Abiraterone Olpha 250 mg tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore onkológia v urológii
Indikačné obmedzenie úhrady
a)na liečbu metastázujúceho karcinómu prostaty rezistentného na kastráciu u dospelých mužov, ktorí sú asymptomatickí alebo mierne symptomatickí po zlyhaní androgénnej deprivačnej liečby a u ktorých doposiaľ nie je klinicky indikovaná chemoterapia. Liečba je hradená do času, kedy dôjde ku klinickej progresii ochorenia.
b) na liečbu novodiagnostikovaného vysoko rizikového metastázujúceho, hormonálne citlivého karcinómu prostaty (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer) u dospelých mužov v kombinácii s androgénovou deprivačnou liečbou, kde vysoko rizikový pacient spĺňa aspoň dva z troch nasleduj…
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Abiraterone 250 mg
Abiraterone Olpha je indikovaný spolu s prednizónom alebo prednizolónom na:
-
liečbu novodiagnostikovaného vysokorizikového metastatického karcinómu prostaty citlivého na hormóny (mHSPC) u dospelých mužov v kombinácii s androgén deprivačnou terapiou (ADT) (pozri časť 5.1).
-
liečbu metastatického karcinómu prostaty rezistentného na kastráciu (mCRPC) u dospelých mužov, ktorí sú asymptomatickí alebo mierne symptomatickí po zlyhaní androgén deprivačnej terapie, u ktorých chemoterapia ešte nie je klinicky indikovaná (pozri časť 5.1).
-
liečbu mCRPC u dospelých mužov, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po chemoterapii s obsahom docetaxelu.
Tento liek má predpisovať lekár so špecializáciou v príslušnom odbore.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 1 000 mg ako jednorazová denná dávka, ktorá sa nesmie užívať s jedlom (pozri
„Spôsob podávania“ nižšie). Užívanie tabliet s jedlom zvyšuje systémovú expozíciu abiraterónu (pozri
časti 4.5 a 5.2).
Dávkovanie prednizónu alebo prednizolónu
Pri mHSPC sa abiraterón užíva s 5 mg prednizónu alebo prednizolónu denne. Pri mCRPC sa
abiraterón užíva s 10 mg prednizónu alebo prednizolónu denne.
Lieková kastrácia analógom hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH) má počas liečby pokračovať u pacientov, ktorí nie sú chirurgicky kastrovaní.
Odporúčané sledovanie
Sérové transaminázy sa majú merať pred začiatkom liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a potom raz mesačne. Krvný tlak, draslík v sére a zadržiavanie tekutín sa majú kontrolovať mesačne. Pacienti s významným rizikom kongestívneho zlyhania srdca sa však majú počas prvých troch mesiacov liečby monitorovať každé 2 týždne a potom každý mesiac (pozri časť 4.4).
U pacientov s už existujúcou hypokaliémiou alebo u tých, u ktorých sa hypokaliémia rozvinula počas liečby abiraterónom, zvážte udržiavanie hladiny draslíka u pacienta na ≥ 4,0 mM.
U pacientov, u ktorých sa vyvinie toxicita ≥ 3. stupňa vrátane hypertenzie, hypokaliémie, edému
a iných nemineralokortikoidných toxicít, sa má liečba prerušiť a má sa začať vhodná liečba. Liečba abiraterónom sa nemá znovu začať, kým symptómy toxicity neustúpia na 1. stupeň alebo východiskovú hodnotu.
V prípade vynechania dennej dávky abiraterónu, prednizónu alebo prednizolónu sa má v liečbe pokračovať nasledujúci deň s obvyklou dennou dávkou.
Hepatotoxicita
U pacientov, u ktorých sa počas liečby rozvinie hepatotoxicita (zvýšenie alanínaminotransferázy [ALT] alebo aspartátaminotransferázy [AST] nad 5-násobok hornej hranice normy [HHN]), sa má liečba okamžite prerušiť (pozri časť 4.4). Liečbu je možné obnoviť po návrate funkčných pečeňových testov na východiskové hodnoty pacienta v zníženej dávke 500 mg raz denne. U pacientov, ktorí sú opätovne liečení, sa majú sérové transaminázy monitorovať minimálne každé dva týždne počas troch mesiacov a potom raz mesačne. Ak sa hepatotoxicita znovu objaví pri zníženej dávke 500 mg denne, liečba sa má ukončiť.
