Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmom obalené tablety

Symtuza je indikovaná na liečbu infekcie vyvolanej vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) dospelým a pediatrickým pacientom vo veku 6 rokov a starším s telesnou hmotnosťou najmenej 25 kg. Vyšetrenie genotypu má usmerniť použitie Symtuzy (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV-1. Dávkovanie

Dospelí a pediatrickí pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg

Pacienti doteraz neliečení antiretrovírusovou terapiou (ART)

Odporúčaný dávkovací režim je jedna tableta obsahujúca 800 mg darunaviru/150 mg kobicistátu/200 mg emtricitabínu/10 mg tenofovir alafenamidu užívaná jedenkrát denne s jedlom.

Pacienti liečení ART

Jedna tableta obsahujúca 800 mg darunaviru/150 mg kobicistátu/200 mg emtricitabínu/10 mg tenofovir alafenamidu užívaná jedenkrát denne s jedlom sa môže použiť u pacientov

s predchádzajúcou expozíciou antiretrovirotikám, ale bez mutácií súvisiacich s rezistenciou voči darunaviru (DRV-RAM)* a ktorí majú plazmatickú HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počet buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 10⁶/l (pozri časť 5.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov a starší s hmotnosťou najmenej 25 kg až menej ako 40 kg

Pediatrickí pacienti predtým neliečení ART

Odporúčaný dávkovací režim je jedna tableta obsahujúca 675 mg darunaviru/150 mg kobicistátu/200 mg emtricitabínu/10 mg tenofovir alafenamidu jedenkrát denne spolu s jedlom.

Pediatrickí pacienti predtým liečení ART

Jedna tableta obsahujúca 675 mg darunaviru/150 mg kobicistátu/200 mg emtricitabínu/10 mg tenofovir alafenamidu jedenkrát denne s jedlom sa môže použiť u pacientov s predchádzajúcou expozíciou antiretrovirotikám, ale bez DRV RAM* a ktorí majú plazmatickú HIV-1 RNA

< 100 000 kópií/ml a počet buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 10⁶/l (pozri časť 5.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Odporúčanie pri vynechaní dávky

Ak sa dávka Symtuzy vynechá do 12 hodín od doby, kedy sa liek zvyčajne užíva, pacienta treba poučiť, že má užiť predpísanú dávku s jedlom čo najskôr. Ak sa vynechanie dávky zistí neskôr ako 12 hodín od zvyčajnej doby použitia, nemá sa užiť a pacient má pokračovať vo zvyčajnom dávkovacom režime.

Ak pacient do 1 hodiny po užití Symtuzy vracia, ďalšia dávka sa má užiť čo najskôr, s jedlom. Ak pacient vracia po viac ako 1 hodine od užitia dávky, pacient nemusí užiť ďalšiu dávku až do nasledujúcej pravidelne užívanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Tento liek sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov vo veku nad 65 rokov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou (Childova-Pughova trieda A) alebo stredne ťažkou (Childova-Pughova trieda B) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky, tento liek sa však má týmto pacientom podávať so zvýšenou opatrnosťou, pretože darunavir a kobicistát sú metabolizované pečeňovým systémom (pozri časť 5.2).

Tento liek sa nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s odhadovanou mierou glomerulárnej filtrácie (eGFR)

≥ 30 ml/min.

Tento liek sa nemá začať podávať pacientom s eGFR < 30 ml/min, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časti 5.1 a 5.2).

Má sa ukončiť u pacientov s eGFR, ktorá počas liečby klesne pod 30 ml/min (pozri časti 5.1 a 5.2).

Gravidita a obdobie po pôrode

Liečba darunavirom/kobicistátom (dve zložky Symtuzy) počas gravidity vedie k nízkej expozícii darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2). Z toho dôvodu sa liečba Symtuzy nemá začať počas gravidity a ženy, ktoré otehotnejú počas liečby touto kombináciou s fixnou dávkou (fixed-dose combination, FDC), majú prejsť na alternatívny režim (pozri časti 4.4 a 4.6).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť FDC darunaviru/kobicistátu/emtricitabínu/tenofovir alafenamidu neboli doteraz stanovené u detí vo veku od 3 do < 6 rokov alebo s hmotnosťou < 25 kg. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

FDC darunaviru/kobicistátu/emtricitabínu/tenofovir alafenamidu sa nemá používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky z dôvodu obáv o bezpečnosť súvisiacich s toxicitou a mortalitou pozorovanou u mladých potkanov, ktorým bol podávaný darunavir vo veku 23 až 26 dní (pozri časti 4.4 a 5.3).

