Modigraf 0,2 mg Granulát na perorálnu suspenziu

Profylaxia rejekcie transplantátu u dospelých a detí a dospievajúcich príjemcov štepu pečene, obličky alebo srdca.

Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi u dospelých, detských a dospievajúcich pacientov.

Predpísať tento liek a meniť už začatú imunosupresívnu liečbu majú iba lekári so skúsenosťami

s imunosupresívnou liečbou a manažmentom pacientov po transplantácii. Modigraf je granulátová forma takrolimu, ktorá sa užíva dvakrát denne. Liečba liekom Modigraf si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane kvalifikovaným a vybaveným personálom.

Dávkovanie

Odporúčané počiatočné dávky, uvedené nižšie, slúžia len ako návod. Počas počiatočnej pooperačnej fázy sa Modigraf zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi. Dávka sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu. Dávkovanie lieku Modigraf má byť

v prvom rade založené na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne a podporené monitorovaním hladiny lieku v krvi (pozri nižšie „Terapeutické monitorovanie hladín liečiva“). Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.

Odporúča sa dôkladné a časté sledovanie hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu počas prvých dvoch týždňov po transplantácii, aby sa zabezpečila adekvátna expozícia liečiva

v období bezprostredne po transplantácii. Pretože takrolimus je liečivo s nízkym klírensom, úpravy

dávkovacieho režimu lieku Modigraf môžu trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav (pozri nižšie „Terapeutické monitorovanie hladín liečiva“ a časť 5.2).

Liek Modigraf sa nemá nahrádzať kapsulami s predĺženým uvoľňovaním (Advagraf), keďže sa nedajú vylúčiť klinicky relevantné rozdiely v biologickej dostupnosti medzi oboma liekovými formami.

Náhodná, neúmyselná alebo nekontrolovaná zámena liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním za liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním spravidla nie je bezpečná. Môže viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov, vrátane nedostačujúcej alebo

nadmernej imunosupresie z dôvodu klinicky závažných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti majú pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny v liekovej forme alebo v režime sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu v oblasti transplantológie (pozri časti 4.4 a 4.8). Po prechode na ktorúkoľvek alternatívnu formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie hladín liečiva a upraviť dávkovanie kvôli udržaniu rovnakej systémovej expozície takrolimu.

Profylaxia rejekcie obličkového transplantátu Dospelí

Perorálna terapia liekom Modigraf sa má začať podaním dávky 0,20 - 0,30 mg/kg/deň, rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať do 24 hodín od ukončenia operácie.

Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má začať intravenózne, v dávke 0,05 - 0,10 mg/kg/deň (Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát), formou kontinuálnej 24- hodinovej infúzie.

Pediatrická populácia

Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podanie, liečba takrolimom sa má začať intravenózne, v dávke 0,075 - 0,100 mg/kg/deň (Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát) formou kontinuálnej 24- hodinovej infúzie.

Úprava dávky v období po transplantácii u dospelých a pediatrickej populácie

Počas posttransplantačného obdobia sa dávky takrolimu zvyčajne znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na duálnu liečbu, ktorej základom je takrolimus.

Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Profylaxia rejekcie pečeňového transplantátu Dospelí

Perorálna terapia liekom Modigraf sa má začať podaním dávky 0,10 – 0,20 mg/kg/deň, rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať približne 12 hodín od ukončenia operácie. Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má začať intravenózne,

v dávke 0,01 - 0,05 mg/kg/deň (Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát), formou kontinuálnej 24- hodinovej infúzie.

Pediatrická populácia

Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podanie, liečba takrolimom sa má začať intravenózne, v dávke 0,05 mg/kg/deň (Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát) formou kontinuálnej 24-hodinovej infúzie.

Úprava dávky v období po transplantácii u dospelých a pediatrickej populácie

Počas posttransplantačného obdobia sa dávky takrolimu zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu takrolimom.

Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Profylaxia rejekcie transplantátu srdca Dospelí

Modigraf sa môže použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oneskorený začiatok liečby takrolimom) alebo u klinicky stabilizovaných pacientov bez indukcie protilátkou.

Po indukcii protilátkou má perorálna liečba liekom Modigraf začať podaním dávky 0,075 mg/kg/deň rozdelenej do dvoch častí (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať do 5 dní od ukončenia operácie, ihneď ako je klinický stav pacienta stabilizovaný. Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podanie, liečba sa má začať intravenózne, v dávke 0,01 – 0,02 mg/kg/deň (Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát), formou kontinuálnej 24-hodinovej infúzie.

Bol publikovaný alternatívny postup, kde bol perorálny takrolimus podaný v priebehu 12 hodín po operácii. Tento prístup bol určený pre pacientov bez orgánovej dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia). V spomínanom prípade bola použitá počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg

na deň v kombinácii s mykofenolát mofetilom a kortikosteroidmi alebo sirolimom a kortikosteroidmi.