Ak sa u pacientov kedykoľvek počas liečby rozvinie ťažká hepatotoxicita (ALT alebo AST 20-
násobok HHN), liečba sa má prerušiť a pacienti sa nemajú opätovne liečiť.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s už existujúcou ľahkou poruchou funkcie pečene, Child-Pugh trieda A, nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Preukázalo sa, že stredne ťažké poškodenie funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) zvyšuje systémovú expozíciu abiraterónu približne štvornásobne po jednorazových perorálnych dávkach 1 000 mg abiraterón-acetátu (pozri časť 5.2). Neexistujú žiadne údaje o klinickej bezpečnosti a účinnosti viacnásobných dávok abiraterón-acetátu podávaných pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B alebo C). Úprava dávky sa nedá predvídať. Použitie abiraterónu sa má starostlivo posúdiť u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene,
u ktorých by mal prínos liečby jednoznačne prevážiť nad možným rizikom (pozri časti 4.2 a 5.2). Abiraterón sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2). Nie sú však žiadne klinické skúsenosti u pacientov s rakovinou prostaty a ťažkou poruchou funkcie obličiek.
U týchto pacientov sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie abiraterónu v pediatrickej populácii.
Spôsob podávania
Abiraterón je určený na perorálne použitie.
Tablety sa musia užívať v jednej dávke jedenkrát denne nalačno. Tablety sa musia užívať minimálne dve hodiny po jedle a jedlo sa nesmie jesť minimálne jednu hodinu po užití Abiraterone Olpha.
Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Ženy, ktoré sú alebo môžu byť tehotné (pozri časť 4.6).
-
Ťažká porucha funkcie pečene [Child-Pugh trieda C (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2)].
-
Abiraterón s prednizónom alebo prednizolónom je kontraindikovaný v kombinácii s Ra-223.
Hypertenzia, hypokaliémia, retencia tekutín a srdcové zlyhanie v dôsledku nadbytku
mineralokortikoidov
Abiraterón môže spôsobiť hypertenziu, hypokaliémiu a retenciu tekutín (pozri časť 4.8) ako dôsledok zvýšených hladín mineralokortikoidov v dôsledku inhibície CYP17 (pozri časť 5.1). Súbežné podávanie kortikosteroidu potláča aktivitu adrenokortikotropného hormónu (ACTH), čo vedie
k zníženiu výskytu a závažnosti týchto nežiaducich reakcií. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov, u ktorých môže byť zdravotný stav ohrozený zvýšením krvného tlaku, hypokaliémiou (napr. pacienti užívajúci srdcové glykozidy) alebo zadržiavaním tekutín (napr. pacienti so srdcovým zlyhaním, ťažkou alebo nestabilnou angínou pectoris, nedávnym infarktom myokardu alebo ventrikulárnou arytmiou a pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek).
Abiraterón sa má používať s opatrnosťou u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze. Zo štúdie III. fázy s abiraterónom boli vylúčení pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, klinicky významným srdcovým ochorením, ktoré sa prejavilo ako infarkt myokardu, alebo arteriálne trombotické príhody počas posledných 6 mesiacov, závažnou alebo nestabilnou angínou pectoris alebo srdcovým zlyhaním III. alebo IV. triedy podľa New York Heart Association (NYHA) (štúdia 301) alebo srdcovým zlyhaním II. až IV. triedy (štúdie 3011 a 302) alebo nameranou ejekčnou frakciou srdca < 50 %. Zo štúdií 3011 a 302 boli vylúčení pacienti s fibriláciou predsiení alebo inou srdcovou arytmiou vyžadujúcou medikamentóznu liečbu. Bezpečnosť u pacientov s ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) < 50 % alebo srdcovým zlyhaním triedy III alebo IV podľa NYHA (v štúdii 301) alebo triedy II až IV podľa NYHA (v štúdiách 3011 a 302) nebola stanovená (pozri časti 4.8 a 5.1).