Spôsob podávania

Symtuza sa má užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Tableta sa nemá drviť.

Dospelí a pediatrickí pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg

U pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť celú tabletu 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg, tableta sa môže rozdeliť na dve časti pomocou deliča tabliet. Každá časť sa má po rozdelení ihneď skonzumovať, aby sa zabezpečilo podanie celej dávky.

Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov a starší s hmotnosťou najmenej 25 kg až menej ako 40 kg

U pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť celú tabletu 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg, tableta s deliacou ryhou sa môže rozdeliť ručne na dve časti. Každá časť sa má po rozdelení ihneď skonzumovať, aby sa zabezpečilo podanie celej dávky.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti s ťažkou (Childova-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene.

Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A ako napríklad lieky uvedené nižšie je kontraindikované z dôvodu možnej straty terapeutického účinku (pozri časť 4.5):

• karbamazepín, fenobarbital, fenytoín

• rifampicín

• lopinavir/ritonavir

• ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

  Súbežné podávanie s liekmi ako napríklad lieky uvedené nižšie je kontraindikované z dôvodu možných závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5):

• alfuzosín

• amiodarón, dronedarón, ivabradín, chinidín, ranolazín

• kolchicín, keď sa používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časť 4.5)

• rifampicín

• námeľové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergonovín)

• dapoxetín

• domperidón

• naloxegol

• pimozid, kvetiapín, sertindol, lurazidón (pozri časť 4.5)

• elbasvir/grazoprevir

• triazolam, midazolam podávaný perorálne (pre opatrnosť pri použití parenterálne podaného midazolamu, pozri časť 4.5)

• sildenafil - keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, avanafil

• simvastatín, lovastatín a lomitapid (pozri časť 4.5)

• tikagrelor

Pacienti liečení ART

Symtuza sa nemá používať u liečených pacientov s jednou alebo viacerými DRV-RAM (pozri

časť 5.1) alebo s HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počtom buniek CD4+ < 100 buniek x 10⁶/l.

Gravidita

Ukázalo sa, že liečba darunavirom/kobicistátom 800/150 mg počas druhého a tretieho trimestra, vedie k nízkej expozícii darunaviru, so znížením hladín Cmin okolo 90 % (pozri časť 5.2). Hladiny kobicistátu klesnú a nemusí poskytnúť dostatočné posilnenie. Značné zníženie expozície darunaviru môže viesť k virologickému zlyhaniu a zvýšenému riziku prenosu HIV infekcie z matky na dieťa.

Z toho dôvodu sa liečba Symtuzou nemá začať počas gravidity a u žien, ktoré otehotnejú počas liečby Symtuzou, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.2 a 4.6).

Pacienti koinfikovaní HIV a vírusom hepatitídy B alebo C

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených antiretrovírusovou terapiou je zvýšené riziko závažných a potenciálne život ohrozujúcich nežiaducich reakcií.

Bezpečnosť a účinnosť Symtuzy u pacientov koinfikovaných s HIV-1 a vírusom hepatitídy C (HCV) neboli stanovené. Tenofovir alafenamid je účinný proti vírusu hepatitídy B (HBV).

V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy C, prečítajte si tiež, prosím, príslušný súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.

Ukončenie liečby Symtuzou u pacientov koinfikovaných s HIV a HBV môže súvisieť so závažnou akútnou exacerbáciou hepatitídy. U pacientov koinfikovaných s HIV a HBV, ktorí ukončia liečbu Symtuzou, sa má starostlivo sledovať klinický a laboratórny follow-up aspoň niekoľko mesiacov po ukončení liečby. Ak je to vhodné, môže byť opodstatnené začať liečbu hepatitídy B. U pacientov

s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa neodporúča ukončenie liečby, pretože exacerbácia hepatitídy po liečbe môže viesť k dekompenzácii pečene.

Symtuza sa nemá podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir dizoproxil (napr. fumarát, fosfát alebo sukcinát), lamivudín alebo adefovir dipivoxil používanými na liečbu infekcie HBV.