Pediatrická populácia

V pediatrickej transplantácii srdca sa takrolimus používa buď s indukciou alebo bez indukcie protilátkou.

Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba takrolimom začína intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň (Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát), podávaná formou kontinuálnej 24-hodinovej infúzie, s cieľom dosiahnuť koncentráciu takrolimu v plnej krvi

15 - 25 nanogramov/ml. Pacienti majú prejsť na perorálnu liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín od ukončenia intravenóznej liečby. Ak sa po indukcii protilátkou terapia liekom Modigraf začína perorálne, odporúčaná počiatočná dávka 0,10 – 0,30 mg/kg/deň sa podá rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).

Úprava dávky v období po transplantácii u dospelých a pediatrickej populácie

Počas posttransplantačného obdobia sa dávky takrolimu zvyčajne znižujú. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Zámena liekových foriem takrolimu Modigraf a Prograf

Pri jednorazovom podaní bola u zdravých jedincov systémová expozícia takrolimu (AUC) v prípade Modigrafu približne o 18% vyššia než u kapsúl Prografu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje

o bezpečnosti dočasného prechodu z liečby Prografom alebo Advagrafom na granulát Modigraf u kriticky chorých pacientov.

U stabilizovaných príjemcov štepu, s udržiavacou liečbou granulátom Modigraf, ktorí vyžadujú prechod na kapsuly Prograf, sa má prejsť na celkovú dennú dávku v pomere 1:1 mg:mg. Ak nie je možné dosiahnuť rovnakú dávku, celková denná dávka lieku Prograf sa má zaokrúhliť smerom nahor k najbližšiemu možnému množstvu, pričom väčšia dávka sa podá ráno a menšia dávka večer.

Podobne, u pacientov užívajúcich kapsuly Prograf pri prechode na granulát Modigraf, má byť celková denná dávka lieku Modigraf rovnaká ako celková denná dávka lieku Prograf. Ak pri prechode nie je možné dosiahnuť rovnaké množstvá, celková denná dávka lieku Modigraf sa má zaokrúhliť smerom nadol k najbližšej možnej celkovej dennej dávke, ktorá sa dá dosiahnuť použitím vreciek 0,2 mg

a 1 mg.

Celková denná dávka granulátu Modigraf sa má podať rozdelená do 2 rovnakých častí. Ak nie je možné dosiahnuť rovnaké dávky, väčšia dávka sa podá ráno a menšia dávka večer. Vrecká Modigraf sa nesmú použiť po čiastkach.

Príklad: Celková denná dávka kapsúl Prograf sa podáva v množstve 1 mg ráno a 0,5 mg večer. Celková denná dávka lieku Modigraf je potom 1,4 mg, rozdelená na 0,8 mg ráno a 0,6 mg večer.

Hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu sa majú zmerať pred prechodom na inú formu

a počas jedného týždňa po ňom. Dávkovanie sa má upraviť, aby sa zabezpečilo zachovanie podobnej systémovej expozície.

Prechod z cyklosporínu na takrolimus

Opatrnosť je potrebná u pacientov prechádzajúcich z liečby založenej na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časti 4.4 a 4.5). Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa neodporúča. Liečba takrolimom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi

a klinického stavu pacienta. Podávanie sa má odložiť v prípade zvýšených hladín cyklosporínu v krvi. Liečba takrolimom sa obvykle začína 12 - 24 hodín po prerušení liečby cyklosporínom. Po zmene liečby sa má pokračovať v sledovaní hladín cyklosporínu v krvi, pretože môže dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.

Liečba rejekcie štepu

Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkodobého podávania mono-/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity, v podobe závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku lieku Modigraf znížiť.

Liečba rejekcie štepu po transplantácii obličiek alebo pečene – dospelí a pediatrické populácia

Pri prechode z iného imunosupresíva na Modigraf, ktorý sa užíva dvakrát denne, sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou pri primárnej imunosupresii.

Liečba rejekcie štepu po transplantácii srdca – dospelí a pediatrická populácia

U dospelých pacientov má byť pri prechode na Modigraf podaná počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).

U pediatrickej populácie má byť pri prechode na takrolimus podaná počiatočná perorálna dávka 0,20 - 0,30 mg/kg/deň rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).

Liečba rejekcie štepu po transplantáciách iných štepov

Odporúčania na dávkovanie u pacientov s transplantovanými pľúcami, pankreasom a s transplantáciou čriev, sú založené na obmedzených údajoch z prospektívnych klinických skúšaní liekovej formy Prograf. Prograf bol použitý u pacientov s transplantovanými pľúcami v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov s transplantovaným pankreasom v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a pri intestinálnej transplantácii v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Terapeutické monitorovanie hladín liečiva

Dávkovanie má byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancie u každého jednotlivého pacienta, za pomoci monitorovania koncentrácie takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu.

