Fluconazol Kabi 2 mg/ml Infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Fluconazol 50 ml/100 mg
Fluconazol Kabi je indikovaný u dospelých pri nasledujúcich mykotických infekciách (pozri časť 5.1): Fluconazol Kabi je indikovaný u dospelých na liečbu:
-
kryptokokovej meningitídy (pozri časť 4.4),
-
kokcidioidomykózy (pozri časť 4.4),
-
invazívnej kandidózy,
-
kandidózy slizníc vrátane orofaryngálnej, ezofágovej kandidózy, kandidúrie a chronickej
mukokutánnej kandidózy,
-
chronickej orálnej atrofickej kandidózy (zápalov sprevádzajúcich umelé náhrady chrupu), keď dentálna hygiena alebo lokálna liečba nie sú dostatočné.
Fluconazol Kabi je u dospelých indikovaný na profylaxiu:
-
relapsu kryptokokovej meningitídy u pacientov s vysokým rizikom recidív,
-
relapsu orofaryngálnej alebo ezofágovej kandidózy u pacientov infikovaných HIV, ktorí majú vysoké riziko už prekonaného relapsu,
-
kandidových infekcií u pacientov s dlhodobou neutropéniou (ako sú pacienti s hematologickými malígnymi ochoreniami, ktorí dostávajú chemoterapiu alebo pacienti, ktorí podstupujú transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek kostnej drene (pozri časť 5.1).
Fluconazol Kabi je indikovaný u novorodencov narodených v termíne, dojčiat, batoliat, detí
a dospievajúcich vo veku od 0 do 17 rokov:
Flukonazol je indikovaný na liečbu kandidózy slizníc (orofaryngálnej, ezofágovej), invazívnej kandidózy, kryptokokovej meningitídy a na profylaxiu kandidových infekcií
u imunokompromitovaných pacientov. Fluconazol Kabi sa môže používať na udržiavaciu liečbu na zabránenie relapsu kryptokokovej meningtídy u detí s vysokým rizikom recidív (pozri časť 4.4).
Liečba sa môže začať skôr, než sú známe výsledky kultivácie a iných laboratórnych testov; akonáhle sú však výsledky dostupné, liečba antiinfektívami sa má podľa toho upraviť.
Pre vhodné použitie antimykotík sa má zvážiť oficiálne odporúčanie.
Dávkovanie
Dávka musí vychádzať z povahy a závažnosti mykotickej infekcie. Liečba infekcií, ktoré si vyžadujú viacnásobné dávkovanie, má pokračovať, až kým klinické parametre alebo laboratórne testy nepreukážu, že aktívna mykotická infekcia odoznela. Nedostatočná dĺžka liečby môže viesť k recidíve aktívnej infekcie.
Dospelí
| Indikácie | Dávkovanie | Dĺžka liečby | |
| Kryptokokóza | - Liečbakryptokokovejmeningitídy | Počiatočnádávka: 400 mg1. deň Nasledujúca dávka: 200 mg až 400 mg razdenne | Zvyčajne aspoň 6 až 8 týždňov.Pri život ohrozujúcich infekciách sa denná dávka môže zvýšiť na800 mg. |
| - Udržiavacia liečba na zabránenie relapsu kryptokokovej meningitídyu pacientovs vysokým rizikom recidívy | 200 mg raz denne | Neobmedzená pri dennej dávke200 mg. | |
| Kokcidioidomykóza | 200 mg až400 mg raz denne | 11 mesiacov až do 24 mesiacov alebo dlhšia v závislosti od pacienta. Pri niektorých infekciách a zvlášť pri meningálnom ochorení sa môžezvážiť denná dávka 800 mg. | |
| Invazívna kandidóza | Počiatočná dávka: 800 mg1. deň Nasledujúca dávka 400 mgraz denne | Vo všeobecnosti je odporúčaná dĺžka liečby pre kandidémiu 2 týždne po prvom negatívnom výsledku krvnej kultivácie a ústupe znakova príznakov charakteristických pre kandidémiu. | |
| Liečba kandidózy slizníc | - Orofaryngálna kandidóza | Počiatočná dávka: 200 mgaž 400 mg1. deň Nasledujúca dávka: 100 mg až 200 mg razdenne | 7 až 21 dní (až kým orofaryngálna kandidóza nie je v remisii).Dlhšie obdobie sa môže aplikovať u ťažko imunokompromitovaných pacientov. |
| - Ezofágová kandidóza | Počiatočná dávka: 200 mgaž 400 mg1. deň Nasledujúca dávka: 100 mgaž 200 mg raz denne | 14 až 30 dní (až kým ezofágová kandidóza nie je v remisii).Dlhšie obdobie sa môže aplikovať u ťažko imunokompromitovaných pacientov. | |
| - Kandidúria | 200 mg až400 mg raz denne | 7 až 21 dní. Dlhšie obdobie sa môže aplikovať u ťažko imunokompromitovaných pacientov. | |
| - Chronická atrofickákandidóza | 50 mg raz denne | 14 dní | |
| - Chronická mukokutánna kandidóza | 50 mg až100 mg raz denne | Až do 28 dní. Dlhšie obdobie závisí tak od závažnosti infekcie, ako aj od základnej imunokompromitáciea infekcie. | |
| Prevencia relapsu kandidózy slizníc u pacientov infikovaných HIV, ktorí majú vysoké riziko už prekonaného relapsu | - Orofaryngálna kandidóza | 100 mg až200 mg raz denne alebo 200 mg 3-krátza týždeň | Neobmedzené obdobie u pacientov s chronickou imunosupresiou. |
| - Ezofágová kandidóza | 100 mg až200 mg raz denne alebo 200 mg 3-krátza týždeň | Neobmedzené obdobie u pacientov s chronickou imunosupresiou. | |
| Profylaxia kandidovej infekcie | 200 mg až400 mg raz denne. | Liečba má začať niekoľko dní pred očakávaným nástupom neutropénie a pokračovať ešte 7 dní po vyliečení neutropénie potom, čo počet neutrofilov stúpne nad1 000 buniek/mm3. |
Osobitné skupiny pacientov:
Starší pacienti
Dávkovanie sa má upraviť podľa funkcie obličiek (pozri “Porucha funkcie obličiek“).
Porucha funkcie obličiek
Flukonazol sa prevažne vylučuje močom ako nezmenené liečivo. Ak sa flukonazol podáva jednorazovo, liečbu nie je potrebné upravovať. Pacientom (vrátane detí a dospievajúcich) s poruchou funkcie obličiek, ktorí majú dostávať opakované dávky flukonazolu, sa má podať úvodná dávka
50 mg až 400 mg v závislosti od odporúčanej dennej dávky pre danú indikáciu. Po tejto úvodnej počiatočnej dávke sa má denná dávka (podľa indikácie) upraviť podľa nasledujúcej tabuľky:
| Klírens kreatinínu (ml/min) | Percento odporúčanej dávky |
| > 50 | 100 % |
| ≤ 50 (bez hemodialýzy) | 50 % |
| Hemodialýza | 100 % po každej hemodialýze |
Hemodialyzovaní pacienti majú po každej dialýze dostať 100 % odporúčanej dávky; počas dní, keď nepodstupujú hemodialýzu, majú pacienti dostávať zníženú dávku podľa ich klírensu kreatinínu.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sú dostupné obmedzené údaje, preto sa má flukonazol podávať
u pacientov s dysfunkciou pečene s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pediatrická populácia
Maximálna denná dávka 400 mg sa u detí a dospievajúcich nesmie prekročiť.
Dĺžka liečby, tak ako pri podobných infekciách u dospelých, závisí od klinickej a mykologickej odpovede. Fluconazol Kabi sa podáva ako jednorazová denná dávka.
Dávkovanie u detí a dospievajúcich s poruchou funkcie obličiek pozri v časti “Porucha funkcie
obličiek“. Farmakokinetika flukonazolu sa u detí a dospievajúcich s renálnou insuficienciou neskúmala (“Novorodenci narodení v termíne“, u ktorých sa často vyskytuje predovšetkým nezrelosť obličiek, pozri nižšie).