Mitochondriálna dysfunkcia

Preukázalo sa, že nukleozidové a nukleotidové analógy in vitro a in vivo spôsobujú variabilný stupeň mitochondriálneho poškodenia. U HIV negatívnych dojčiat, vystavených in utero a/alebo po narodení nukleozidovým analógom, bola hlásená mitochondriálna dysfunkcia. Hlavnými hlásenými nežiaducimi reakciami sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto udalosti sú často prechodné. Boli hlásené niektoré neurologické poruchy s neskorým nástupom (hypertónia, kŕč, neprirodzené správenie). V súčasnosti nie je známe, či sú neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené in utero nukleozidovým a nukleotidovým analógom, dokonca aj HIV negatívne deti, majú mať klinický a laboratórny follow-up a majú byť kompletne vyšetrené z hľadiska možnej mitochondriálnej dysfunkcie v prípade relevantných prejavov alebo príznakov. Tieto nálezy nemajú vplyv na súčasné národné odporúčania pre použitie antivirotickej liečby u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Starší ľudia

Keďže k dispozícii sú len obmedzené údaje o používaní Symtuzy u pacientov vo veku 65 rokov a starších, je potrebná opatrnosť vzhľadom k vyššiemu výskytu zhoršenej funkcie pečene a pridružených chorôb alebo k inej liečbe (pozri časti 4.2 a 5.2).

Hepatotoxicita

S darunavirom/ritonavirom bola hlásená hepatitída (napr. akútna hepatitída, cytolytická hepatitída). Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N = 3 063) bola hlásená hepatitída u 0,5 % pacientov, ktorí boli liečení kombinovanou antiretrovirálnou terapiou s darunavirom/ritonavirom.

Pacienti s existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej hepatitídy B alebo C, podstupujú zvýšené riziko porúch funkcie pečene, vrátane vážnych a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich reakcií. V prípade súčasnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, obráťte sa na relevantnú informáciu o týchto liekoch.

Pred začatím liečby Symtuzou sa majú urobiť vhodné laboratórne vyšetrenia a pacienti majú byť sledovaní počas liečby. U pacientov s chronickou hepatitídou, cirhózou alebo u pacientov, ktorí mali pred liečbou zvýšenú hladinu transamináz, najmä počas prvých niekoľkých mesiacov liečby Symtuzou, treba zvážiť zvýšené sledovanie AST/ALT.

Ak sa vyskytne alebo sa zhorší dysfunkcia pečene (vrátane klinicky významného zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo príznakov ako únava, anorexia, nauzea, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene, hepatomegália) u pacientov užívajúcich Symtuzu, má sa okamžite zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 5.3).

Nefrotoxicita

Pri užívaní liekov obsahujúcich tenofovir-alafenamid boli po ich uvedení na trh hlásené prípady porúch funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek a proximálnej renálnej tubulopatie.

Potenciálne riziko nefrotoxicity vyplývajúce z chronickej expozície nízkym hladinám tenofoviru

z dôvodu dávkovania s tenofovir alafenamidom nie je možné vylúčiť (pozri časť 5.3). Odporúča sa, aby sa u všetkých pacientov pred liečbou alebo pri začatí liečby Symtuzou vyhodnotila funkcia obličiek, a aby sa podľa klinickej potreby u všetkých pacientov monitorovala aj počas liečby.

U pacientov, u ktorých dôjde ku klinicky významnému zhoršeniu funkcie obličiek alebo k dôkazu proximálnej renálnej tubulopatie, sa má zvážiť prerušenie liečby Symtuzou.

Porucha funkcie obličiek

Preukázalo sa, že kobicistát znižuje odhadovaný klírens kreatinínu z dôvodu inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Tento účinok na sérový kreatinín, ktorý vedie k poklesu odhadovaného klírensu kreatinínu, sa má vziať do úvahy, keď sa Symtuza podáva pacientom, u ktorých sa odhadovaný klírens kreatinínu používa ako vodiaci prvok ich klinickej liečby, vrátane úpravy dávok súbežne užívaných liekov. Pre viac informácií si prečítajte súhrn charakteristických vlastností kobicistátu.

