenciálnej nefrotoxicity je nutné s každou infúziou Cidofoviru Tillomed podať perorálny probenecid a infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (pozri časť 4.4).

Chladené roztoky sa majú pred použitím nechať zohriať na izbovú teplotu.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Podávanie cidofoviru je kontraindikované u pacientov, ktorí nemôžu dostávať probenecid alebo iné

lieky obsahujúce sulfónamidy (pozri časť 4.4 Prevencia nefrotoxicity).

Cidofovir je kontraindikovaný u pacientov s renálnou insuficienciou (pozri časť 4.2).

Súbežné podávanie cidofoviru a iných potenciálne nefrotoxických látok je kontraindikované (pozri

časť 4.4).

Priama intraokulárna injekcia cidofoviru je kontraindikovaná; priama injekcia môže byť spojená so signifikantným poklesom vnútroočného tlaku a poruchou zraku.

Liek sa má infúzne podávať len do žíl s dostatočným prietokom krvi, aby sa zabezpečilo jeho rýchle

riedenie a distribúcia.

Bezpečnosť a účinnosť cidofoviru nebola preukázaná pre iné ochorenia ako CMV retinitída u dospelých s AIDS.

Renálna insuficiencia/hemodialýza

U pacientov s klírensom kreatinínu ≤ 55 ml/min alebo proteinúriou ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl) sa liečba cidofovirom nesmie začať, keďže nie sú známe optimálne úvodné a udržiavacie dávky pre pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Účinnosť a bezpečnosť cidofoviru sa pri takýchto podmienkach nestanovila.

Ukázalo sa, že vysokoprietoková hemodialýza znižuje sérové hladiny cidofoviru približne o 75 %.

Podiel dávky extrahovanej počas hemodialýzy je 51,9 ± 11,0 %.

Nefrotoxicita

Nefrotoxicita závislá od dávky je hlavným toxickým faktorom limitujúcim dávku pri podaní

cidofoviru (pozri časť 4.8.). Bezpečnosť cidofoviru sa nehodnotila u pacientov, ktorí užívali iné známe potenciálne nefrotoxické látky (napr. tenofovir, aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, intravenózny pentamidín, adefovir a vankomycín).

Cidofovir sa nemá podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxil-fumarát z dôvodu

rizika Fanconiho syndrómu (pozri časť 4.5).

Liečbu potenciálne nefrotoxickými liekmi sa odporúča ukončiť aspoň 7 dní pred začatím liečby

cidofovirom.

U pacientov liečených cidofovirom v dávke 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg alebo 10,0 mg/kg bez súbežného podania probenecidu vznikli príznaky poškodenia buniek proximálneho tubulu vrátane glykozúrie, poklesu fosfátov v sére, kyseliny močovej a bikarbonátov a zvýšenia kreatinínu v sére. U niektorých pacientov boli prejavy nefrotoxicity čiastočne reverzibilné. Súbežné použitie probenecidu je nevyhnutné na zníženie rizika výraznej nefrotoxicity cidofoviru na úroveň, ktorá vedie k

akceptovateľnému pomeru prínosu/rizika liečby cidofovirom.

Prevencia nefrotoxicity

Liečba musí byť spojená s perorálnym podaním probenecidu a dostatočným intravenóznym predhydratovaním infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (pozri časť 6.6 ohľadne informácií o zaobstaraní probenecidu). Všetky klinické skúšania relevantné pre hodnotenie klinickej účinnosti cidofoviru sa uskutočnili pri súbežnom podávaní probenecidu s cidofovirom. Dva gramy probenecidu sa majú podať 3 hodiny pred dávkou cidofoviru a jeden gram probenecidu po 2 hodinách a znovu po 8 hodinách po ukončení 1-hodinovej infúzie cidofoviru (celková dávka 4 gramy). Na

zníženie výskytu nauzey a/alebo vracania spojených s podávaním probenecidu treba pacientov poučiť, aby sa pred každou dávkou probenecidu najedli. Môže však byť potrebné použitie antiemetík.

U pacientov s príznakmi alergie alebo precitlivenosti na probenecid (napr. vyrážka, horúčka, triaška a anafylaxia) treba zvážiť profylaktické alebo terapeutické použitie príslušného antihistaminika a/alebo paracetamolu.

Podanie cidofoviru je kontraindikované u pacientov, ktorí nemôžu užiť probenecid kvôli klinicky závažnej precitlivenosti na toto liečivo alebo liek alebo na iné lieky obsahujúce sulfónamidy (pozri časť 4.3). Použitie cidofoviru bez súbežného podania probenecidu sa klinicky neskúmalo. Použitie desenzibilizačnej kúry probenecidu sa neodporúča.