Pred začatím liečby pacientov s významným rizikom kongestívneho zlyhania srdca (napr. srdcové zlyhanie v anamnéze, nekontrolovaná hypertenzia alebo srdcové príhody, ako je ischemická choroba srdca), zvážte vyšetrenie funkcie srdca (napr. echokardiogram). Pred liečbou abiraterónom sa má nastaviť liečba srdcového zlyhávania a má sa optimalizovať funkcia srdca. Hypertenzia, hypokaliémia a retencia tekutín sa majú upraviť a kontrolovať. Počas liečby sa má každé 2 týždne počas 3 mesiacov a následne každý mesiac monitorovať krvný tlak, draslík v sére, zadržiavanie tekutín (prírastok hmotnosti, periférny edém) a ďalšie znaky a príznaky kongestívneho zlyhávania srdca a abnormality korigovať. Predĺženie QT intervalu sa pozorovalo u pacientov s hypokaliémiou v súvislosti s liečbou abiraterónom. Vyhodnoťte funkciu srdca podľa klinickej indikácie, začnite vhodnú liečbu a zvážte prerušenie tejto liečby, ak dôjde ku klinicky významnému zhoršeniu funkcie srdca (pozri časť 4.2).
Hepatotoxicita a porucha funkcie pečene
V kontrolovaných klinických štúdiách sa vyskytlo výrazné zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, ktoré viedlo k prerušeniu liečby alebo úprave dávky (pozri časť 4.8). Hladiny sérových transamináz sa majú merať pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a potom každý mesiac. Ak sa vyvinú klinické príznaky alebo prejavy naznačujúce hepatotoxicitu, má sa okamžite zistiť hodnota sérových transamináz. Ak ALT alebo AST stúpne nad 5-násobok HHN, liečba sa má okamžite prerušiť a funkcia pečene sa má dôkladne sledovať. Opätovná liečba sa môže uskutočniť až po návrate pečeňových funkčných testov na východiskovú hodnotu pacienta a pri zníženej dávke (pozri časť 4.2).
Ak sa u pacientov kedykoľvek počas liečby rozvinie závažná hepatotoxicita (ALT alebo AST 20- násobok HHN), liečba sa má prerušiť a pacienti sa nemajú opätovne liečiť.
Pacienti s aktívnou alebo symptomatickou vírusovou hepatitídou boli vylúčení z klinických štúdií; preto neexistujú žiadne údaje, ktoré by podporovali používanie abiraterónu v tejto populácii.
Neexistujú žiadne údaje o klinickej bezpečnosti a účinnosti viacnásobných dávok abiraterón-acetátu pri podávaní pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B alebo C). Použitie abiraterónu sa má starostlivo posúdiť u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, u ktorých by mal prínos jednoznačne prevážiť možné riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).
Abiraterón sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3
a 5.2). Po uvedení lieku na trh sa v zriedkavých prípadoch vyskytli hlásenia akútneho zlyhania pečene a fulminantnej hepatitídy, niektoré s fatálnym koncom (pozri časť 4.8).
Vysadenie kortikosteroidov a pokrytie stresových situácií
V prípade, že sa u pacientov ukončí liečba prednizónom alebo prednizolónom, odporúča sa opatrnosť a monitorovanie s ohľadom na adrenokortikálnu insuficienciu. Ak sa s liečbou abiraterónom pokračuje aj po vysadení kortikosteroidov, pacienti majú byť sledovaní kvôli príznakom nadbytku mineralokortikoidov (pozri informácie vyššie).
U pacientov užívajúcich prednizón alebo prednizolón, ktorí sú vystavení neobvyklému stresu, môže byť indikovaná zvýšená dávka kortikosteroidov pred, počas a po stresovej situácii.
Kostná denzita
U mužov s pokročilým metastatickým karcinómom prostaty sa môže vyskytnúť zníženie kostnej
denzity. Použitie abiraterónu v kombinácii s glukokortikoidom by mohlo tento účinok zosilniť.
Predchádzajúce užívanie ketokonazolu
U pacientov, ktorí sa predtým liečili na karcinóm prostaty ketokonazolom, možno očakávať nižší podiel odpovedí.
Hyperglykémia
Užívanie glukokortikoidov môže zvýšiť hyperglykémiu, preto sa má u pacientov s diabetom často merať hladina cukru v krvi.
Hypoglykémia
U pacientov s už existujúcim diabetom užívajúcich pioglitazón alebo repaglinid boli pri užívaní abiraterónu v kombinácií s prednizónom/prednizolónom hlásené prípady hypoglykémie (pozri časť 4.5); preto je u pacientov s diabetom potrebné sledovať hladinu cukru v krvi.
Použitie s chemoterapiou
Bezpečnosť a účinnosť súbežného užívania abiraterónu s cytotoxickou chemoterapiou nebola
stanovená (pozri časť 5.1).
Intolerancia pomocných látok
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje 23,2 mg sodíka na dávku štyroch 250 mg tabliet a 23 mg sodíka na dávku dvoch 500 mg tabliet, čo zodpovedá 1,2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelého.