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť FDC darunaviru/kobicistátu/emtricitabínu/tenofovir alafenamidu alebo jej zložiek neboli stanovené u pacientov s ťažkými poruchami funkcie pečene. Z toho dôvodu je Symtuza kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Vzhľadom na nárast koncentrácie voľného darunaviru v plazme sa má Symtuza používať opatrne u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Pacienti s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených s HIV PI bolo hlásené zvýšené krvácanie, vrátane spontánnych kožných hematómov a krvácania do kĺbov. Niektorým pacientom sa podal dodatočný faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov sa pokračovalo v liečbe HIV PI alebo sa liečba obnovila po jej prerušení. Bola naznačená kauzálna súvislosť, hoci mechanizmus účinku nebol objasnený. Z toho dôvodu majú byť hemofilici upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.

Závažné kožné reakcie

Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N = 3 063) boli u 0,4 % pacientov hlásené závažné kožné reakcie, ktoré mohla sprevádzať horúčka a/alebo zvýšenie transamináz. Zriedkavo bola hlásená lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) a Stevensov-Johnsonov syndróm (< 0,1 %) a počas postmarketingových skúseností bola hlásená toxická epidermálna nekrolýza a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza. Ak sa objavia prejavy alebo príznaky závažnej kožnej reakcie, liečba Symtuzou sa má okamžite ukončiť. Tieto môžu zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovú nevoľnosť, únavu, bolesť svalov alebo kĺbov, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitídu, hepatitídu a/alebo eozinofíliu.

Alergia na sulfonamidy

Darunavir obsahuje sulfonamidovú časť. Symtuza sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známou alergiou na sulfonamidy.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých príadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu HIV. Poruchy lipidov sa majú klinicky vhodne liečiť.

Osteonekróza

Napriek tomu, že etiológia ochorenia závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, vážnej imunosupresie, vyššieho BMI), prípady osteonekrózy boli hlásené najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo s dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že budú pociťovať bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.

Imunoreštitučný zápalový syndróm (IRIS)

U pacientov s infekciou HIV liečených s CART bol hlásený IRIS. U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania CART môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény a môže spôsobiť závažný klinický stav alebo zhoršenie príznakov. Tieto reakcie sa obyčajne pozorujú v priebehu prvých týždňov alebo mesiacov od začatia podávania CART. Príslušné príklady zahŕňajú cytomegalovírusovú retinitídu, generalizovanú a/alebo fokálnu mykobaktériovú infekciu a pneumóniu vyvolanú Pneumocystis jirovecii (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Majú sa zhodnotiť všetky príznaky zápalového ochorenia a v prípade potreby začať liečbu. Ďalej sa v klinických štúdiách s darunovirom súbežne podávaným s nízkou dávkou ritonaviru pozorovala reaktivácia herpesu simplex a herpesu zoster.

Boli hlásené aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku IRIS; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.8).

Oportúnne infekcie

U pacientov dostávajúcich Symtuzu alebo nejakú inú antiretrovírusovú liečbu sa môžu naďalej rozvinúť oportúnne infekcie a iné komplikácie infekcie HIV, a preto majú byť naďalej podrobne sledovaní lekármi so skúsenosťami s liečbou pacientov s ochoreniami súvisiacimi s HIV.

Liekové interakcie

Súbežné užívanie s inými liekmi

Symtuza je indikovaná na použitie ako úplný režim na liečbu infekcie HIV-1 a nemá sa podávať

s inými antivirotikami (pozri časť 4.5). Symtuza sa nemá podávať súbežne s liekmi, ktoré si vyžadujú zlepšenie farmakokinetiky ritonavirom alebo kobicistátom. Symtuza sa nemá podávať súbežne

s liekmi obsahujúcimi tenofovir dizoproxil (vo forme fumarátu, fosfátu alebo sukcinátu), lamivudín alebo adefovir dipivoxil, používaným na liečbu infekcie HBV.

Pediatrická populácia

U pacientov vo veku od 3 do < 12 rokov, ktorí užívali lieky obsahujúce tenofovir alafenamid počas 48 týždňov, bolo zaznamenané zníženie minerálnej hustoty kostí (bone mineral density, BMD ≥ 4 %) chrbtice a celého tela okrem hlavy (total-body-less-head, TBLH) (pozri časť 4.8). Dlhodobé účinky zmien BMD na rastúce kosti vrátane rizika zlomenín nie sú známe. Na rozhodnutie o vhodnom monitorovaní počas liečby sa odporúča multidisciplinárny prístup.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie so Symtuzou. Interakcie, ktoré boli identifikované

v štúdiách s individuálnymi zložkami Symtuzy, t.j. s darunavirom (v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru), kobicistátom, emtricitabínom alebo tenofovir alafenamidom, určujú interakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť so Symtuzou.