Okrem probenecidu musia pacienti intravenózne dostať celkovo jeden liter infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bezprostredne pred každou infúziou cidofoviru. Pacienti, ktorí dokážu

tolerovať zvýšený prívod tekutín, môžu dostať intravenózne celkovo až 2 litre infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) s každou dávkou cidofoviru. Prvý liter infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) sa má podať počas 1 hodiny bezprostredne pred infúziou cidofoviru. Druhý liter, ak sa podáva, sa má infúzne podať počas 1 - 3 hodín, pričom infúzia má začať súbežne s infúziou cidofoviru alebo ihneď po ukončení infúzie cidofoviru.

Ak sa zvýši kreatinín v sére o ≥ 44 μmol/l (≥ 0,5 mg/dl), alebo ak sa vyvinie trvalá proteinúria ≥ 2+,

má sa liečba cidofovirom ukončiť a odporúča sa intravenózna hydratácia. Ak pacienti vykazujú proteinúriu ≥ 2+, treba ich intravenózne hydratovať a vyšetrenie opakovať. Ak po hydratácii proteinúria ≥ 2+ stále pretrváva, liečba cidofovirom sa má ukončiť. Pokračovanie podávania

cidofoviru u pacientov s pretrvávajúcou proteinúriou ≥ 2+ aj po intravenóznej hydratácii môže viesť k ďalším príznakom poškodenia proximálnych tubulov vrátane glykozúrie, poklesu fosfátov v sére,

kyseliny močovej a bikarbonátov v sére a zvýšenia kreatinínu v sére.

Pri zmenách obličkových funkcií sa vyžaduje liečbu cidofovirom prerušiť, prípadne ukončiť. Pomer prínosu a rizika opätovného podávania cidofoviru u tých pacientov, ktorí sa úplne zotavili z renálnej toxicity spojenej s cidofovirom, sa zatiaľ nevyhodnotil.

Monitorovanie pacientov

Proteinúria sa javí ako včasný a citlivý indikátor nefrotoxicity navodenej cidofovirom. U pacientov, ktorí užívajú cidofovir, sa musí stanoviť hladina kreatinínu v sére a proteínov v moči zo vzoriek

získaných do 24 hodín pred podaním každej dávky cidofoviru. Pred každým podaním cidofoviru sa má tiež vyšetriť diferenciálny počet bielych krviniek (pozri časť 4.8).

Očné udalosti

Pacienti, ktorí dostávajú cidofovir, majú byť poučení o potrebe pravidelných kontrolných

oftalmologických vyšetrení za účelom odhalenia možného výskytu uveitídy/iritídy a hypotónie oka. V prípade výskytu uveitídy/iritídy sa má liečba cidofovirom ukončiť, ak nedôjde k odpovedi na liečbu lokálnym kortikosteroidom alebo ak sa nález zhorší, alebo ak sa iritída/uveitída znovu objaví po predchádzajúcej úspešnej liečbe.

Iné

Cidofovir sa má u ľudí považovať za potenciálny karcinogén (pozri časť 5.3).

Pri zvažovaní liečby cidofovirom u pacientov s diabetes mellitus je potrebná opatrnosť vzhľadom na

potenciálne zvýšené riziko vzniku očnej hypotónie.

Mužskí pacienti majú byť poučení, že cidofovir zapríčinil u zvierat pokles hmotnosti semenníkov a hypospermiu. Aj keď sa tieto zmeny nepozorovali v klinických štúdiách s cidofovirom, môžu sa vyskytnúť u ľudí a zapríčiniť neplodnosť. Mužom má byť odporučené, aby používali bariérovú

antikoncepčnú metódu počas liečby a ešte 3 mesiace po liečbe cidofovirom (pozri časti 4.6 a 5.3).

Je potrebné pokračovať v primeraných opatreniach zameraných na prevenciu prenosu HIV. Pomocné látky

Tento liek obsahuje 11,4 mg sodíka na 1 ml, čo zodpovedá 0,57 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Existuje riziko, že súbežná liečba cidofoviru s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxil-fumarát môže spôsobiť farmakodynamickú interakciu a zvýšiť riziko Fanconiho syndrómu (pozri časť 4.4).

Probenecid zvyšuje AUC zidovudínu. Pacienti, ktorí užívajú oba lieky, majú byť starostlivo monitorovaní vzhľadom na zidovudínom indukovanú hematologickú toxicitu.

V prípade iných nukleozidových inhibítoroch reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI), ktoré sa podávajú súbežne s probenecidom, sa majú vziať do úvahy ich jednotlivé informácie pri predpisovaní na oboznámenie sa s príslušnými odporúčaniami.

Interakcie cidofoviru/probenecidu a anti-HIV liekov alebo liekov používaných na liečbu bežných chronických vírusových infekcií v tejto populácii, ako napríklad hepatitídy vyvolanej HCV a HBV, sa v klinických skúšaniach neskúmali.