Potenciálne riziká
Anémia a sexuálna dysfunkcia sa môžu vyskytnúť u mužov s metastatickým karcinómom prostaty, vrátane tých, ktorí dostávajú liečbu abiraterónom.
Účinky na kostrové svalstvo
U pacientov liečených abiraterónom boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina prípadov sa vyvinula počas prvých 6 mesiacov liečby a zlepšila sa po vysadení abiraterónu.
Opatrnosť sa odporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, o ktorých je známe, že majú súvislosť
s myopatiou/rabdomyolýzou.
Interakcie s inými liekmi
Z dôvodu rizika zníženej expozície abiraterónu sa počas liečby treba vyhnúť používaniu silných induktorov CYP3A4 okrem prípadu, že by neexistovala žiadna alternatívna liečba (pozri časť 4.5).
Kombinácia abiraterónu a prednizónu/prednizolónu s Ra-223
Liečba abiraterónom a prednizónom/prednizolónom v kombinácii s Ra-223 je kontraindikovaná (pozri časť 4.3) z dôvodu zvýšeného rizika zlomenín a tendencie k zvýšenej úmrtnosti medzi asymptomatickými a mierne symptomatickými pacientmi s karcinómom prostaty na základe pozorovania v klinických štúdiách. Následnú liečbu s Ra-223 sa neodporúča začať najmenej 5 dní po poslednom podaní abiraterónu v kombinácii s prednizónom/prednizolónom.
Vplyv jedla na abiraterón-acetát
Podávanie spolu s jedlom významne zvyšuje vstrebávanie abiraterón-acetátu. Účinnosť a bezpečnosť pri podávaní spolu s jedlom nebola stanovená, preto sa tento liek nesmie užívať s jedlom (pozri časti 4.2 a 5.2).
Interakcie s inými liekmi
Potenciál iných liekov ovplyvniť expozície abiraterónu
V klinickej interakčnej štúdii farmakokinetiky u zdravých jedincov predliečených rifampicínom, silným induktorom CYP3A4, v dávke 600 mg denne počas 6 dní, po ktorej nasledovala jednorazová dávka abiraterón-acetátu 1 000 mg, sa priemerná plazmatická AUC∞ abiraterónu znížila o 55 %.
Používaniu silných induktorov CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, rifampicín, rifabutín, rifapentín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) sa počas liečby treba vyhnúť, okrem prípadu, že by neexistovala žiadna alternatívna liečba.
V samostatnej klinickej interakčnej štúdii farmakokinetiky u zdravých jedincov nemalo súbežné podávanie ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4, klinicky významný vplyv na farmakokinetiku abiraterónu.
Potenciál ovplyvniť expozície iným liekom
Abiraterón je inhibítor hepatálnych enzýmov CYP2D6 a CYP2C8 metabolizujúcich lieky. V klinickej štúdii na stanovenie účinkov abiraterón-acetátu (spolu s prednizónom) na jednorazovú dávku dextrometorfánu, substrátu CYP2D6, sa systémová expozícia (AUC) dextrometorfánu zvýšila
približne 2,9-násobne. AUC24 dextrorfánu, aktívneho metabolitu dextrometorfánu, sa zvýšila približne
o 33 %.
Odporúča sa opatrnosť v prípade, že podávanie spolu s liekmi aktivovanými alebo metabolizovanými prostredníctvom CYP2D6, najmä s liekmi, ktoré majú úzky terapeutický index. Je potrebné zvážiť zníženie dávky liekov s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2D6. Príklady liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP2D6 zahŕňajú metoprolol, propranolol, dezipramín, venlafaxín, haloperidol, risperidón, propafenón, flekainid, kodeín, oxykodón a tramadol (posledné tri lieky potrebujú CYP2D6 na vytvorenie svojich aktívnych analgetických metabolitov).
V štúdii liekových interakcií s CYP2C8 u zdravých osôb sa AUC pioglitazónu zvýšila o 46 % a AUC M-III a M-IV, aktívnych metabolitov pioglitazónu, sa znížili o 10 %, keď sa pioglitazón podával spolu s jednorazovou dávkou 1000 mg abiraterón-acetátu. U pacientov sa majú sledovať prejavy toxicity súvisiace so substrátom CYP2C8 s úzkym terapeutickým indexom, ak sa užívajú súbežne. Príklady liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 zahŕňajú pioglitazón a repaglinid (pozri časť 4.4).