˗ Dojčatá, batoľatá a staršie deti (vo veku od 28. dňa do 11 rokov)
| Indikácia | Dávkovanie | Odporúčania |
| - Kandidóza slizníc | Počiatočná dávka:6 mg/kgNasledujúca dávka: 3 mg/kg raz denne | Prvý deň liečby sa má podaťúvodná dávka, aby sa rýchlejšie dosiahli rovnovážne hladiny. |
| Dávka: 6 až 12 mg/kg raz denne | Závisí od závažnosti ochorenia. | |
| - Udržiavacia liečba na zabránenie relapsu kryptokokovej meningitídyu detí s vysokým rizikom recidívy | Dávka: 6 mg/kg raz denne | Závisí od závažnosti ochorenia. |
| - Profylaxia Candidyu imunokompromitovanýchpacientov | Dávka: 3 až 12 mg/kg raz denne | Závisí od závažnosti a trvania vyvolanej neutropénie (pozri Dávkovanie u dospelých). |
-
Invazívna kandidóza
-
Kryptokoková meningitída
˗ Dospievajúci (vo veku od 12 do 17 rokov)
Je potrebné, aby predpisujúci lekár posúdil v závislosti od hmotnosti a pubertálneho vývoja, ktoré dávkovanie (pre dospelých alebo deti) je najvhodnejšie. Klinické údaje naznačujú, že deti dosahujú vyšší klírens flukonazolu, ako klírens pozorovaný u dospelých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospelých zodpovedá dávke 3, 6 a 12mg/kg u detí na dosiahnutie porovnateľnej systémovej expozície.
˗ Novorodenci narodení v termíne (vo veku 0 až 27 dní)
U novorodencov prebieha vylučovanie flukonazolu pomaly. Existuje len málo farmakokinetických údajov, ktoré podporujú toto dávkovanie u novorodencov narodených v termíne (pozri časť 5.2).
| Veková skupina | Dávkovanie | Odporúčania |
| Novorodencinarodení v termíne(0 až 14 dní) | Rovnaká dávka v mg/kg akou dojčiat, batoliat a detí, sa má podať každých 72 hodín | Maximálna dávka 12 mg/kg podanákaždých 72 hodín sa nesmie prekročiť. |
| Novorodenci narodení v termíne (od 15 do 27 dní) | Rovnaká dávka v mg/kg ako u dojčiat, batoliat a detí sa má podať každých 48 hodín | Maximálna dávka 12 mg/kg podaná každých 48 hodín sa nesmie prekročiť. |
Spôsob podávania
Flukonazol sa môže podávať buď perorálne alebo formou intravenóznej infúzie, cesta podania závisí od klinického stavu pacienta. Pri prechode z intravenózneho spôsobu podávania na perorálny, alebo naopak, nie je potrebné meniť dennú dávku.
Intravenózna infúzia sa má podávať rýchlosťou neprevyšujúcou 10 ml/minútu. Fluconazol Kabi je pripravený v 9 mg/ml (0,9 %) infúznom roztoku chloridu sodného, pričom každých 200 mg (v 100 ml fľaši) obsahuje 15 mmol Na+ a C1-. Keďže Fluconazol Kabi je dostupný ako zriedený roztok chloridu sodného, má sa u pacientov vyžadujúcich obmedzený príjem sodíka alebo tekutín zvážiť rýchlosť podávania tekutín.
Návod na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Precitlivenosť na príbuzné azolové látky.
Na základe výsledkov interakčnej štúdie pri podávaní viacnásobných dávok je súbežné podávanie s terfenadínom kontraindikované u pacientov užívajúcich viacnásobné dávky Fluconazolu Kabi 400 mg denne alebo vyššie.
Súbežné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, a ktoré sa metabolizujú pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, ako sú cisaprid, astemizol, pimozid, chinidín a erytromycín, je u pacientov dostávajúcich flukonazol kontraindikované (pozri časti 4.4 a 4.5).
Tinea capitis
Flukonazol bol skúmaný v liečbe tinea capitis u detí. Nepreukázal lepšie výsledky ako griseofulvín
a celková miera úspešnosti bola menšia ako 20 %. Preto sa Fluconazol Kabi nemá používať na liečbu
tinea capitis.
Kryptokokóza
Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe kryptokokózy iných miest (napr. pľúcnej a kožnej kryptokokózy) sú obmedzené, čo neumožňuje dávať odporúčania pre dávkovanie.
Hlboké endemické mykózy
Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe iných foriem endemických mykóz, ako sú
parakokcidioidomykóza, lymfokutánna sporotrichóza a histoplazmóza sú obmedzené, čo neumožňuje dávať špecifické odporúčania pre dávkovanie.
Obličkový systém
Fluconazol Kabi sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Insuficiencia nadobličiek
Je známe, že ketokonazol spôsobuje insuficinciu nadobličiek a toto sa môže tiež vzťahovať, hoci sa to stáva zriedkavo, aj na flukonazol.
Insuficiencia nadobličiek spojená so súbežným podávaním prednizónu, pozri časť 4.5 „Účinok flukonazolu na iné lieky“.
Systém pečene a žlčových ciest
Fluconazol Kabi sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie pečene.
Flukonazol bol spájaný so zriedkavými prípadmi závažnej hepatotoxicity vrátane úmrtí, ktoré sa vyskytli predovšetkým u pacientov so závažným základným ochorením. V prípade hepatotoxicity súvisiacej s flukonazolom nebol pozorovaný žiaden súvis s celkovou dennou dávkou, dĺžkou liečby, pohlavím, ani vekom pacienta. Prejavy hepatotoxicity súvisiace s flukonazolom boli po prerušení liečby zvyčajne reverzibilné.
Pacienti, u ktorých sa počas liečby flukonazolom objavia abnormality pečeňových testov, musia byť starostlivo monitorovaní kvôli možnému vzniku závažnejšieho hepatálneho poškodenia.
Pacient má byť informovaný o príznakoch, ktoré poukazujú na závažný účinok na funkciu pečene (významná asténia, anorexia, pretrvávajúca nauzea, vracanie a žltačka). Liečba flukonazolom sa má okamžite prerušiť a pacient sa má poradiť s lekárom.
Kardiovaskulárny systém
Niektoré azoly vrátane flukonazolu boli dávané do súvisu s predĺžením QT intervalu na elektrokardiograme. Flukonazol spôsobuje predĺženie QT intervalu prostredníctvom inhibície draslíkového rektifikačného prúdu (lkr). Predĺženie QT intervalu spôsobené inými liekmi (ako je amiodarón) sa môže zosilniť prostredníctvom inhibície cytochrómu P450 (CYP) 3A4. Počas sledovania po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich flukonazol hlásené veľmi zriedkavé prípady predĺženia QT intervalu a torsade de pointes. Tieto hlásenia zahŕňali ťažko chorých pacientov s viacerými rizikovými faktormi pre vznik týchto porúch, ako sú ochorenie srdca charakterizované zmenou jeho anatomických štruktúr, odchýlky v elektrolytoch a konkomitantná liečba, ktoré sa mohli podieľať na ich vzniku. Pacienti s hypokaliémiou a pokročilým srdcovým zlyhaním sú vystavení zvýšenému riziku život ohrozujúcich ventrikulárnych arytmií a torsade de pointes.
Fluconazol Kabi sa má podávať s opatrnosťou pacientom s potenciálne proarytmogénnymi stavmi. Súbežné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a ktoré sa metabolizujú pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).
Halofantrín
Zistilo sa, že halofantrín v odporúčanej terapeutickej dávke predlžuje QTc interval a je substrátom CYP3A4. Súbežné podávanie flukonazolu a halofantrínu sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).
Kožné reakcie
Počas liečby flukonazolom boli u pacientov zriedkavo zaznamenané exfoliatívne kožné reakcie, ako sú Stevensov–Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Bola hlásená lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Pacienti s AIDS sú náchylnejší na závažné kožné reakcie na mnohé lieky. Ak sa u pacienta liečeného na povrchovú mykotickú infekciu objaví exantém, ktorý môže súvisieť s flukonazolom, liečba týmto liekom sa má ukončiť. Ak sa exantém objaví u pacientov so systémovou alebo invazívnou mykotickou infekciou, pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a liečba flukonazolom sa má ukončiť, ak sa objavia bulózne lézie alebo multiformný erytém.