Na optimalizovanie dávkovania je dostupných niekoľko imunometód, pomocou ktorých je možno stanoviť koncentrácie takrolimu v plnej krvi. Porovnania koncentrácií v publikovanej literatúre

s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa majú vyhodnocovať opatrne a na základe znalosti použitých metód. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej krvi monitorujú pomocou imunometód. Vzťah medzi koncentráciou takrolimu na konci dávkovacieho intervalu (C12) a systémovou expozíciou (AUC0-12) je u granulátu Modigraf a kapsúl Prograf podobný.

Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú počas posttransplantačného obdobia sledovať. Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú stanoviť približne

12 hodín po užití granulátu Modigraf, teda tesne pred ďalšou dávkou. Odporúča sa časté monitorovanie hladín na konci dávkovacieho intervalu počas počiatočných 2 týždňov po transplantácii a pravidelné monitorovanie počas udržiavacej liečby. Hladina takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa má monitorovať najmenej dvakrát týždenne v období tesne po transplantácii a potom pravidelne počas udržiavacej liečby. Hladina takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa má dôkladne monitorovať, ak sa vyskytnú klinické príznaky toxicity alebo akútna rejekcia po zmene liečby z granulátu Modigraf na kapsuly Prograf, po úprave dávky, po zmenách v imunosupresívnom režime alebo pri súbežnej liečbe látkami, ktoré môžu meniť hladiny takrolimu v plnej krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia monitorovania hladín liečiva v krvi má byť založená na klinických potrebách.

Vzhľadom na to, že takrolimus je látka s nízkym klírensom, po úprave dávkovacieho režimu lieku Modigraf môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne požadovaný rovnovážny stav (pozri časť 5.2).

Údaje z klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa koncentrácia takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu udržiava na hodnotách pod 20 nanogramov/ml. Pri interpretácii hladín v plnej krvi je potrebné vziať do úvahy celkový klinický stav pacienta.

V klinickej praxi bývajú hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu v ranom posttransplantačnom období obvykle v rozsahu 5 – 20 nanogramov/ml u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 nanogramov/ml u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 – 15 nanogramov/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

Osobitné skupiny pacientov Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa hladiny liečiva v krvi na konci dávkovacieho intervalu udržali v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

Porucha funkcie obličiek

Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek (pozri časť 5.2), úprava dávkovania sa nevyžaduje. Takrolimus však má nefrotoxický potenciál, preto sa odporúča pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania množstva vytvoreného moču).

Rasa

Černosi v porovnaní s belochmi môžu vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkovacieho intervalu.

Pohlavie

Nie je dôkaz o tom, že by pacienti mužského a ženského pohlavia vyžadovali rozdielne dávky na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkovacieho intervalu.

Starší pacienti

Z doposiaľ získaných údajov nevyplýva, že dávkovanie u starších ľudí je potrebné upraviť.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci zvyčajne vyžadujú dávky 1½ - 2 násobne vyššie ako sú dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.

Spôsob podávania

Liečba takrolimom sa obvykle začína perorálnym podaním, ak je potrené, počiatočná dávka takrolimu vo forme granulátu Modigraf sa po rozpustení vo vode môže podať nazogastrickou sondou.

Odporúča sa, aby podávaná perorálna denná dávka lieku Modigraf bola rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).

Granulát Modigraf sa má obvykle užívať nalačno alebo najmenej 1 hodinu pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2).

Požadovaná dávka sa vypočíta z hmotnosti pacienta použijúc najmenší možný počet vreciek.

Na prípravu suspenzie v pohári (maximálne do 50 ml, v závislosti od telesnej hmotnosti) sa má použiť 2 ml vody (izbovej teploty) na 1 mg takrolimu. Nemá sa používať materiál obsahujúci polyvinylchlorid (PVC) (pozri časť 6.2). Granulát vysypte do vody a zamiešajte. Neodporúča sa použiť akúkoľvek tekutinu alebo pomôcky na vyprázdnenie vrecka. Suspenzia sa môže podať pomocou injekčnej striekačky alebo ju môže pacient vypiť priamo. Potom sa pohár raz opláchne rovnakým množstvom vody, ktorú pacient tiež vypije. Suspenzia sa má použiť ihneď po príprave.

Precitlivenosť na takrolimus alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na iné makrolidy.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti dočasného prechodu z liečby Prografom alebo Advagrafom na granulát Modigraf u kriticky chorých pacientov.