Je známe, že probenecid zvyšuje expozíciu mnohých liečiv (napr. paracetamolu, acikloviru, inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, kyseliny aminosalicylovej, barbiturátov, benzodiazepínov, bumetanidu, klofibrátu, metotrexátu, famotidínu, furosemidu, nesteroidových antiflogistík, teofylínu a zidovudínu).

Preto pri súbežnom predpisovaní cidofoviru/probenecidu s inými liekmi je dôležité, aby sa lekári predpisujúci probenecid oboznámili s jeho aktuálnym Súhrnom charakteristických vlastností lieku (alebo s vhodným referenčným dokumentom o lieku) a príslušnými informáciami o predpisovaní iných súčasne podávaných liekov za účelom získania úplných informácií týkajúcich sa liekových interakcií a ďalších vlastností daného lieku.

Ženy v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na genotoxický potenciál cidofoviru (pozri časť 5.3), ženy vo fertilnom veku musia

používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do šiestich mesiacov po liečbe cidofovirom.

Mužom sa odporúča používať účinnú antikoncepciu a nesplodiť dieťa počas liečby a až do troch mesiacov po liečbe cidofovirom.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití cidofoviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Cidofovir sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich

antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa cidofovir/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Laktácia má byť počas liečby cidofovirom ukončená.

Fertilita

Nie sú k dispozícii štúdie vplyvu cidofoviru na fertilitu u mužov alebo žien. Mužskí pacienti majú byť poučení, že cidofovir zapríčinil u zvierat pokles hmotnosti semenníkov a hypospermiu. Aj keď sa tieto zmeny nepozorovali v klinických štúdiách s cidofovirom, môžu sa vyskytnúť u ľudí a zapríčiniť

neplodnosť.

Cidofovir má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby cidofovirom sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, ako je asténia. Lekárovi sa odporúča, aby prediskutoval tento problém s pacientom a podľa stavu ochorenia a znášanlivosti lieku poskytol individuálne odporúčania.

Nižšie uvedená tabuľka uvádza nežiaduce reakcie zistené v klinických skúšaniach alebo v rámci dohľadu po uvedení lieku na trh, zoradené podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) a frekvencie výskytu. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov). Nežiaduce reakcie zaznamenané na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou.

Nežiaduce reakcie možno alebo pravdepodobne súvisiace s cidofovirom vychádzajúce zo skúseností z klinických skúšaní a z dohľadu nad liekmi po uvedení lieku na trh

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zlyhania obličiek (ako aj príhody možno zapríčinené

zlyhaním obličiek, napr. zvýšenie kreatinínu v krvi, proteinúria, glykozúria), pričom niektoré z nich boli smrteľné. Hlásené boli prípady akútneho zlyhania obličiek už po jednej alebo dvoch dávkach cidofoviru.

V prípade akéhokoľvek nálezu glykozúrie, proteinúrie/aminoacidúrie, hypourikémie, hypofosfatémie a/alebo hypokaliémie sa má okamžite predpokladať Fanconiho syndróm v súvislosti s cidofovirom.

Nasledujúca tabuľka uvádza nežiaduce reakcie zo skúseností z klinických skúšaní, ktoré možno alebo

pravdepodobne súvisia s probenecidom:

Okrem uvedeného môže probenecid zapríčiniť aj iné nežiaduce reakcie vrátane anorexie, bolesti ďasien, návalov tepla, alopécie, závratov, anémie a polakizúrie. Vyskytli sa reakcie z precitlivenosti vrátane dermatitídy, pruritu, urtikárie a zriedkavo anafylaxia a Stevensov-Johnsonov syndróm. Boli hlásené prípady leukopénie, nekrózy pečene, nefrotického syndrómu a aplastickej anémie. Vyskytla sa aj hemolytická anémia, ktorá môže súvisieť s deficitom G6DP. Preto je pri súbežnom predpisovaní probenecidu s cidofovirom dôležité, aby sa lekári predpisujúci probenecid oboznámili s jeho

aktuálnym Súhrnom charakteristických vlastností lieku (alebo s vhodným referenčným dokumentom o lieku) za účelom získania úplných informácií o bezpečnostnom profile lieku a o ďalších vlastnostiach tohto lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Boli hlásené dva prípady predávkovania cidofovirom. V oboch prípadoch sa predávkovanie vyskytlo počas prvej úvodnej dávky a ďalšia liečba cidofovirom nebola podávaná. Jeden pacient dostal jednorazovú dávku 16,4 mg/kg a druhý pacient dostal jednorazovú dávku 17,3 mg/kg.

Príznaky

U jedného z týchto pacientov sa zaznamenali ľahké prechodné zmeny v obličkových funkciách, zatiaľ čo druhý pacient nemal žiadne zmeny v obličkových funkciách (pozri časť 4.4).

Manažment

Obaja pacienti boli hospitalizovaní a dostali profylaktickú liečbu perorálnym probenecidom a

intenzívnu hydratáciu počas 3 až 7 dní.