Precitlivenosť
V zriedkavých prípadoch bola hlásená anafylaxia (pozri časť 4.3).
Cytochróm P450
Flukonazol je stredne silný inhibítor CYP2C9 a CYP3A4. Flukonazol je tiež silným inhibítorom CYP2C19. Pacienti liečení Fluconazolom Kabi, ktorí sú súčasne liečení liekmi s úzkym terapeutickým
oknom metabolizovanými prostredníctvom CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, majú byť monitorovaní (pozri časť 4.5)
Terfenadín
Súbežné podávanie flukonazolu v denných dávkach nižších ako 400 mg a terfenadínu má byť starostlivo monitorované (pozri časti 4.3 a 4.5).
Kandidóza
Štúdie preukázali zvyšujúcu sa prevalenciu infekcií druhmi Candida inými ako C. albicans. Tieto druhy sú často primárne rezistentné (napr. C. krusei a C. auris) alebo vykazujú zníženú citlivosť voči fluconazolu (C. glabrata). Takéto infekcie môžu po zlyhaní liečby sekundárne vyžadovať alternatívnu antimykotickú liečbu. Preto sa predpisujúcim lekárom odporúča vziať do úvahy prevalenciu rezistencie rôznych druhov Candida voči flukonazolu.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje 88,5 mg sodíka v 25 ml, čo zodpovedá 4,4 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Maximálna denná dávka tohto lieku zodpovedá 71 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka.
Fluconazol Kabi je považovaný za liek s vysokým obsahom sodíka. To je potrebné vziať do úvahy najmä u pacientov na diéte s nízkym obsahom soli (sodíka).
Súbežné použitie s nasledujúcimi liekmi je kontraindikované
Cisaprid
U pacientov, ktorým sa súbežne podával flukonazol a cisaprid, boli hlásené kardiálne príhody vrátane torsade de pointes. Kontrolovaná štúdia ukázala, že súbežné podávanie flukonazolu 200 mg raz denne a cisapridu 20 mg štyrikrát denne viedlo k významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií cisapridu a predĺženiu QTc intervalu. Súbežná liečba s flukonazolom a cisapridom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Terfenadín
Kvôli výskytu závažných kardiálnych dysrytmií v dôsledku predĺženia QTc intervalu u pacientov, ktorí užívali azolové antimykotiká spolu s terfenadínom, sa vykonali interakčné štúdie. V jednej štúdii s 200 mg dennou dávkou flukonazolu sa predĺženie QTc intervalu nepotvrdilo. V ďalšej štúdii so
400 mg a 800 mg dennými dávkami flukonazolu sa ukázalo, že užívanie flukonazolu v dennej dávke 400 mg alebo vyššej vedie pri súbežnom užívaní k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií terfenadínu. Súbežné podávanie flukonazolu v dávkach 400 mg denne a vyšších spolu s terfenadínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie flukonazolu v dávkach nižších ako 400 mg denne spolu s terfenadínom sa má starostlivo monitorovať.
Astemizol
Súbežné podávanie flukonazolu s astemizolom môže znížiť klírens astemizolu. Následné zvýšenie plazmatických koncentrácií astemizolu môže viesť k predĺženiu QT a zriedkavým výskytom torsade de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a astemizolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pimozid
Hoci neboli vykonané žiadne in vitro alebo in vivo štúdie, súbežné podávanie flukonazolu
s pimozidom môže mať za následok inhibíciu metabolizmu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrácie pimozidu môžu viesť k predĺženiu QT intervalu a zriedkavým výskytom torsade de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a pimozidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Chinidín
Hoci neboli vykonané žiadne in vitro ani in vivo štúdie, súbežné podávanie flukonazolu s chinidínom môže viesť k inhibícii metabolizmu chinidínu. Užívanie chinidínu sa spája s predĺžením QT intervalu
a zriedkavým výskytom torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a chinidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Erytromycín
Súbežné užívanie flukonazolu a erytromycínu má potenciál zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený
QT interval, torsade de pointes) a následne náhlej srdcovej smrti. Súbežné podávanie flukonazolu
a erytromycínu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné použitie s nasledujúcimi liekmi nemožno odporúčať
Halofantrín
Flukonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie halofantrínu v dôsledku inhibičného účinku na CYP3A4. Súbežné užitie flukonazolu a halofantrínu má potenciál zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, torsades de pointes) a následne náhlej srdcovej smrti. Tejto kombinácii sa má vyhnúť (pozri časť 4.4).
Súbežné použitie, pri ktorom je potrebná opatrnosť
Amiodarón
Súbežné podávanie flukonazolu s amiodarónom môže zvýšiť predĺženie QT intervalu. Opatrnosť je potrebná, ak je nevyhnutné súbežné užívanie flukonazolu a amiodarónu, a to najmä s vysokou dávkou flukonazolu (800 mg).
Súbežné použitie s nasledujúcimi liekmi vedie k opatreniam a úpravám dávky
˗ Účinok iných liekov na flukonazol:
Rifampicín
Súbežné podávanie flukonazolu a rifampicínu malo za následok zníženie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času (area under curve, AUC)) flukonazolu o 25 % a skrátenie jeho biologického polčasu o 20 %. U pacientov užívajúcich súbežne rifampicín sa má zvážiť zvýšenie dávky flukonazolu.
Interakčné štúdie preukázali, že absorpcia flukonazolu po perorálnom podaní spolu s jedlom, cimetidínom, antacidami alebo po celotelovom ožiarení pri transplantácii kostnej drene nie je klinicky významne ovplyvnená.
Hydrochlorotiazid
Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii, súbežné podávanie viacnásobnej dávky hydrochlorotiazidu zdravým dobrovoľníkom dostávajúcim flukonazol zvýšilo plazmatické koncentrácie flukonazolu o 40
%. Následkom tohto zvýšenia nemusí byť nutná zmena v dávkovacom režime flukonazolu u osôb dostávajúcich súbežne diuretiká.
˗ Účinok flukonazolu na iné lieky:
Flukonazol je stredne silný inhibítor izoenzýmov 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a 3A4. Flukonazol je tiež silný inhibítorom izoenzýmu CYP2C19. Okrem nižšie uvedených pozorovaných/zaznamenaných interakcií existuje riziko zvýšenej plazmatickej koncentrácie ďalších zlúčenín metabolizovaných pomocou CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 pri ich súbežnom podávaní s flukonazolom. Preto pri použití týchto kombinácií sa vyžaduje opatrnosť a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.
Inhibujúci účinok flukonazolu na enzým pretrváva 4 - 5 dní po ukončení liečby flukonazolom vzhľadom na dlhý biologický polčas flukonazolu (pozri časť 4.3).
Abrocitinib
Flukonazol (inhibítor CYP2C19, 2C9, 3A4) zvýšil expozíciu účinnej zložky abrocitinibu o 155 %. Ak sa podáva súbežne s flukonazolom, upravte dávku abrocitinibu podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností pre abrocitinib.
Alfentanil
Pri súbežnej liečbe s flukonazolom (400 mg) a intravenóznym alfentanilom (20 µg/kg) u zdravých dobrovoľníkov sa AUC10 alfentanilu zvýšila 2-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Môže byť potrebná úprava dávky alfentanilu.
Amitriptylín, nortriptylín
Flukonazol zvyšuje účinok amitriptylínu a nortriptylínu. 5-nortriptylín a/alebo S-amitriptylín sa môžu zmerať na začiatku súbežnej liečby a po jednom týždni. Dávka amitriptylínu/nortriptylínu sa má
v prípade potreby upraviť.
Amfotericín B
Súbežné podávanie flukonazolu a amfotericínu B u infikovaných normálnych a imunosupresívnych myší preukázalo nasledujúce výsledky: malý aditívny antimykotický účinok pri systémových infekciách s C. albicans, žiadne interakcie pri intrakraniálnej infekcii s Cryptococcus neoformans
a antagonizmus oboch liekov pri systémových infekciách s Aspergillus fumigatus. Klinický význam výsledkov získaných v týchto štúdiách nie je známy.