Modigraf nie je možné zameniť za Advagraf, pretože nie je možné vylúčiť klinicky významné rozdiely v biologickej dostupnosti. Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním za liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim účinkom, vrátane rejekcie štepu, alebo k iným vedľajším reakciám, ktoré mohli byť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície takrolimu. Pacienti majú pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny v liekovej forme alebo v režime sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu v oblasti transplantológie (pozri časti 4.2 a 4.8).

Počas počiatočného posttransplantačného obdobia sa majú pravidelne sledovať nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologické a zrakové funkcie, hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), funkčné testy pečene a obličiek, hematologické a koagulačné parametre, proteíny v plazme. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, majú sa zvážiť úpravy imunosupresívneho režimu.

Látky s potenciálom interakcie

Inhibítory alebo induktory CYP3A4 sa majú súbežne podávať s takrolimom po konzultácii

so špecialistom v oblasti transplantológie z dôvodu možnej liekovej interakcie, ktorá môže spôsobiť závažné nežiaduce reakcie vrátane odmietnutia transplantovaného orgánu alebo toxicity (pozri

časť 4.5).

Inhibítory CYP3A4

Súbežné užívanie s inhibítormi CYP3A4 môže zvýšiť hladiny takrolimu v krvi, čo môže viesť

k závažným nežiaducim reakciám vrátane nefrotoxicity, neurotoxicity a predĺženia QT intervalu. Odporúča sa vyhýbať súbežnému užívaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ritonavir, kobicistát, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycín, klaritromycín alebo josamycín)

s takrolimom. Ak je to nevyhnutné, pravidelne sa majú sledovať hladiny takrolimu v krvi. Sledovanie sa má začať v prvých dňoch súbežného podávania pod dohľadom špecialistu na transplantológiu, aby bolo možné v prípade potreby upraviť dávku takrolimu s cieľom udržať podobnú expozíciu takrolimu. Funkcia obličiek, EKG vrátane QT intervalu a klinický stav pacienta sa majú tiež pozorne sledovať.

Úprava dávky musí byť založená na posúdení individuálnej situácie každého pacienta. Na začiatku liečby môže byť potrebné okamžité zníženie dávky (pozri časť 4.5).

Podobne môže ukončenie užívania inhibítorov CYP3A4 ovplyvniť rýchlosť metabolizmu takrolimu, čo môže viesť k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi, a preto sa vyžaduje dôkladné sledovanie a dohľad špecialistu v oblasti transplantológie.

Induktory CYP3A4

Súbežné užívanie s induktormi CYP3A4 môže znížiť hladiny takrolimu v krvi, čo môže zvýšiť riziko odmietnutia transplantovaného orgánu. Odporúča sa vyhýbať súbežnému užívaniu takrolimu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín). Ak je to nevyhnutné, pravidelne sa majú sledovať hladiny takrolimu v krvi. Sledovanie sa má začať v prvých dňoch súbežného podávania pod dohľadom špecialistu na transplantológiu, aby bolo možné v prípade potreby upraviť dávku takrolimu s cieľom udržať podobnú expozíciu takrolimu. Funkčnosť štepu sa má tiež dôkladne sledovať (pozri časť 4.5).

Podobne môže ukončenie užívania induktorov CYP3A4 ovplyvniť rýchlosť metabolizmu takrolimu, čo môže viesť k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi, a preto sa vyžaduje dôkladné sledovanie a dohľad špecialistu v oblasti transplantológie.

P-glykoproteín

Pri súbežnom podávaní takrolimu s liekmi, ktoré inhibujú P-glykoproteín, je potrebné postupovať opatrne, pretože môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie takrolimu. Koncentráciu takrolimu v plnej krvi a klinický stav pacienta je potrebné pozorne sledovať. Môže byť potrebná úprava dávky takrolimu (pozri časť 4.5).

Rastlinné prípravky

Pri užívaní lieku Modigraf je potrebné sa vyhnúť použitiu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo použitiu iných prípravkov pre riziko interakcií vedúcich buď k poklesu koncentrácie ta krolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu, alebo k zvýšeniu koncentrácií takrolimu v krvi a riziku toxicity takrolimu (pozri časť 4.5).

Iné interakcie

Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súbežne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné eliminovať zvýšený príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (pozri časť 4.5).

Niektoré kombinácie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú neurotoxické účinky, môžu zvýšiť riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Očkovanie

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.

Nefrotoxicita

Takrolimus môže spôsobiť poruchu funkcie obličiek u pacientov po transplantácii. Akútne poškodenie obličiek bez aktívneho zásahu môže prejsť do chronického poškodenia obličiek. Pacienti s poruchou funkcie obličiek sa majú dôkladne sledovať, pretože môže byť potrebné zníženie dávky takrolimu.