Darunavir a kobicistát

Darunavir je inhibítorom CYP3A, slabým inhibítorom CYP2D6 a inhibítorom P-gp. Kobicistát je na mechanizme založeným inhibítorom CYP3A a slabým inhibítorom CYP2D6. Kobicistát inhibuje transportérov p-glykoproteín (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Nepredpokladá sa, že kobicistát inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 alebo CYP2C19. Nepredpokladá sa, že kobicistát indukuje CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 alebo P-gp (MDR1).

Súbežné podávanie Symtuzy a liekov primárne metabolizovaných prostredníctvom CYP3A alebo transportovaných prostredníctvom P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3 môže viesť

k zvýšenej systémovej expozícii takým liekom, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie (pozri časť 4.3 alebo tabuľku nižšie).

Symtuza sa nesmie kombinovať s liekmi, ktoré sú vysoko závislé na CYP3A kvôli klírensu a u ktorých sa zvýšená systémová expozícia spája so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami (úzky terapeutický index).

Súbežné podávanie Symtuzy s liekmi, ktorých aktívne metabolity sú vytvorené prostredníctvom CYP3A, môže vyústiť do znížených plazmatických koncentrácií týchto aktívnych metabolitov, čo môže potenciálne viesť k strate ich terapeutického efektu. Tieto interakcie sú popísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií.

Darunavir a kobicistát sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A. Predpokladá sa, že lieky, ktoré indukujú činnosť CYP3A, budú zvyšovať klírens darunaviru a kobicistátu, čo vedie k zníženým plazmatickým koncentráciám darunaviru a kobicistátu (napr. efavirenz, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, rifampicín, rifapentín, rifabutín, ľubovník bodkovaný) (pozri časť 4.3 a tabuľku interakcií nižšie).

Súbežné podávanie Symtuzy a iných liekov, ktoré inhibujú CYP3A, môže znížiť klírens darunaviru a kobicistátu a môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie darunaviru a kobicistátu (napr. azolové antimykotiká ako klotrimazol). Tieto interakcie sú opísané v tabuľke interakcií nižšie.

Na rozdiel od ritonaviru, kobicistát nie je induktorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo UGT1A1. Ak sa prechádza z ritonaviru, ako lieku na zlepšenie farmakokinetiky, na režim s kobicistátom, počas prvých dvoch týždňov liečby Symtuzou sa vyžaduje opatrnosť, obzvlášť ak boli dávky ktorýchkoľvek súbežne podávaných liekov titrované alebo upravené počas užívania ritonaviru.

Emtricitabín

Štúdie in vitro a klinické farmakokinetické štúdie interakcií preukázali, že možnosť CYP-sprostredkovaných interakcií zahŕňajúcich emtricitabín s inými liekmi, je nízka.

Emtricitabín neinhiboval glukuronidáciu nešpecifického substrátu UGT in vitro. Súbežné podávanie emtricitabínu s liekmi, ktoré sú eliminované prostredníctvom aktívnej tubulárnej sekrécie, môže zvýšiť koncentrácie emtricitabínu a/alebo súbežne podávaného lieku. Lieky, ktoré znižujú renálnu funkciu, môžu zvyšovať koncentrácie emtricitabínu.

Tenofovir alafenamid

Tenofovir alafenamid je transportovaný prostredníctvom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP). Lieky, ktoré výrazne ovplyvňujú aktivitu P-gp a BCRP, môžu spôsobiť zmenu absorpcie tenofovir alafenamidu. Očakáva sa, že lieky, ktoré indukujú aktivitu P-gp (napr.

rifampicín, rifabutín, karbamazepín, fenobarbital), znižujú absorpciu tenofovir alafenamidu, čo vedie k zníženej plazmatickej koncentrácii tenofovir alafenamidu, čo môže viesť k strate terapeutického účinku tenofovir alafenamidu a vzniku rezistencie. Predpokladá sa, že súbežné podávanie tenofovir alafenamidu s inými liekmi, ktoré inhibujú P-gp (napr. kobicistát, ritonavir, cyklosporín), zvýši absorpciu a plazmatickú koncentráciu tenofovir alafenamidu. Nie je známe, či súbežné podávanie tenofovir alafenamidu a inhibítorov xantínoxidázy (napr. febuxostat) zvýši systémovú expozíciu tenofoviru.