Antikoagulanciá
Podobne ako v prípade iných azolových antimykotík boli na základe skúseností po uvedení lieku na trh hlásené rôzne prejavy krvácania (hematómy, krvácanie z nosa, gastrointestinálne krvácanie, hematúria a meléna) v súvislosti s predĺžením protrombínového času u pacientov, ktorí dostávali flukonazol súbežne s warfarínom. Počas súbežnej liečby flukonazolom a warfarínom sa protrombínový čas predĺžil až 2-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície metabolizmu warfarínu prostredníctvom CYP2C9. U pacientov dostávajúcich kumarínový typ antikoagulancií alebo indandiónové antikoagulanciá súbežne s flukonazolom sa má starostlivo monitorovať protrombínový čas. Môže byť potrebná úprava dávky antikoagulancia.
Benzodiazepíny (s krátkym účinkom trvania), tzn. midazolam, triazolam
Po perorálnom podaní midazolamu súbežne s flukonazolom sa podstatne zvýšili koncentrácie midazolamu a výskyt psychomotorických prejavov. Súbežné perorálne užívanie 200 mg flukonazolu a 7,5 mg midazolamu zvýšilo AUC midazolamu 3,7-násobne a biologický polčas 2,2-násobne.
Súbežné perorálne užívanie flukonazolu v dávke 200 mg denne a triazolamu v dávke 0,25 mg zvýšilo AUC triazolamu 4,4-násobne a biologický polčas 2,3-násobne. Zosilnené a predĺžené účinky triazolamu sa pozorovali pri súbežnej liečbe s flukonazolom. Ak je u pacientov liečených flukonazolom súbežne nevyhnutná liečba benzodiazepínmi, má sa zvážiť zníženie dávky benzodiazepínov a pacienti majú byť primerane monitorovaní.
Karbamazepín
Flukonazol inhibuje metabolizmus karbamazepínu a pozorovalo sa zvýšenie karbamazepínu v sére o 30 %. Existuje riziko vzniku toxicity karbamazepínom. V závislosti od nameraných koncentrácií/účinku môže byť potrebná úprava dávky karbamazepínu.
Blokátory kalciových kanálov
Určité antagonisty kalciových kanálov (nifedipín, isradipín, amlodipín, verapamil a felodipín) sa metabolizujú pomocou CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvyšovať systémovú expozíciu antagonistov kalciových kanálov. Odporúča sa časté monitorovanie nežiaducich účinkov.
Celekoxib
Počas súbežnej liečby s flukonazolom (200 mg denne) a celekoxibom (200 mg) sa Cmax celekoxibu zvýšila o 68 % a jeho AUC o 134 %. Pri kombinácii s flukonazolom môže byť potrebná polovičná dávka celekoxibu.
Cyklofosfamid
Súbežná liečba s cyklofosfamidom a flukonazolom má za následok zvýšenie bilirubínu v sére
a kreatinínu v sére. Táto kombinácia sa môže používať pri dôkladnom zvážení rizika zvýšeného sérového bilirubínu a sérového kreatinínu.
Fentanyl
Bol hlásený jeden fatálny prípad intoxikácie fentanylom v dôsledku možnej interakcie fentanylu
a flukonazolu. Naviac sa preukázalo, že flukonazol významne spomalil elimináciu fentanylu
u zdravých dobrovoľníkov. Zvýšená koncentrácia fentanylu môže viesť k útlmu dýchania. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní pre možné riziko útlmu dýchania. Môže byť potrebná úprava dávky fentanylu.
Inhibítory HMG-CoA reduktázy
Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje (v závislosti od dávky), keď sa flukonazol podáva súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4, ako sú atorvastatín a simvastatín, alebo prostredníctvom CYP2C9, ako je fluvastatín (znížený metabolizmus statínu v pečeni). Ak je potrebná súbežná liečba, má sa u pacienta sledovať výskyt príznakov myopatie a rabdomyolýzy a má sa monitorovať kreatinkináza. Liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy sa musí ukončiť, ak sa pozoruje významné zvýšenie kreatinkinázy, alebo ak sa diagnostikuje myopatia/rabdomyolýza alebo existuje podozrenie na ňu. Môžu byť potrebné nižšie dávky inhibítorov HMG-CoA reduktázy, podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností pre statín.
Ibrutinib
Stredne silné inhibítory CYP3A4, ako je flukonazol, zvyšujú plazmatické koncentrácie ibrutinibu
a môžu zvyšovať riziko toxicity. Ak sa tejto kombinácii nedá vyhnúť, znížte dávku ibrutinibu
na 280 mg jedenkrát denne (dve kapsuly) pokým sa používa inhibítor a zabezpečte dôkladné klinické
monitorovanie.
Ivakaftor (samotný alebo v kombinácii s liekmi v rovnakej terapeutickej triede)
Súbežné podávanie s ivakaftorom, potenciátorom transmembránového regulátora vodivosti
pri cystickej fibróze (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), zvýšilo expozíciu ivakaftoru 3-násobne a expozíciu hydroxymetylivakaftoru (M1) 1,9-násobne. Je potrebné znížiť dávku ivakaftoru (samotného alebo kombinovaného) podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností pre ivakaftor (samotný alebo kombinovaný).
Olaparib
Stredne silné inhibítory CYP3A4, ako je flukonazol, zvyšujú plazmatické koncentrácie olaparibu; súbežné použitie sa neodporúča. Ak sa nedá vyhnúť kombinácii, obmedzte dávku olaparibu na 200 mg dvakrát denne.
Imunosupresíva (tzn. cyklosporín, everolimus, sirolimus a takrolimus)
Cyklosporín: Flukonazol významne zvyšuje koncentráciu a AUC cyklosporínu. Počas súbežnej liečby flukonazolom v dávke 200 mg a cyklosporínom (v dávke 2,7 mg/kg/deň) došlo k 1,8-násobnému zvýšeniu AUC cyklosporínu. Táto kombinácia sa môže používať pri znížení dávky cyklosporínu
v závislosti od koncentrácie cyklosporínu.
Everolimus: Hoci in vivo a in vitro štúdie sa neuskutočnili, flukonazol môže prostredníctvom inhibície CYP3A4 zvýšiť sérové koncentrácie everolimusu.
Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimusu pravdepodobne inhibovaním metabolizmu sirolimusu prostredníctvom CYP3A4 a P-glykoproteínu. Táto kombinácia sa môže používať pri úprave dávky sirolimusu v závislosti od meraní účinku/koncentrácie.
Takrolimus: Flukonazol môže až 5-násobne zvyšovať sérové koncentrácie perorálne podávaného takrolimusu v dôsledku inhibície metabolizmu takrolimusu prostredníctvom CYP3A4 v črevách. Žiadne významné farmakokinetické zmeny sa nepozorovali, keď sa takrolimus podával intravenózne. Zvýšené hladiny takrolimusu sú spájané s nefrotoxicitou. Dávka perorálne podávaného takrolimusu sa má znížiť v závislosti od koncentrácie takrolimusu.
Losartan
Flukonazol inhibuje metabolizmus losartanu na jeho aktívny metabolit (E-31 74), ktorý je zodpovedný za väčšinu antagonistického pôsobenia na receptor angiotenzínu II, ku ktorému dochádza počas liečby s losartanom. Pacientom sa má nepretržite kontrolovať ich krvný tlak.
Lurazidón
Stredne silné inhibítory CYP3A4, ako je flukonazol, môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie lurazidónu. Ak sa súbežnému použitiu nedá vyhnúť, znížte dávku lurazidónu podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností pre lurazidón.
Metadon
Flukonazol môže zvyšovať sérové koncentrácie metadonu. Môže byť potrebná úprava dávky
metadonu.