Riziko nefrotoxicity sa môže zvýšiť v prípade súbežného podávania takrolimu s liekmi spájanými s nefrotoxicitou (pozri časť 4.5). Je nutné vyhýbať sa súbežnému užívaniu takrolimu s liekmi so známymi nefrotoxickými účinkami. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, má sa

dôkladne sledovať koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu a funkcia obličiek. V prípade výskytu nefrotoxicity sa má zvážiť zníženie dávky.

Gastrointestinálne poruchy

U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Vzhľadom na to, že gastrointestinálna perforácia je medicínsky závažná udalosť, ktorá môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému zdravotnému stavu, má sa zvážiť primeraná liečba bezprostredne po výskyte podozrivých prejavov alebo príznakov.

Keďže sa hladiny takrolimu v krvi môžu výrazne zmeniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácií takrolimu počas príhod hnačky.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V zriedkavých prípadoch boli pozorované hypertrofia septa alebo celej komory, hodnotené ako kardiomyopatie. Väčšina týchto prípadov bola reverzibilná, pričom sa vyskytovali pri podstatne vyššej koncentrácii takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu, ako sú odporúčané maximálne hladiny. K ďalším faktorom, u ktorých sa pozorovalo zvýšené riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenia srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, objemové preťaženie a edémy. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti, najmä malé deti a pacienti liečení silnými imunosupresívami, sledovaní echokardiograficky alebo pomocou EKG, a to pred transplantáciou a po nej (napr. na začiatku každé 3 mesiace, neskôr po 9 – 12- mesiacoch). Pokiaľ by sa vyskytli abnormality, má sa zvážiť zníženie dávky lieku Modigraf alebo zmena liečby na iné imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť QT interval a môže spôsobiť Torsades de pointes. Opatrnosť je potrebná u pacientov s faktormi, ktoré zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu, vrátane pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu,

kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiou a abnormalitami elektrolytov. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov s diagnózou alebo s podozrením na vrodené predĺženie QT intervalu alebo získané predĺženie QT intervalu alebo u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, vyvolávajú abnormality elektrolytov alebo je o nich známe, že zvyšujú expozíciu takrolimu (pozri časť 4.5).

Lymfoproliferatívne poruchy a malígne nádory

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt vírusom Epsteina-Barrovej (EBV)- asociovaných lymfoproliferatívnych porúch a ďalších malignít vrátane rakoviny kože a Kaposiho sarkómu (pozri časť 4.8).

Kombinácia imunosupresív, akými sú antilymfocytové protilátky (napr. baziliximab, daklizumab), podávaná súbežne zvyšuje riziko EBV-asociovaných lymfoproliferatívnych porúch. U pacientov

s negatívnym EBV-vírusovým kapsidovým antigénom (VCA) bolo zaznamenané zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych porúch. Preto sa má u tejto skupiny pacientov stanoviť EBV-VCA v sére ešte pred začiatkom liečby liekom Modigraf. Počas liečby sa odporúča dôkladné monitorovanie

s použitím EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať mesiace a ako také nie je indikátorom lymfoproliferatívnej poruchy alebo lymfómu.

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený Kaposiho sarkóm vrátane prípadov s agresívnymi formami ochorenia a fatálnymi následkami. V niektorých prípadoch sa po znížení intenzity imunosupresie pozorovala regresia Kaposiho sarkómu.

Tak ako pri iných imunosupresívach, pre potenciálne riziko vzniku malígnych zmien kože sa má obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.

Tak ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je známe riziko sekundárnych karcinómov. Infekcie vrátane oportúnnych infekcií

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane lieku Modigraf, je zvýšené riziko infekcií vrátane

oportúnnych infekcií (bakteriálnych, mykotických, vírusových a protozoálnych) napr. CMV infekcia, nefropatia súvisiaca s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) súvisiaca

s JC vírusom. Pacienti sú tiež vystavení zvýšenému riziku vzniku infekcií vírusovej hepatitídy (napr. reaktivácia hepatitídy B a C a infekcia de novo, ako aj hepatitída E, ktorá môže prejsť do chronickej formy). Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť

k závažným až fatálnym stavom vrátane rejekcie štepu, ktoré majú lekári zvážiť pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou pečene alebo obličiek alebo neurologickými príznakmi. Prevencia a liečba má prebiehať v súlade s príslušnými klinickými usmerneniami.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov PRES, ako je bolesť hlavy, zmenené mentálne funkcie, záchvaty alebo poruchy videnia, má sa vykonať zobrazovacie vyšetrenie mozgu (napr. MRI). V prípade, ak sa stanoví diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa po prijatí náležitých opatrení úplne uzdraví.