Ukázalo sa, že hlavné metabolity abiraterón-sulfát a abiraterón- N-oxid-sulfát inhibujú in vitro vychytávanie transportéra OATP1B1 hepatocytom, čo následne môže zvýšiť koncentráciu liekov vylučovaných prostredníctvom OATP1B1. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje, ktoré by potvrdili interakciu súvisiacu s transportérom.
Užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval
Vzhľadom na to, že androgén deprivačná liečba môže predlžovať QT interval, odporúča sa opatrnosť, keď sa abiraterón podáva s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, dizopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadón, moxifloxacín, antipsychotiká atď.
Užívanie so spironolaktónom
Spironolaktón sa viaže na androgénový receptor a môže zvýšiť hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA). Užívanie s abiraterónom sa neodporúča (pozri časť 5.1).
Ženy v reprodukčnom veku
K dispozícii nie sú žiadne údaje o humánnom použití abiraterónu v gravidite a tento liek nie je určený na užívanie u žien v reprodukčnom veku.
Antikoncepcia u mužov a žien
Nie je známe, či abiraterón alebo jeho metabolity sú prítomné v sperme. Ak pacient sexuálne žije
s gravidnou partnerkou, je potrebné používať kondóm. Ak pacient sexuálne žije so ženou
v reprodukčnom veku, je potrebné používať kondóm spolu s ďalšou účinnou antikoncepčnou metódou. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Gravidita
Abiraterón nie je určený na užívanie u žien a je kontraindikovaný u žien, ktoré sú alebo potenciálne môžu byť gravidné (pozri časť 4.3 a 5.3).
Dojčenie
Abiraterón nie je určený na užívanie u žien.
Fertilita
Abiraterón ovplyvnil fertilitu u samcov a samíc potkanov, ale tieto účinky boli úplne reverzibilné (pozri časť 5.3).
Abiraterón nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
V analýze nežiaducich reakcií zlúčených štúdií fázy III s abiraterónom boli nežiaduce reakcie, ktoré boli pozorované u ≥ 10 % pacientov periférny edém, hypokaliémia, hypertenzia, infekcia močových ciest a zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy a/alebo zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy. Iné dôležité nežiaduce reakcie zahŕňajú poruchy srdca, hepatotoxicitu, zlomeniny a alergickú alveolitídu.
Abiraterón môže vyvolávať hypertenziu, hypokaliémiu a retenciu tekutín ako farmakodynamický dôsledok svojho mechanizmu účinku. V štúdiách fázy III sa predpokladané mineralokortikoidné nežiaduce reakcie častejšie pozorovali u pacientov liečených abiraterón-acetátom než u pacientov, ktorí dostávali placebo: hypokaliémia 18 % oproti 8 %, hypertenzia 22 % oproti 16 % a retencia tekutín (periférny edém) 23 % oproti 17 % (v poradí liek – placebo). U pacientov liečených abiraterón- acetátom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, sa pozoroval: 3. a 4. stupeň CTCAE (verzia 4.0) hypokaliémie u 6 % v porovnaní s 1 %; 3. a 4. stupeň CTCAE (verzia 4.0) hypertenzie u 7 % v porovnaní s 5 % a retencia tekutín (periférny edém) 3. a 4. stupňa u 1 % v porovnaní s 1 % pacientov. Vo všeobecnosti sa mineralokortikoidné reakcie dali úspešne medicínsky zvládnuť. Súbežné podávanie kortikosteroidu znižuje incidenciu a zmierňuje závažnosť uvedených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V klinických štúdiách u pacientov s metastázujúcim pokročilým karcinómom prostaty, ktorí užívali analóg LHRH alebo ktorí boli v minulosti liečení orchiektómiou, sa abiraterón podával v dávke 1 000 mg denne v kombinácii s nízkou dávkou prednizónu alebo prednizolónu (5 mg alebo 10 mg denne
v závislosti od indikácie).
Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií a postmarketingových skúseností sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000 až
< 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000) a neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie zistené v klinických štúdiách a postmarketingovom
používaní
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia a frekvencia |
| Infekcie a nákazy | veľmi časté: infekcia močových ciest časté: sepsa |
| Poruchy endokrinného systému | menej časté: adrenálna insuficiencia |
| Poruchy metabolizmu a výživy | veľmi časté: hypokaliémia časté: hypertriglyceridémia |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | časté: srdcové zlyhanie*, angína pektoris, atriálna fibrilácia, tachykardiamenej časté: iné arytmieneznáme: infarkt myokardu, predĺženie QT intervalu (pozri časti 4.4 a 4.5) |
| Poruchy ciev | veľmi časté: hypertenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | zriedkavé: alergická alveolitídaa |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté: diarea časté: dyspepsia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | veľmi časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy a/alebo zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázybzriedkavé: fulminantná hepatitída, akútne zlyhanie pečene |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | časté: vyrážka |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | menej časté: myopatia, rabdomyolýza |
| Poruchy obličiek a močových ciest | časté: hematúria |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté: periférny edém |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebnéhopostupu | časté: zlomeniny** |
| Poruchy imunitného systému | neznáme: anafylaktické reakcie |
* Pod srdcové zlyhanie sa zaraďuje aj kongestívne srdcové zlyhanie, dysfunkcia ľavej komory a zníženie ejekčnej
frakcie.
** Zlomeniny zahŕňajú osteoporózu a všetky zlomeniny okrem patologických zlomenín.
a Spontánne hlásenia z postmarketingových skúseností.
b Zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy a/alebo zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy zahŕňajú zvýšenie ALT, zvýšenie AST a abnormálnu funkciu pečene.
U pacientov liečených abiraterón-acetátom sa vyskytli nasledujúce nežiaduce liekové reakcie 3. stupňa CTCAE (verzia 4.0): hypokaliémia 5 %; infekcia močových ciest 2 %; zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy a/alebo zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy 4 %; hypertenzia 6 %; zlomeniny 2 %; periférny edém, srdcové zlyhávanie a atriálna fibrilácia – každá reakcia s frekvenciou 1 %. Hypertriglyceridémia a angina pectoris 3. stupňa CTCAE (verzia 4.0) sa vyskytli u < 1 % pacientov. Infekcia močových ciest, zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy a/alebo zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy, hypokaliémia, srdcové zlyhávanie, atriálna fibrilácia a zlomeniny 4. stupňa CTCAE (verzia 4.0) sa vyskytli u < 1 % pacientov.
Vyššia incidencia hypertenzie a hypokaliémie bola pozorovaná v hormonálne citlivej populácii (štúdia 3011). Hypertenzia bola hlásená u 36,7 % pacientov v hormonálne citlivej populácii (štúdia 3011)
v porovnaní s 11,8 % v štúdii 301 a s 20,2 % v štúdii 302. Hypokaliémia bola pozorovaná u 20,4 % pacientov v hormonálne citlivej populácii (štúdia 3011) v porovnaní s 19,2 % v štúdii 301 a s 14,9 % v štúdii 302.
Incidencia a závažnosť nežiaducich udalostí bola vyššia v podskupine pacientov s východiskovou hodnotou výkonnostného stavu ECOG 2 a tiež u starších pacientov (≥ 75 rokov).
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Kardiovaskulárne reakcie
Z troch štúdií III. fázy boli vylúčení pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, s klinicky významným ochorením srdca preukázaným ako infarkt myokardu alebo arteriálne trombotické príhody za posledných 6 mesiacov, závažnou alebo nestabilnou angínou pectoris, zlyhaním srdca triedy III alebo IV (štúdia 301) alebo zlyhaním srdca triedy II až IV (štúdie 3011 a 302) podľa Newyorskej kardiologickej spoločnosti (NYHA, z angl. New York Heart Association) alebo nameranou ejekčnou frakciou srdca < 50 %. Všetci zaradení pacienti (aktívne liečení aj liečení placebom) súbežne dostávali androgén deprivačnú terapiu, prevažne s použitím analógov LHRH, čo bolo spojené s cukrovkou, infarktom myokardu, cerebrovaskulárnou príhodou a náhlou kardiálnou smrťou. Incidencie kardiovaskulárnych nežiaducich reakcií v štúdii III. fázy u pacientov užívajúcich abiraterón-acetát v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo, boli nasledovné: atriálna fibrilácia 2,6 % vs 2,0 %,