Nesteroidové antiflogistiká (Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAID)
Cmax flurbiprofénu sa zvýšila o 23 % a jeho AUC o 81 %, keď sa podával súbežne s flukonazolom,
v porovnaní s podaním flurbiprofénu samotného. Podobne sa zvýšila Cmax farmakologicky aktívneho izoméru [S-(+)-ibuprofénu] o 15 % a jeho AUC o 82 %, keď sa flukonazol podával súbežne
s racemickým ibuprofénom (400 mg), v porovnaní s podaním racemického ibuprofénu samotného.
Hoci to to nebolo špecificky skúmané, flukonazol má potenciál zvyšovať systémovú expozíciu ostatným NSAID, ktoré sa metabolizujú pomocou CYP2C9 (napr. naproxénu, lornoxikamu, meloxikamu, diklofenaku). Odporúča sa časté monitorovanie nežiaducich účinkov a toxicity súvisiacej s NSAID. Môže byť potrebná úprava dávky NSAID.
Fenytoín
Flukonazol inhibuje metabolizmus fenytoínu v pečeni. Súbežné opakované intravenózne podávanie flukonazolu v dávke 200 mg a fenytoínu v dávke 250 mg spôsobuje zvýšenie AUC24 fenytoínu o 75 % a Cmin o 128 %. Pri súbežnom podávaní sa musia monitorovať hladiny koncentrácie fenytoínu v sére, aby sa predišlo toxicite fenytoínu.
Prednizón
Bol hlásený prípad, kedy sa u pacienta po transplantácii pečene liečeného prednizónom po ukončení trojmesačnej liečby flukonazolom rozvinula insuficiencia kôry nadobličiek. Ukončenie liečby flukonazolom pravdepodobne spôsobilo stimuláciu aktivity CYP3A4, ktorá viedla k zvýšenému metabolizmu prednizónu. Pacienti dlhodobo liečení flukonazolom a prednizónom majú byť po ukončení liečby flukonazolom starostlivo monitorovaní na výskyt insuficiencie kôry nadobličiek.
Rifabutín
Flukonazol zvyšuje sérové koncentrácie rifabutínu, čo vedie k zvýšeniu AUC rifabutínu až o 80 %. U pacientov súbežne užívajúcich flukonazol s rifabutínom boli hlásené prípady uveitídy. V prípade kombinovanej liečby sa majú vziať do úvahy príznaky toxicity rifabutínu.
Sakvinavir
Flukonazol zvyšuje AUC sakvinaviru približne o 50 % a Cmax približne o 55 % v dôsledku inhibície metabolizmu sakvinaviru v pečeni prostredníctvom CYP3A4 a inhibície P-glykoproteínu. Interakcia so sakvinavirom/ritonavirom nebola skúmaná a možno je výraznejšia. Môže byť potrebná úprava dávky sakvinaviru.
Deriváty sulfonylmočoviny
Flukonazol u zdravých dobrovoľníkov predlžoval sérový biologický polčas súbežne podávaných perorálnych sulfonylmočovinových antidiabetík (napr. chlórpropamidu, glibenklamidu, glipizidu, tolbutamidu). Počas súbežného podávania sa odporúča časté monitorovanie glukózy v krvi
a primerané zníženie dávky sulfonylurey.
Teofylín
V placebom kontrolovanej interakčnej štúdii došlo po podávaní 200 mg flukonazolu počas 14 dní
k 18 %-nému poklesu priemerného plazmatického klírensu teofylínu. Pacienti, ktorí dostávajú vysoké
dávky teofylínu, alebo ktorí sú z iného dôvodu vystavení väčšiemu riziku toxicity teofylínu, majú byť pri súbežnej liečbe flukonazolom sledovaní na možné prejavy teofylínovej toxicity. Liečba sa má upraviť, ak sa objavia znaky toxicity.
Tofacitinib
Expozícia tofacitinibu sa zvyšuje, keď sa tofacitinib podáva súbežne s liekmi, ktoré spôsobujú stredne silnú inhibíciu CYP3A4 aj silnú inhibíciu CYP2C19 (napr. s flukonazolom). Preto sa v prípade kombinácie s týmito liekmi odporúča znížiť dávku tofacitinibu na 5 mg jedenkrát denne.
Tolvaptán
Pri súbežnom podávaní tolvaptánu, substrátu CYP3A4, s flukonazolom, stredne silným inhibítorom CYP3A4, sa významne zvyšuje expozícia tolvaptánu (200 %-ný nárast AUC; 80 %-ný nárast Cmax) s rizikom výrazného zvýšenia nežiaducich reakcií, najmä významnej diurézy, dehydratácie a akútneho zlyhania obličiek. V prípade súbežného používania sa má znížiť dávka tolvaptánu podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností pre tolvaptán a u pacienta sa musí často sledovať výskyt akýchkoľvek nežiaducich reakciií, súvisiacich s tolvaptánom.
Alkaloidy z rodu vinca
Hoci to nebolo skúmané, flukonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny vinca alkaloidov (napr. vinkristínu a vinblastínu) a viesť k neurotoxicite, čo je možné kvôli inhibičnému účinku na CYP3A4.
Vitamín A
Vychádzajúc z kazuistiky u jedného pacienta, ktorý dostával kombinovanú liečbu kyselinou all-trans retinovou (forma kyseliny vitamínu A) s flukonazolom, sa vyvinuli nežiaduce účinky súvisiace s CNS vo forme pseudotumoru mozgu, ktoré po ukončení liečby flukonazolom vymizli. Táto kombinácia sa môže používať, ale treba mať na pamäti výskyt nežiaducich účinkov súvisiacich s CNS.
Vorikonazol
Vorikonazol (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Súbežné podávanie perorálneho
vorikonazolu (v dávke 400 mg každých 12 hodín po dobu 1 dňa, potom v dávke 200 mg každých
12 hodín po dobu 2,5 dňa) a perorálneho flukonazolu (v dávke 400 mg 1. deň, potom 200 mg každých
24 hodín po dobu 4 dní) 8 zdravým dobrovoľníkom mužského pohlavia viedlo k zvýšeniu Cmax
v priemere o 57 % (90 % IS: 20 %, 107 %) a AUCτ vorikonazolu v priemere o 79 % (90 % IS: 40 %, 128 %). Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktorá by eliminovala tento účinok, nebola stanovená. Ak sa vorikonazol užíva následne po flukonazole, odporúča sa monitorovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s vorikonazolom.
Zidovudín
Flukonazol zvyšuje Cmax zidovudínu o 84 % a AUC o 74 % v dôsledku približne 45 % poklesu klírensu perorálneho zidovudínu. Biologický polčas zidovudínu sa pravdepodobne predĺžil o približne 128 % následkom kombinovanej liečby s flukonazolom. Pacienti, ktorí dostávajú túto kombináciu, majú byť monitorovaní vzhľadom na možnosť nežiaducich reakcií spojených so zidovudínom. Môže sa zvážiť zníženie dávky zidovudínu.
Azitromycín
Otvorená, randomizovaná, trojnásobne skrížená štúdia u 18 zdravých jedincov hodnotila účinok jednorazovej 1 200 mg perorálnej dávky azitromycínu na farmakokinetiku jednorazovej 800 mg perorálnej dávky flukonazolu, ako aj účinky flukonazolu na farmakokinetiku azitromycínu. Medzi flukonazolom a azitromycínom nebola žiadna významná farmakokinetická interakcia.
Perorálne kontraceptíva
Vykonali sa dve farmakokinetické štúdie s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami a opakovane podávaným flukonazolom. V štúdii, v ktorej sa podávalo 50 mg flukonazolu, sa nepozorovali významnejšie zmeny hladín hormónov, kým pri dávke 200 mg denne bola AUC etinylestradiolu zvýšená o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je teda nepravdepodobné, že by opakované podávanie flukonazolu v týchto dávkach ovplyvňovalo účinnosť kombinovaných perorálnych kontraceptív.
Ženy vo fertilnom veku
Pred začatím liečby musí byť pacientka informovaná o možnom riziku pre plod.
Po liečbe jednorazovou dávkou sa pred otehotnením odporúča obdobie na vyplavenie liečiva (wash- out) v trvaní 1 týždňa (čo zodpovedá 5 – 6 polčasom) (pozri časť 5.2).