Tenofovir alafenamid nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP2D6 in vitro. Nie je inhibítorom CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamid je substrátom OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. Distribúcia tenofovir alafenamidu v tele môže byť ovplyvnená aktivitou OATP1B1 a OATP1B3.

Tabuľka interakcií

Očakávané interakcie medzi Symtuzou a možnými súbežnými liekmi sú uvedné nižšie v Tabuľke 1 a sú založené na štúdiách uskutočnených so zložkami Symtuzy, ako jednotlivými látkami alebo

v kombinácii, alebo sú potenciálnymi interakciami, ktoré sa môžu vyskytnúť. Interakčné štúdie so zložkami Symtuzy sa uskutočnili len u dospelých.

Interakčný profil darunaviru závisí na tom, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistát; z toho dôvodu sa môžu líšiť odporúčania pre použitie darunaviru so súbežnými liekmi.

Ďalšie informácie si prečítaje v informácii o predpisovaní darunaviru.

Nižšie uvedený zoznam príkladov interakcií nie je úplný a z toho dôvodu sa majú v informácii

o každom lieku, ktorý sa súbežne podáva so Symtuzou, vyhľadať informácie o metabolickej dráhe, dráhach interakcií, potenciálnych rizikách a špecifických aktivitách, ktoré sa majú uskotočniť

s ohľadom na súbežné podávanie.

Tabuľka 1: Interakcie medzi jednotlivými zložkami Symtuzy a inými liekmi

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití Symtuzy u gravidných žien. Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu darunaviru, kobicistátu alebo tenofovir alafenamidu. Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1000 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie ani fetálnu/neonatálnu toxicitu spojenú

s emtricitabínom.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky darunaviru alebo emtricitabínu z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách nepreukázali

priame škodlivé účinky kobicistátu alebo tenofovir alafenamidu z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Liečba darunavirom/kobicistátom (dve zložky Symtuzy) počas gravidity vedie k nízkej expozícii darunaviru (pozri časť 5.2), čo sa môže spájať so zvýšeným rizikom zlyhania liečby a zvýšeným rizikom prenosu HIV na dieťa. Z toho dôvodu sa liečba Symtuzou nemá začať počas gravidity

a u žien, ktoré otehotnejú počas liečby touto FDC, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dojčenie

Emtricitabín sa vylučuje do ľudského mlieka. Na základe publikovaných údajov sa tenofovir alafenamid vylučuje do ľudského mlieka v nízkych koncentráciách. Odhaduje sa, že relatívna dávka pre dojča (relative infant dose, RID) je menej ako 0,1 % materskej dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti. Nie je známe, či sa darunavir alebo kobicistát vylučujú do ľudského mlieka. Štúdie so zvieratami preukázali, že sa darunavir a kobicistát vylučujú do mlieka. Štúdie na potkanoch preukázali, že darunavir sa vylučuje do mlieka a pri vysokých hladinách (1 000 mg/kg/deň) bol pre potomstvo toxický.

Z dôvodu možných nežiaducich reakcií u dojčiat majú byť ženy poučené, aby nedojčili, ak užívajú Symtuzu.

Aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa, odporúča sa ženám infikovaným vírusom HIV, aby nedojčili. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí o účinku darunaviu, kobicistátu, emtricitabínu alebo tenofovir alafenamidu na fertilitu. U zvierat nebol žiadny účinok na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3). Na základe štúdií so zvieratami sa so Symtuzou neočakáva žiadny vplyv na reprodukciu alebo fertilitu.

Symtuza má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba informovať, že pri liečbe so Symtuzou sa môže vyskytnúť točenie hlavy (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil Symtuzy je založený na údajoch z randomizovanej, dvojito zaslepenej, porovnávajúcej štúdie fázy 2, GS-US-299-0102 (N= 103 na darunavire/kobicistáte/emtricitabíne/tenofovir alafenamide [D/C/F/TAF]), na údajoch z 2 štúdií fázy 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 na D/C/F/TAF) a TMC114IFD3013 (EMERALD, N= 763

na D/C/F/TAF), a na všetkých dostupných klinických štúdiách a postmarketingových údajoch o jej zložkách. Vzhľadom na to, že Symtuza obsahuje darunavir, kobicistát, emtricitabín a tenofovir alafenamid, možno očakávať nežiaduce reakcie súvisiace s každou z jednotlivých zložiek.