tachykardia 1,9 % vs 1,0 %, angina pectoris 1,7 % vs 0,8 %, zlyhanie srdca 0,7 % vs 0,2 %, a arytmia 0,7 % vs 0,5 %.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených abiraterón-acetátom bola hlásená hepatotoxicita so zvýšenými hodnotami ALT, AST a celkového bilirubínu. V rámci klinických štúdií fázy III bola hepatotoxicita 3. a 4. stupňa (napr. zvýšenie ALT alebo AST na > 5-násobok hornej hranice normy (HHN) alebo zvýšenie bilirubínu na 1,5-násobok HHN) hlásená približne u 6 % pacientov, ktorí dostávali abiraterón-acetát, zvyčajne počas prvých 3 mesiacov od začiatku liečby. V štúdii 3011 bola hepatotoxicita 3. alebo 4. stupňa pozorovaná u 8,4 % pacientov liečených abiraterónom. Desať pacientov dostávajúcich abiraterón ukončilo liečbu
z dôvodu hepatotoxicity; dvaja mali hepatotoxicitu 2. stupňa, šiesti mali hepatotoxicitu 3. stupňa a dvaja mali hepatotoxicitu 4. stupňa. V štúdii 3011 nezomrel z dôvodu hepatotoxicity ani jeden pacient. V klinických štúdiách fázy III u pacientov, ktorí mali východiskové hodnoty ALT alebo AST zvýšené, bola väčšia pravdepodobnosť, že u nich dôjde k zvýšeným hodnotám hepatálnych testov v porovnaní
s pacientmi, ktorí začínali s normálnymi hodnotami. Keď sa pozorovalo zvýšenie buď ALT alebo AST na > 5-násobok HHN, alebo zvýšenie bilirubínu na > 3-násobok HHN, podávanie abiraterón-acetátu sa prerušilo alebo sa ukončilo. Vo dvoch prípadoch došlo k výraznému zvýšeniu hodnôt hepatálnych testov (pozri časť 4.4). Títo dvaja pacienti s normálnou východiskovou funkciou pečene mali zvýšené ALT alebo AST na 15- až 40-násobok HHN a bilirubín na 2- až 6-násobok HHN. Po ukončení liečby sa u oboch pacientov hodnoty hepatálnych testov normalizovali a u jedného pacienta sa liečba obnovila bez toho, že by sa uvedené zvýšené hodnoty zopakovali. V štúdii 302 bolo pozorované zvýšenie hodnôt ALT alebo AST 3. alebo 4. stupňa u 35 (6,5 %) pacientov liečených abiraterón- acetátom. Zvýšené hodnoty aminotransferázy ustúpili u všetkých pacientov okrem 3 (2 s novými mnohonásobnými metastázami v pečeni a 1 so zvýšenou hodnotou AST približne 3 týždne po poslednej dávke abiraterón-acetátu). V klinických štúdiách fázy III bolo prerušenie liečby z dôvodu zvýšených hodnôt ALT a AST alebo abnormálnej funkcie pečene hlásené u 1,1 % pacientov liečených abiraterón-acetátom a u 0,6 % pacientov liečených placebom; žiadne úmrtie nebolo hlásené z dôvodu hepatotoxicity.
V klinických skúšaniach sa riziko hepatotoxicity zmiernilo vylúčením pacientov s východiskovou hepatitídou alebo významnými abnormalitami pečeňových testov. Zo štúdie 3011 boli vylúčení pacienti s východiskovou hodnotou ALT a AST > 2,5 x HHN, bilirubínom > 1,5 x HHN alebo pacienti s aktívnou alebo symptomatickou vírusovou hepatitídou alebo chronickým ochorením pečene; ascitom alebo poruchami krvácania kvôli dysfunkcii pečene. Zo štúdie 301 boli vylúčení pacienti s východiskovými hodnotami ALT a AST ≥ 2,5-násobok HHN bez prítomnosti metastáz v pečeni a 5- násobku HHN, v prítomnosti metastáz v pečeni. Pacienti s metastázami v pečeni neboli vhodní a pacienti s východiskovou hladinou ALT a AST ≥ 2,5x HHN boli vylúčení zo štúdie 302. Abnormálne hodnoty hepatálnych testov, ku ktorým došlo u pacientov zúčastňujúcich sa na klinických skúšaniach, boli rázne riešené požiadavkou na prerušenie liečby a povolením vrátiť sa k liečbe len po tom, ak sa hodnoty hepatálnych testov u daného pacienta dostali späť na východiskové hodnoty (pozri časť 4.2). Pacienti so zvýšením ALT alebo AST na > 20-násobok HHN sa k liečbe nevrátili. Bezpečnosť opakovanej liečby u týchto pacientov nie je známa. Mechanizmus hepatotoxicity nie je objasnený.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Skúsenosti s predávkovaním abiraterónom u ľudí sú obmedzené.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania je potrebné podávanie ukončiť
a pristúpiť k všeobecným podporným opatreniam, vrátane monitorovania arytmií, hypokaliémie
a prejavov a príznakov retencie tekutín. Zároveň je potrebné vyhodnocovať funkciu pečene.