Pri dlhšie trvajúcej liečbe sa u žien vo fertilnom veku má podľa potreby zvážiť antikoncepcia počas celého obdobia liečby a počas jedného týždňa po poslednej dávke.
Gravidita
Obzervačné štúdie naznačujú zvýšené riziko spontánneho potratu u žien, ktoré boli liečené flukonazolom počas prvého a/alebo druhého trimestra v porovnaní so ženami, ktoré neboli liečené flukonazolom ani topickými azolmi počas rovnakého obdobia.
Údaje, získané od niekoľkých tisícok tehotných žien, ktoré boli liečené kumulovanou dávkou
≤ 150 mg flukonazolu podávanou v prvom trimestri, nepreukázali žiadne zvýšenie celkového rizika malformácií plodu. V jednej veľkej pozorovacej kohortovej štúdii bola expozícia perorálnemu flukonazolu v prvom trimestri spájaná s mierne zvýšeným rizikom muskuloskeletálnych malformácií zodpovedajúcim približne 1 ďalšiemu prípadu na 1 000 žien liečených kumulatívnymi dávkami ≤ 450 mg v porovnaní so ženami liečenými lokálne podávanými azolmi a približne 4 ďalším prípadom na 1 000 žien liečených kumulatívnymi dávkami vyššími ako 450 mg. Adjustované relatívne riziko bolo 1,29 (95 % IS 1,05 až 1,58) pre 150 mg perorálneho flukonazolu a 1,98 (95 % IS 1,23 až 3,17) pre dávky vyššie ako 450 mg flukonazolu.
Dostupné epidemiologické štúdie skúmajúce srdcové malformácie pri použití flukonazolu počas gravidity poskytujú nekonzistentné výsledky. Pri metaanalýze 5 observačných štúdií zahŕňajúcich niekoľko tisíc gravidných žien vystavených flukonazolu počas prvého trimestra sa však zistilo 1,8 až 2-násobné zvýšenie rizika srdcových malformácií v porovnaní s nepoužitím flukonazolu a/alebo použitím topických azolov.
Kazuistiky opisujú výskyt vrodených chýb u dojčiat, ktorých matky počas gravidity dostávali vysokú dávku (400 až 800 mg/deň) flukonazolu počas troch mesiacov alebo dlhšie pri liečbe kokcidioidomykózy. Vrodené chyby pozorované u týchto dojčiat zahŕňajú brachycefáliu, ušnú dyspláziu, obrovskú prednú fontanelu, ohnutie femuru a radio-humerálnu synostózu. Kauzálny vzťah medzi použitím flukonazolu a týmito vrodenými chybami nie je jasný.
Flukonazol v štandardných dávkach a na krátkodobú liečbu sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné.
Flukonazol vo vysokých dávkach a/alebo v prípade dlhodobej liečby sa nemá používať počas gravidity
s výnimkou život ohrozujúcich infekcií. Dojčenie
Flukonazol sa vylučuje do materského mlieka v rovnakých koncentráciách, ako sú tie v plazme (pozri časť 5.2). Po jednorazovej dávke 150 mg flukonazolu sa môže pokračovať v dojčení. Dojčenie sa neodporúča po opakovanom užívaní flukonazolu alebo po podaní vysokých dávok. Majú sa zvážiť vývojové a zdravotné prínosy dojčenia spolu s klinickou potrebou matky pre Flukonazol Kabi
a akýmikoľvek možnými nežiaducimi účinkami Flukonazolu Kabi na dojčené dieťa alebo na základe zdravotného stavu matky.
Fertilita
Flukonazol nemal vplyv na fertilitu samcov a samíc u potkanov (pozri časť 5.3).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch flukonazolu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení na možnosť výskytu závratov a záchvatov (pozri časť 4.8) počas podávania Fluconazolu Kabi a majú byť upovedomení o tom, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa takéto príznaky vyskytnú.
Zhrnutie bezpečnostného profilu:
V súvislosti s liečbou flukonazolom bola hlásená lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) (pozri časť 4.4).
Najčastejšie hlásenými nežiaducim reakciami (≥ 1/100 až < 1/10) sú bolesť hlavy, bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotranferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi a vyrážka.
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli pozorované a hlásené počas liečby s flukonazolom s nasledujúcimi frekvenciami: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
| Trieda orgánových systémov | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | anémia | agranulocytóza, leukopénia, trombocytopénia,neutropénia | ||
| Poruchy imunitného systému | anafylaxia | |||
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť dojedla | hypercholesterolém ia, hypertriacylglycero lémia,hypokaliémia | ||
| Psychické poruchy | somnolencia, insomnia | |||
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | záchvaty, parestézia, závraty, poruchachuti | tremor | |
| Poruchy ucha a labyrintu | vertigo | |||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Torsades de pointes (pozri časť: 4.4), predĺženie QT intervalu (pozri:časť 4.4) | |||
| Poruchygastrointestinálnehotraktu | bolesť brucha, vracanie, hnačka, nauzea | konstipácia,dyspepsia, flatulencia, suchov ústach | ||
| Poruchy pečeniea žlčových ciest | zvýšenáalanínaminotra nsferáza (pozri | cholestáza (pozri časť 4.4), žltačka(pozri časť 4.4), | zlyhanie pečene(pozri časť 4.4), hepatocelulárna |
| Trieda orgánových systémov | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme |
| časť 4.4), zvýšená aspartátaminot rasferáza (pozri časť 4.4), zvýšená alkalická fosfatázav krvi (pozričasť 4.4) | zvýšený bilirubín (pozri časť 4.4) | nekróza (pozri časť 4.4), hepatitída(pozri časť 4.4), poškodenie pečene a hepatocytov (pozri časť 4.4) | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka (pozri časť 4.4) | výsyp po lieku* (pozri časť 4.4), urtikária (pozri časť: 4.4), pruritus, zvýšené potenie | toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4.4), Stevensov-Johnson ov syndróm (pozri časť 4.4), akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (pozri časť 4.4), dermatitída, exfoliatívna dermatitída,angioedém, edém tváre, alopécia | lieková reakcias eozinofílioua so systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | myalgia | |||
| Celkové poruchya reakcie v mieste podania | únava, nevoľnosť, asténia, horúčka |
* Vrátane opakovaného výsypu po lieku na rovnakom mieste/miestach. Pediatrická populácia
Charakter a výskyt nežiaducich reakcií a laboratórnych odchýlok zaznamenaných počas klinických skúšaní u detí a dospievajúcich je porovnateľný s tými, ktoré sa pozorovali u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Boli zaznamenané prípady predávkovania flukonazolom. Súčasne boli hlásené halucinácie
a paranoidné správanie.
V prípade predávkovania môže byť postačujúca symptomatická liečba (s podpornými opatreniami
a výplachom žalúdka v prípade potreby).
Flukonazol sa vylučuje prevažne do moču; rýchlosť vylučovania by sa pravdepodobne dala urýchliť forsírovanou diurézou. Trojhodinová hemodialýza znižuje plazmatické hladiny približne o 50 %.
Farmakologické vlastnosti - Fluconazol 50 ml/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty,
ATC kód: J02AC01.
Mechanizmus účinku
Flukonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárny spôsob účinku spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej fungálnym cytochrómom P-450, základného kroku v biosyntéze fungálneho ergosterolu. Akumulácia 14-alfa-metylsterolov súvisí s následnou stratou ergosterolu
v membráne fungálnej bunky a môže byť zodpovedná za antimykotický účinok flukonazolu. Ukázalo sa, že flukonazol je špecifickejší voči enzýmom fungálneho cytochrómu P-450 než voči rôznym enzýmovým systémom cytochrómu P-450 u cicavcov.
Bolo preukázané, že flukonazol v dávke 50 mg denne podávaný počas 28 dní neovplyvňuje plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov ani koncentrácie steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku. Flukonazol v dávke 200 mg až 400 mg denne nemá klinicky významný účinok na hladiny endogénnych steroidov alebo na hormonálnu odpoveď po stimulácii ACTH u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Interakčné štúdie s antipyrínom naznačujú, že ani jedna, ani viac dávok 50 mg flukonazolu nemá plyv na jeho metabolizmus.