Najčastejšie (> 5 %) nežiaduce reakcie hlásené u predtým neliečených pacientov v štúdii fázy 2 (GS-US-299-0102) a fázy 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analýza v 96. týždni) boli diarea (22,6 %), bolesť hlavy (13,1 %), vyrážka (12,7 %), nauzea (9,7 %), únava (8,0 %) a abdominálna bolesť (5,8 %).

Najčastejšie (> 5 %) nežiaduce reakcie hlásené u suprimovaných predtým liečených pacientov (EMERALD štúdia TMC114IFD3013, analýza v 96. týždni) boli diarea (10,5 %), bolesť hlavy (10,4 %), artralgia (7,7 %), abdominálna bolesť (7,5 %), únava (5,9 %) a vyrážka (5,1 %).

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa triedy orgánových systémov a podľa skupiny frekvencie

v tabuľke 2. Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (z dostupných údajov).

a Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované len s darunavirom/ritonavirom v iných štúdiách alebo postmarketingových skúsenostiach

§ Nežiaduca reakcia identifikovaná po uvedení lieku na trh. Podľa usmernenia k súhrnu charakteristických vlastností

lieku (revízia 2, september 2009) bola frekvencia výskytu tejto nežiaducej reakcie po uvedení lieku na trh stanovená pomocou „pravidla 3“.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vyrážka

Vyrážka je častou nežiaducou reakciou u pacientov liečených darunavirom. Vyrážka bola prevažne mierna až stredne závažná, často sa vyskytla v prvých štyroch týždňoch liečby a ustúpila pri ďalšom užívaní (pozri časť 4.4). V štúdiách fázy 2/3 s doposiaľ neliečenými pacientmi zaznamenalo 12,7 % (59/465) pacientov dostávajúcich Symtuzu vyrážku (väčšina bola 1. stupňa), 1,5 % (7/465) pacientov ukončilo liečbu následkom vyrážky, z ktorých jeden z dôvodu vyrážky a precitlivenosti. V štúdii fázy 3 so suprimovanými predtým liečenými pacientmi (EMERALD štúdia TMC114IFD3013) zaznamenalo 5,1 % (39/763) pacientov dostávajúcich Symtuzu vyrážku (väčšina bola 1. stupňa), nikto neukončil liečbu následkom vyrážky.

Metabolické parametere

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

V štúdii fázy 3 so Symtuzou u pacientov bez predchádzajúcej liečby boli pozorované zvýšenia oproti východiskovej hodnote lipidových parametrov na lačno, celkového cholesterolu, priameho cholesterolu typu lipoproteín s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteín s vysokou hustotou (HDL) a triglyceridov v 48. a 96. týždni (pozri tabuľku 3). Mediány zvýšení oproti východiskovej hodnote boli vyššie v skupine s D/C/F/TAF v porovnaní so skupinou s DRV/kobicistát (COBI)+F/tenofovir dizoproxil fumarát (TDF) v 48. týždni.

p < 0,001 pre všetky 4 lipidové parametre pri porovnaní D/C/F/TAF verzus D/C + F/TDF v 48. týždni

* Po 48. týždni nie sú k dispozícii žiadne porovnávacie údaje

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy

Počas liečby inhibítormi HIV proteáz, najmä v kombinácii s NRTI, bola hlásená zvýšená hladina kreatínfosfokinázy (CPK), maylgia, myozitída a zriedkavo aj rabdomyolýza.

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne potvrdenými rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

Imunoreštitučný zápalový syndróm

U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania CART môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény. Boli tiež hlásené poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); zaznamenaný čas do ich nástupu je však rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Krvácanie u pacientov s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou dostávajúcich antiretrovirálne inhibítory proteázy boli hlásené prípady zvýšeného spontánneho krvácania (pozri časť 4.4).

Zníženie odhadovaného klírensu kreatinínu

Kobicistát zvyšuje hladinu kreatinínu v sére z dôvodu inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu bez vplyvu na renálnu glomerulárnu funkciu pri určení napríklad použitím Cystatínu C (Cyst C) ako filtračného markera.