Poruchy oka

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené poruchy oka, niekedy progredujúce až do straty zraku. V niektorých prípadoch bolo hlásené odstránenie poruchy prechodom na alternatívnu imunosupresívnu liečbu. Pacienti majú byť poučení, aby hlásili zmeny v zrakovej ostrosti, zmeny

vo farebnom videní, rozmazané videnie alebo poruchy zorného poľa, a v takých prípadoch sa odporúča rýchle vyhodnotenie stavu s prípadným odporúčaním návštevy oftalmológa.

Trombotická mikroangiopatia (thrombotic microangiopathy, TMA) (vrátane hemolyticko-uremického syndrómu (haemolytic uraemic syndrome, HUS) a trombotickej trombocytopenickej purpury (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP))

Diagnóza TMA vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury (TTP) a hemolyticko-uremického syndrómu (HUS), ktoré niekedy vedú k zlyhaniu obličiek alebo k úmrtiu, sa má zvážiť u pacientov s hemolytickou anémiou, trombocytopéniou, únavou, kolísajúcimi neurologickými prejavmi, poruchou funkcie obličiek a horúčkou. Ak sa diagnostikuje TMA, je potrebná rýchla liečba a podľa uváženia ošetrujúceho lekára sa má zvážiť vysadenie takrolimu.

Súbežné podávanie takrolimu s inhibítorom cieľovej cicavčej kinázy rapamycínu (mammalian target of rapamycin, mTOR) (napr. sirolimus, everolimus) môže zvýšiť riziko trombotickej mikroangiopatie (vrátane hemolyticko-uremického syndrómu a trombotickej trombocytopenickej purpury).

Získaná čistá aplázia červených krviniek

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady získanej čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Všetci pacienti uvádzali rizikové faktory PRCA, ako sú infekcia spôsobená parvovírusom B19, chronické ochorenie alebo súbežná liečba spojená s PRCA.

Osobitné skupiny pacientov

Sú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošskej populácie a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. retransplantácia, dôkaz panelovo reaktívnych protilátok, PRA).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2). Pomocné látky

Keďže granulát Modigraf obsahuje laktózu, pacienti so zriedkavými dedičnými problémami

galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom vrecku, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Metabolické interakcie

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz

o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladiny v krvi. Podobne môže ukončenie užívania takýchto liekov alebo rastlinných prípravkov ovplyvniť rýchlosť metabolizmu takrolimu,

a tým hladiny takrolimu v krvi.

Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladiny takrolimu v krvi pri súbežnom podávaní s inhibítormi CYP3A4 je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.

Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A4, sa dôrazne odporúča pod dohľadom špecialistu v oblasti transplantológie dôkladne sledovať hladiny takrolimu

v krvi, funkčnosť štepu, rovnako ako aj predĺženie QT intervalu (na EKG), funkciu obličiek a ďalšie nežiaduce účinky vrátane neurotoxicity a nastaviť vhodnú dávku alebo prerušiť podávanie takrolimu, ak je to potrebné na udržanie podobnej expozície takrolimu (pozri časti 4.2 a 4.4). Podobne sa majú pacienti pozorne sledovať pri užívaní takrolimu súbežne s viacerými liečivami, ktoré ovplyvňujú CYP3A4, keďže účinky na expozíciu takrolimu môžu byť zosilnené alebo potlačené.

Lieky, ktoré majú účinky na takrolimus, sú uvedené v tabuľke nižšie. Zoznam príkladov vzájomných liekových interakcií nie je konečný ani úplný, preto je nutné prečítať si popis ku každému lieku, ktorý sa podáva súbežne s takrolimom, s cieľom oboznámiť sa s informáciami súvisiacimi so

spôsobom metabolizmu, interakciami, možnými rizikami a konkrétnymi krokmi, ktoré treba uskutočniť v súvislosti so súbežným podávaním.

Lieky, ktoré majú účinky na takrolimus

Súbežné podávanie takrolimu s inhibítorom cieľovej cicavčej kinázy rapamycínu (mTOR) (napr. sirolimus, everolimus) môže zvýšiť riziko trombotickej mikroangiopatie (vrátane hemolyticko- uremického syndrómu a trombotickej trombocytopenickej purpury) (pozri časť 4.4).

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, je potrebné sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo podaniu draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4). Pri súbežnom podávaní takrolimu s inými látkami, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v sére, ako je trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), je potrebná opatrnosť, keďže je známe, že trimetoprim pôsobí ako draslík šetriace diuretikum, ako je amilorid. Odporúča sa dôkladné sledovanie sérového draslíka.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy ako inhibítor CYP3A4, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov. Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časti 4.2 a 4.4).

Ukázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.

Vzhľadom na to, že takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov, čím dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa má venovať rozhodovaniu o metódach antikoncepcie.

K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Klinické údaje naznačujú, že farmakokinetika statínov sa pri súbežnom podaní s takrolimom väčšinou nemení.

Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Kyselina mykofenolová

S opatrnosťou treba postupovať pri zmene kombinovanej liečby z cyklosporínu, ktorý narúša enterohepatálnu recirkuláciu kyseliny mykofenolovej, na takrolimus, ktorý takýto účinok nemá, nakoľko to môže viesť k zmenám v expozícii kyseliny mykofenolovej. Lieky, ktoré narúšajú enterohepatálny obeh kyseliny mykofenolovej môžu znižovať jej plazmatickú hladinu a jej účinnosť. Pri prechode z cyklosporínu na takrolimus alebo naopak, môže byť vhodné terapeutické monitorovanie kyseliny mykofenolovej.

Imunosurpesíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať (pozri časť 4.4).

Gravidita

Údaje od žien ukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Existuje riziko vzniku hyperkaliémie u novorodencov (napr. výskyt u novorodencov je 7,2 %, t. j. 8 zo 111), ktorá má tendenciu spontánne

sa normalizovať. Liečbu takrolimom možno zvážiť u tehotných žien, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva, a ak očakávaný prínos vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca pre prípad potenciálnych nežiaducich udalostí takrolimu (obzvlášť účinky na obličky).

Výsledky z neintervenčnej postregistračnej štúdie bezpečnosti [EUPAS37025]

Postregistračná štúdia bezpečnosti analyzovala 2 905 gravidít z medzinárodného registra tehotenstiev u transplatovaných pacientok (Transplant Pregnancy Registry International, TPRI) a hodnotila výsledky u žien liečených takrolimom (383 hlásených prospektívne vrátane 247 pacientok

s transplantáciou obličiek a 136 pacientok s transplantáciou pečene) a žien liečených inými imunosupresívami. Na základe obmedzených údajov (289 prospektívne hlásených gravidít s expozíciou takrolimu v 1. trimestri) výsledky štúdie nenaznačujú zvýšené riziko závažných malformácií. U žien liečených takrolimom bola pozorovaná vyššia prevalencia spontánneho potratu v porovnaní s alternatívnými imunosupresívami. U pacientok s transplantáciou obličiek bola tiež vyššia prevalencia preeklampsie u žien liečených takrolimom. Celkovo však nebol dostatok dôkazov na vyvodenie záveru o riziku týchto výsledkov. U pacientok s transplantáciou obličiek a pečene vystavených takrolimu bolo 45 % až 55 % zo živonarodených detí predčasne narodených, pričom

75 % až 85 % malo normálnu pôrodnú hmotnosť vzhľadom na ich gestačný vek. Podobné výsledky boli pozorované pri iných imunosupresívach, hoci na vyvodenie záverov boli obmedzené dôkazy.

U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré boli toxické aj pre matku (pozri časť 5.3). Takrolimus mal vplyv na plodnosť samcov potkana (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského mlieka. Keďže sa nedá vylúčiť škodlivý vplyv na novorodenca, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú takrolimus.

Fertilita

Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu a zníženej pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť zosilnený, ak sa takrolimus užíva v spojení s alkoholom.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu (Modigraf) na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn profilu bezpečnosti

Profil nežiaducich reakcií spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť z dôvodu prítomnosti základného ochorenia a súbežného užívania viacerých liekov.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa u > 10 % pacientov) sú tremor, poškodenie obličiek, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.

Zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Ako je známe aj u iných imunosupresívnych liečiv, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované i lokálne infekcie.

Prípady CMV infekcie, nefropatie spojenej s BK vírusom, rovnako ako prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusom, boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Modigraf.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (vrátane cýst a polypov) U pacientov, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, je zvýšené riziko vzniku malignít.

Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne novotvary, vrátane EBV- asociovaných lymfoproliferatívnych porúch, malignít kože a Kaposiho sarkómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

časté: anémia, trombocytopénia, leukopénia, abnormálne výsledky testov červených krviniek, leukocytóza

menej časté: koagulopatia, pancytopénia, neutropénia, abnormálne výsledky analýzy koagulácie a krvácania, trombotická mikroangiopatia

zriedkavé: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

neznáme : získaná čistá aplázia červených krviniek, agranulocytóza, hemolytická anémia, febrilná neutropénia

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Poruchy endokrinného systému zriedkavé: hirsutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

veľmi časté: diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkaliémia

časté: metabolická acidóza, iné abnormality elektrolytov, hyponatriémia, objemové preťaženie, hyperurikémia, hypomagnezémia, hypokaliémia, hypokalciémia, znížená chuť do jedla, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypertriacylglycerolémia, hypofosfatémia

menej časté: dehydratácia, hypoglykémia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia

Psychické poruchy

veľmi časté: nespavosť

časté: zmätenosť a dezorientácia, depresia, prejavy úzkosti, halucinácie, duševné poruchy, depresívna nálada, poruchy a výkyvy nálady, nočné mory

menej časté: psychotické poruchy

Poruchy nervového systému

veľmi časté: bolesti hlavy, triaška

časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vedomia, periférna neuropatia, závraty, parestézia a dyzestézia, porucha písania

menej časté: encefalopatia, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, kóma, abnormality v používaní reči a jazyka, paralýza a paréza, amnézia

zriedkavé: hypertónia veľmi zriedkavé: myasténia

neznáme: syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)

Poruchy oka

časté: poruchy oka, rozmazané videnie, fotofóbia

menej časté: katarakta

zriedkavé: slepota

neznáme: neuropatia zrakového nervu

Poruchy ucha a labyrintu časté: tinnitus menej časté: hypoakúzia

zriedkavé: neurosenzorická hluchota veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

časté: ischemické postihnutie koronárnych artérií, tachykardia

menej časté: zlyhanie srdca, komorová arytmia a zástava srdca, supraventrikulárna arytmia, kardiomyopatie, hypertrofia komory, palpitácie

zriedkavé: perikardiálna efúzia veľmi zriedkavé: Torsades de pointes

Poruchy ciev

veľmi časté: hypertenzia

časté: tromboembolické a ischemické príhody, hypotenzné cievne poruchy, krvácanie, periférne cievne poruchy

menej časté: hlboká žilová trombóza končatín, šok, infarkt myokardu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

časté: postihnutie pľúcneho parenchýmu, dyspnoe, pleurálna efúzia, kašeľ, faryngitída, kongescia nosa a zápaly nosa

menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej tiesne

Poruchy gastrointestinálneho traktu veľmi časté: hnačka, nauzea

časté: gastrointestinálne prejavy a príznaky, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, zápaly gastrointestinálneho traktu, gastrointestinálne krvácanie, perforácie a ulcerácie gastrointestinálneho traktu, ascites, stomatitída a ulcerácia, zápcha, dyspeptické príznaky a prejavy, flatulencia, plynatosť a distenzia, riedka stolica

menej časté: akútna a chronická pankreatitída, peritonitída, paralytický ileus, gastroezofagálny reflux, zhoršené vyprázdňovanie žalúdka

zriedkavé: pankreatické pseudocysty, subileus

Poruchy pečene a žlčových ciest

časté: poruchy žlčovodu, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholestáza a žltačka zriedkavé: veno-okluzívne ochorenie pečene, trombóza artérie pečene

veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté: vyrážka, pruritus, alopécia, akné, zvýšené potenie menej časté: dermatitída, fotosenzitivita

zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

časté: artralgia, bolesti chrbta, svalové spazmy, bolesti v končatinách menej časté: poruchy kĺbov

zriedkavé: znížená pohyblivosť

Poruchy obličiek a močových ciest

veľmi časté: poškodenie funkcie obličiek

časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, toxická nefropatia, tubulárna nekróza obličiek, abnormality moču, oligúria, príznaky ochorenia močového mechúra

a močovodu

menej časté: hemolyticko-uremický syndróm, anúria veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

menej časté: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté: horúčkovité stavy, bolesť a dyskomfort, astenické stavy, edém, narušené vnímanie telesnej teploty

menej časté: ochorenia podobné chrípke, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zlyhanie mnohých orgánov, pocit tlaku na hrudi, teplotná neznášanlivosť

zriedkavé: pády, vredy, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, smäd veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

veľmi časté: abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, nárast hmotnosti

menej časté: zvýšená amyláza v krvi, abnormálne výsledky vyšetrenia EKG, abnormálne výsledky vyšetrenia srdcového rytmu a tepu, zníženie hmotnosti, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi

veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Bolesť v končatinách bola popísaná v mnohých publikovaných kazuistikách ako súčasť syndrómu bolesti vyvolanej inhibítorom kalcineurínu (calcineurin-inhibitor induced pain syndrome, CIPS) Typicky sa predstavuje ako bilaterálna a symetrická, silná a vzostupná bolesť v dolných končatinách a môže súvisieť s hladinami takrolimu vyššími ako sú terapeutické hladiny. Tento syndróm môže reagovať na zníženie dávky takrolimu. V niektorých prípadoch bolo potrebné prejsť na alternatívnu imunosupresiu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania takrolimom s príznakmi ako tras, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, žihľavka, letargia a zvýšené hladiny močoviny v krvi, kreatinínu v sére a alanínaminotransferázy.

Špecifické antidotum proti takrolimu nie je dostupné. Pokiaľ by došlo k predávkovaniu, vykonajú sa všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Na základe vysokej molekulárnej hmotnosti, ťažkej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby

na proteíny plazmy a erytrocyty sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov s veľmi vysokou plazmatickou hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.