Citlivosť in vitro
Flukonazol prejavuje in vitro antimykotický účinok voči klinicky častým druhom Candida (vrátane C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje zníženú citlivosť voči fluconazolu, zatiaľ čo C. krusei a C. auris sú voči flukonazolu rezistentné. MIC a epidemiologická hraničná hodnota (ECOFF) flukonazolu pre C. guilliermondii sú vyššie ako pre C. albicans.
Flukonazol je in vitro účinný tiež voči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii, ako aj endemickým plesniam Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.
Farmakodynamické účinky
V štúdiách so zvieratami existuje súvislosť medzi hodnotami minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) a účinnosťou voči experimentálnym mykózam spôsobeným Candida spp. V klinických štúdiách existuje takmer lineárna závislosť 1:1 medzi AUC a dávkou flukonazolu. Existuje tiež priama, hoci nedokonalá vzájomná závislosť medzi AUC alebo dávkou
a úspešnou klinickou odpoveďou na liečbu ústnej kandidózy a v menšej miere na liečbu kandidémie. Podobne je vyliečenie menej pravdepodobné pri infekciách, ktoré vyvolali kmene s vyššou MIC flukonazolu.
Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie
Candida spp si vyvinuli voči azolovým antimykotikám celý rad mechanizmov rezistencie. O kmeňoch húb, pri ktorých sa vyvinul jeden alebo viac týchto mechanizmov rezistencie, je známe, že vykazujú vysoké minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) voči flukonazolu, čo nepriaznivo ovplyvňuje účinnosť in vivo a v klinických podmienkach.
Najčastejšie sa vyskytujúci mechanizmus vzniku rezistencie u bežne citlivých kmeňov Candida zahŕňa cieľové enzýmy pre azoly, ktoré zodpovedajú za biosyntézu ergosterolu. Rezistencia môže byť spôsobená mutáciou, zvýšenou produkciou enzýmu, mechanizmom efluxu liekov alebo vývojom kompenzačných ciest.
Boli hlásené prípady superinfekcie inými druhmi Candida než C. albicans, ktoré často vykazujú primárne zníženú citlivosť (C. glabrata) alebo rezistenciu na flukonazol (napr. C. krusei, C. auris). Takéto infekcie si môžu vyžadovať alternatívnu antimykotickú liečbu. Mechanizmy rezistencie neboli úplne objasnené u niektorých prirodzene rezistentných (C. krusei) alebo novo sa objavujúcich (C. auris) druhov Candida.
Hraničné hodnoty (podľa EUCAST)
Na základe analýz farmakokinetických/farmakodynamických (PK/PD) údajov, citlivosti in vitro
a klinickej odpovede stanovil Európsky výbor pre stanovenie antimikrobiálnej citlivosti – podvýbor pre testovanie citlivosti na antimykotiká (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing, EUCAST-AFST) hraničné hodnoty MIC flukonazolu pre jednotlivé druhy Candida (Dokument EUCAST so zdôvodnením pre flukonazol (2020) –verzia 3; Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti, antimykotiká, tabuľky hraničných hodnôt pre interpretáciu MIC, verzia 10.0, platná od 04. 02. 2020). Tieto boli rozdelené na hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi, ktoré boli stanovené predovšetkým na základe PK/PD údajov a sú nezávislé od distribúcie MIC pre konkrétne druhy; a na hraničné hodnoty súvisiace s druhmi pre tie druhy, ktoré najčastejšie súviseli s infekciami u ľudí. Tieto hraničné hodnoty sa nachádzajú v nižšie uvedenej tabuľke:
| Antimyko- tikum | Hraničné hodnoty súvisiace s druhmi (C≤/R>) [mg/l] | Hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmiA(C≤/R> [mg/l]) | |||||
| Candida albicans | Candida dublinien-sis | Candida glabrata | Candida krusei | Candida parapsilo-sis | Candida tropicalis | ||
| Flukonazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
C = Citlivé, R = Rezistentné
A = Hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi boli stanovené najmä na základe PK/PD údajov a nie sú závislé od distribúcie MIC pre špecifické druhy. Určené sú na používanie iba pre organizmy, ktoré nemajú konkrétne hraničné hodnoty MIC.
-- = Testovanie citlivosti sa neodporúča, pretože tento druh nie je vhodný na liečbu týmto liekom.
*= Celý druh C. glabrata sa zaraďuje do kategórie I. Hodnoty MIC pre C. glabrata vyššie ako 16 mg/l je treba interpretovať ako rezistentné. Kategória C (citlivé) (≤ 0,001 mg/l) je uvádzaná len kvôli vyhnutiu sa chybnému zaradeniu kmeňov „I“ ako kmene„C“. I – citlivé pri zvýšenej expozícii: mikroorganizmus je kategorizovaný ako „citlivý pri zvýšenej expozícii“, keď existuje vysoká pravdepodobnosť liečebného úspechu v dôsledku zvýšenia expozície lieku úpravou dávkovacieho režimu alebo koncentrácie v mieste infekcie.
Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu sú po intravenóznom alebo perorálnom podaní podobné.
Absorpcia
Perorálne podaný flukonazol sa dobre vstrebáva, plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnosť) dosahujú viac ako 90 % hladín po intravenóznej aplikácii. Absorpcia perorálne podaného flukonazolu nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla. Maximálne plazmatické koncentrácie pri podaní nalačno sa dosahujú za 0,5 – 1,5 hodiny po podaní. Plazmatické koncentrácie sú úmerné podanej dávke. Deväťdesiat percent hladiny rovnovážneho stavu sa pri opakovanom podávaní jednej dávky denne dosiahne na 4. - 5. deň. Podaním nasycovacej dávky (1. deň liečby) vo výške dvojnásobku bežnej dennej dávky sa 90 % hladiny rovnovážneho stavu dosiahne už na 2. deň liečby.
Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem lieku sa približuje celkovému objemu telesnej vody. Väzba na plazmatické proteíny je nízka (11 - 12 %).
Flukonazol dobre preniká do všetkých skúmaných telesných tekutín. Hladiny flukonazolu v slinách
a v spúte sú podobné plazmatickým hladinám. Hladiny flukonazolu v mozgovomiechovom moku
u pacientov s mykotickou meningitídou predstavujú približne 80 % príslušných plazmatických hladín.
Vysoké koncentrácie flukonazolu v koži, vyššie než koncentrácie v sére, sa dosahujú v stratum corneum, epidermis-dermis a vo vylučovanom pote. Flukonazol sa akumuluje v stratum corneum. Pri dávke 50 mg raz denne bola koncentrácia flukonazolu po 12 dňoch 73 µg/g tkaniva a ešte 7 dní po ukončení liečby bola koncentrácia flukonazolu stále 5,8 µg/g tkaniva. Pri dávke 150 mg raz týždenne bola koncentrácia flukonazolu v stratum corneum na 7. deň 23,4 µg/g tkaniva a 7 dní po druhej dávke bola stále koncentrácia flukonazolu 7,1 µg/g tkaniva.
Koncentrácia flukonazolu v nechtoch po štyroch mesiacoch užívania dávky 150 mg raz týždenne bola 4,05 µg/g v zdravých nechtoch a 1,8 µg/g v postihnutých nechtoch; pričom prítomnosť flukonazolu vo vzorkách nechtov bolo možné odmerať ešte 6 mesiacov po ukončení liečby.
Biotransformácia
Flukonazol sa metabolizuje iba v malej miere. Z jednej rádioaktívnej dávky sa len 11 % vylúči
v zmenenej forme močom. Flukonazol je stredne silný inhibítor izozýmov CYP2C9 a CYP3A4 (pozri
časť 4.5). Flukonazol je aj silný inhibítor izozýmu CYP2C19.
Eliminácia
Polčas eliminácie flukonazolu z plazmy je približne 30 hodín. Hlavná cesta vylučovania je obličkami, pričom približne 80 % podanej dávky, ktorá sa objaví v moči, tvorí liek v nezmenenej forme. Klírens flukonazolu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Cirkulujúce metabolity sa nepreukázali.