V štúdii fázy 3 so Symtuzou u pacientov bez predchádzajúcej liečby sa vyskytli zvýšenia sérového kreatinínu a poklesy v eGFRCG pri prvom vyhodnotení liečby (2. týždeň) a pretrvávali stabilné počas 96 týždňov. V 48. týždni boli zmeny oproti východiskovému stavu menšie s D/C/F/TAF ako

s D/C+F/TDF. Medián zmeny v eGFRCG bol -5,5 ml/min s D/C/F/TAF a -12,0 ml/min s D/C+F/TDF (p = < 0,001). Použitím Cyst C ako filtračného markera, bol medián zmien v odhadovanej miere glomerulárnej filtrácie vypočítaný použitím vzorca CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) 4,0 ml/min/1,73 m² a 1,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001) v tomto poradí. V 96. týždni bol medián zmeny v eGFRCG -5,2 ml/min s D/C/F/TAF. Použitím Cyst C ako filtračného markera bol medián zmien v odhadovanej miere glomerulárnej filtrácie vypočítaný použitím vzorca CKD EPI (eGFRCKD-EPI Cyst C) (N = 22)

+4,4 ml/min/1,73 m² s D/C/F/TAF.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť Symtuzy (vo forme FDC) sa u pediatrických pacientov neskúmala. Bezpečnosť jej zložiek bola však hodnotená u dospievajúcich vo veku od 12 do menej ako 18 rokov s hmotnosťou najmenej 40 kg v klinickej štúdii TMC114-C230 (N = 12) s darunavirom s ritonavirom a v klinickej štúdii

GS-US-292-0106 (N = 50) s FDC obsahujúcou elvitegravir, kobicistát, emtricitabín a tenofovir alafenamid.

Bezpečnosť zložiek lieku Symtuza bola hodnotená aj u obmedzeného počtu detí vo veku od 6 do

< 12 rokov s hmotnosťou najmenej 25 kg do < 40 kg v klinickej štúdii GS-US-216-0128 (N = 9, s 24-týždňovým sledovaním) s darunavirom posilneným kobicistátom (DRV/COBI)

s emtricitabínom/tenofovir alafenamidom (F/TAF). Údaje z týchto štúdií ukázali, že celkový profil bezpečnosti zložiek Symtuzy u pediatrických pacientov vo veku od 6 do < 18 rokov s hmotnosťou najmenej 25 kg bol konzistentný s profilom pozorovaným v dospelej populácii (pozri časť 5.1).

U pediatrických pacientov, ktorí užívali iné lieky obsahujúce tenofovir alafenamid počas 48 týždňov, bolo hlásené zníženie BMD chrbtice a TBLH ≥ 4 % (pozri časť 4.4).

Iné osobitné skupiny pacientov

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

O použití zložiek Symtuzy u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C sú dostupné obmedzené údaje.

Spomedzi 1968 predtým liečených pacientov, ktorí užívali darunavir podávaný súbežne s ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, bolo 236 pacientov infikovaných zároveň hepatitídou B alebo C.

U súčasne infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť zvýšenia hladiny pečeňových

transamináz na začiatku a počas liečby ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy. Bezpečnosť emtricitabínu a tenofovir alafenamidu v kombinácii s fixnou dávkou elvitegraviru a kobicistátu v kombinovanej tablete bola hodnotená približne u 70 pacientov koinfikovaných HIV/HBV súbežne dostávajúcich liečbu HIV v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-1249). Na základe tejto obmedzenej skúsenosti sa javí byť bezpečnostný profil emtricitabínu/tenofovir alafenamidu u pacientov s koinfekciou HIV/HBV podobný ako u pacientov s monoinfekciou HIV-1 (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Skúsenosti s akútnym predávkovaním Symtuzou u ľudí sú obmedzené.

Ak dôjde k predávkovaniu, u pacienta sa musia sledovať prejavy toxicity (pozri časť 4.8).

V prípade predávkovania Symtuzou nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení, vrátane sledovania vitálnych prejavov ako aj pozorovania klinického stavu pacienta.

Vzhľadom na to, že darunavir a kobicistát sa značne viažu na plazmatické proteíny, nie je pravdepodobné, že budú vo významnej miere odstránené hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou. Emtricitabín môže byť odstránený hemodialýzou, ktorá odstraňuje približne 30 % dávky emtricitabínu po 3 hodinovej dialýze, ktorá začala do 1,5 hodiny od podania dávky emtricitabínu. Tenofovir je účinne odstránený hemodialýzou s extrakčným koeficientom približne 54 %. Nie je známe, či môže byť emtricitabín alebo tenofovir odstránený peritoneálnou dialýzou.