Dlhý polčas eliminácie z plazmy odôvodňuje liečbu jednorazovou dávkou v prípade vaginálnej kandidózy a dávkovanie raz denne a raz týždenne pri ostatných indikáciách.
Farmakokinetika pri poruche funkcie obličiek
U pacientov so závažnou renálnou insufucienciou (GFR < 20 ml/min) sa biologický polčas zvýšil z 30 na 98 hodín. V dôsledku toho je potrebné zníženie dávky. Flukonazol sa odstraňuje hemodialýzou a do menšej miery peritoneálnou dialýzou. Po troch hodinách hemodialýzy sa z krvi vylúči približne 50 % flukonazolu.
Farmakokinetika počas dojčenia
U desiatich dojčiacich žien, ktoré dočasne alebo natrvalo ukončili dojčenie svojich detí, sa farmakokinetickou štúdiou hodnotili koncentrácie flukonazolu v plazme a materskom mlieku 48 hodín po jednorazovej dávke 150 mg flukonazolu. Flukonazol bol zistený v materskom mlieku pri priemernej koncentrácii, z toho približne 98 % v materskej plazme. Priemerná maximálna koncentrácia materského mlieka bola 2,61 mg/l po 5,2 hodinách od podania dávky. Odhadovaná denná dojčenská dávka flukonazolu z materského mlieka (za predpokladu priemernej spotreby mlieka 150 ml/kg/deň) na základe priemernej maximálnej koncentrácie mlieka je 0,39 mg/kg/deň, čo je približne 40 % odporúčanej neonatálnej dávky (<2 týždne veku) alebo 13 % odporúčanej dojčenskej dávky pre kandidózu slizníc.
Farmakokinetika u detí
Farmakokinetické údaje boli vyhodnotené u 113 pediatrických pacientov z 5 štúdií; 2 štúdie
s jednorazovou dávkou, 2 štúdie s opakovanými dávkami a jednej štúdie s predčasne narodenými novorodencami. Údaje z jednej štúdie sa nedali interpretovať vzhľadom na zmeny v zložení lieku počas štúdie. Ďalšie údaje sa získali zo štúdie, kde sa podával liek z humanitárnych dôvodov (“compassionate use”).
Po podaní 2 - 8 mg/kg flukonazolu deťom vo veku od 9 mesiacov do 15 rokov sa zistila AUC asi 38 µg.h/ml na každú 1 mg/kg dávku. Priemerný plazmatický eliminačný polčas flukonazolu kolísal medzi 15 a 18 hodinami a distribučný objem bol po opakovaných dávkach približne 880 ml/kg. Po jednorazovej dávke sa zistil vyšší eliminačný polčas flukonazolu, a to približne 24 hodín. Toto je
porovnateľné s plazmatickým eliminačným polčasom flukonazolu po jednorazovom podaní 3 mg/kg
i.v. deťom vo veku 11 dní – 11 mesiacov. Distribučný objem v tejto vekovej skupine bol asi 950 ml/kg.
Skúsenosti s flukonazolom u novorodencov sú limitované na farmakokinetické štúdie u predčasne narodených novorodencov. Priemerný vek pri podaní prvej dávky u 12 predčasne narodených novorodencov s priemerným gestačným vekom okolo 28 týždňov bol 24 hodín (v rozsahu
9 - 36 hodín) a priemerná pôrodná hmotnosť bola 0,9 kg (v rozsahu 0,75 – 1,10 kg). Liečbu dokončilo
7 pacientov; pacientom sa každých 72 hodín podávalo maximálne 5 intravenóznych infúzií v dávke
6 mg/kg. Priemerný polčas (v hodinách) bol prvý deň 74 (v rozmedzí 44 – 185), ktorý postupne klesal na priemerný polčas 53 (v rozmedzí 30 - 131) na 7. deň a na 47 (v rozmedzí 27 – 68) na 13. deň.
Plocha pod krivkou (µg.h/ml) bola 1. deň 271 (v rozmedzí 173 - 385), pričom postupne narastala a na
7. deň bola jej priemerná hodnota 490 (v rozmedzí 292 - 734) a na 13. deň poklesla na priemernú
hodnotu 360 (v rozmedzí 167 – 566). Distribučný objem (ml/kg) bol 1. deň 1 183 (v rozmedzí
1 070 - 1 470) a postupne narastal na priemernú hodnotu 1184 (v rozmedzí 510 - 2 130) na 7. deň
a 1 328 (v rozmedzí 1 040 – 1 680) na 13. deň.
Farmakokinetika u starších osôb
Farmakokinetická štúdia bola vykonaná u 22 jedincov vo veku 65 rokov alebo starších, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku 50 mg flukonazolu. Desať z týchto pacientov dostávalo súčasne diuretiká. Hodnota Cmax 1,54 µg/ml sa dosiahla 1,3 hodiny po podaní. Priemerná hodnota AUC bola 76,4 ± 20,3 µg·h/ml a priemerný terminálny polčas bol 46,2 hodín. Tieto hodnoty farmakokinetických parametrov sú vyššie než analogické hodnoty hlásené u normálnych mladých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Súbežné podávanie diuretík nezmenilo významne AUC alebo Cmax. Okrem toho klírens kreatinínu (74 ml/min), percento lieku izolovaného v moči v nezmenenej podobe (0 - 24 h,
22 %) a odhadovaná hodnota renálneho klírensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u starších osôb boli všeobecne nižšie než hodnoty u mladších dobrovoľníkov. Zdá sa teda, že zmena v hladinách flukonazolu u starších osôb súvisí so zníženou funkciou obličiek u tejto skupiny.
Farmaceutické informácie - Fluconazol 50 ml/100 mg
chlorid sodný
voda na injekcie
kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný (na úpravu pH)
Neotvorený:
LDPE fľaša (KabiPac®): 3 roky
Polyolefinový vak (freeflex®): 2 roky
Po otvorení:
Liek sa má použiť ihneď.
Po zriedení:
Pred podaním sa nemusí zriediť.
Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného lieku sa stanovila na 24 hodín pri 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď.
Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ
a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C.
Polyolefinové vaky (freeflex®): Uchovávajte pri teplote do 25 ºC. Neuchovávajte v mrazničke. LDPE fľaša (KabiPac®): Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie po riedení alebo po otvorení lieku, pozri časť 6.3.
Infúzny roztok je dodávaný v LDPE fľašiach (KabiPac®) alebo polyolefinových vakoch (freeflex®).
Veľkosti balenia
50 ml fľaše alebo 50 ml vaky (100 mg flukonazolu) v baleniach po 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 alebo 60.
100 ml fľaše alebo 100 ml vaky (200 mg flukonazolu) v baleniach po 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 alebo
60.
200 ml fľaše alebo 200 ml vaky (400 mg flukonazolu) v baleniach po 1, 10, 20, 25, 30 alebo 40. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Pred podaním sa má roztok vizuálne skontrolovať a majú sa použiť len číre roztoky bez častíc. Nepoužívajte, ak je fľaša/vak poškodená/ý.
Intravenózny infúzny roztok flukonazolu je kompatibilný s nasledovnými infúznymi roztokmi:
-
20 % roztok glukózy,
-
Ringerov roztok,
-
Hartmannov roztok,
-
Roztok chloridu draselného v 5 % roztoku glukózy,
-
4,2 % roztok hydrogénuhličitanu sodného,
-
Roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Infúzny roztok flukonazolu sa môže podávať existujúcou infúznou súpravou s jedným z vyššie uvedených roztokov. Hoci neboli zaznamenané žiadne špecifické inkompatibility, miešanie
s akýmikoľvek inými liekmi pred podaním infúzie sa neodporúča.
Infúzny roztok je určený len na jednorazové použitie. Po použití fľašu/vak a akékoľvek zvyšky
roztoku zlikvidujte.
Riedenie sa má robiť za aseptických podmienok. Roztok sa má pred podaním skontrolovať vizuálne kvôli výskytu častíc a zmene sfarbenia. Roztok sa môže použiť len vtedy, ak je číry a bez častíc.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.