Farmakologické vlastnosti - Abiraterone 250 mg
Farmakoterapeutická skupina: endokrinná liečba, iné antagonisty hormónov a príbuzné liečivá ATC kód: L02BX03
Mechanizmus účinku
Abiraterón-acetát sa konvertuje v podmienkach in vivo na abiraterón, inhibítor biosyntézy androgénov. Konkrétne, abiraterón selektívne inhibuje enzým 17α-hydroxylázu/C17,20-lyázu (CYP17).
Tento enzým sa nachádza a je potrebný na biosyntézu androgénu v tkanive semenníkov, nadobličiek a v nádorovom tkanive prostaty. CYP17 katalyzuje premenu pregnenolónu a progesterónu na prekurzory testosterónu, DHEA a androsténdionu (v danom poradí) prostredníctvom
17α-hydroxylácie a štiepenia väzby C17,20. Inhibícia CYP17 má za následok taktiež zvýšenú tvorbu mineralokortikoidov v nadobličkách (pozri časť 4.4).
Karcinóm prostaty citlivý na androgény odpovedá na liečbu, ktorá znižuje hladinu androgénov. Androgén deprivačná terapia, ako je liečba analógmi LHRH alebo orchiektómia, znižuje tvorbu androgénov v semenníkoch, avšak nemá vplyv na tvorbu androgénov v nadobličkách alebo v nádore. Terapia abiraterónom znižuje sérový testosterón na nedetekovateľnú hladinu (pri použití komerčných testov) v prípade, že sa podáva spolu s analógmi LHRH (alebo orchiektómiou).
Farmakodynamické účinky
Abiraterón znižuje hladinu sérového testosterónu a iných androgénov na úroveň nižšiu než je hladina, ktorá sa dosahuje použitím samotných analógov LHRH alebo orchiektómie. Je to dôsledok selektívnej inhibície enzýmu CYP17, ktorý je potrebný na biosyntézu androgénov. PSA slúži u pacientov
s karcinómom prostaty ako biomarker. V klinickej štúdii III. fázy s účasťou pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca chemoterapia s taxánmi, sa u 38 % pacientov liečených abiraterón-acetátom, oproti 10 % pacientov, čo dostávali placebo, zaznamenal prinajmenšom 50 % pokles oproti východiskovej hladine PSA.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť bola stanovená v troch randomizovaných placebom kontrolovaných multicentrických klinických štúdiách III. fázy (štúdie 3011, 302 a 301) s pacientmi s mHSPC a mCRPC. Štúdia 3011 zahŕňala pacientov, u ktorých bol novodiagnostikovaný (do 3 mesiacov od randomizácie) mHSPC
a ktorí mali vysoko rizikové prognostické faktory. Prognóza s vysokým rizikom bola definovaná ako výskyt najmenej 2 z nasledujúcich 3 rizikových faktorov: (1) Gleasonovo skóre ≥ 8; (2) prítomnosť 3 alebo viacerých lézií na skene kosti; (3) prítomnosť merateľnej viscerálnej (s výnimkou ochorenia lymfatických uzlín) metastázy. V skupine s aktívnou liečbou sa abiraterón podával v dávke 1 000 mg denne v kombinácii s nízkou dávkou prednizónu 5 mg jedenkrát denne a okrem toho ADT (agonista LHRH alebo orchiektómia), čo predstavovalo štandardnú liečbu. Pacienti v kontrolnej skupine
dostávali ADT a placebá abiraterónu a prednizónu. Do štúdie 302 boli zaradení pacienti, ktorí predtým nedostávali docetaxel; zatiaľ čo do štúdie 301 boli zaradení pacienti, ktorí dostávali predtým docetaxel. Pacienti užívali analóg LHRH alebo boli predtým liečení orchiektómiou. V skupine s aktívnou liečbou sa abiraterón podával v dávke 1 000 mg denne v kombinácii s nízkou dávkou prednizónu alebo prednizolónu 5 mg dvakrát denne. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali placebo
a nízku dávku prednizónu alebo prednizolónu 5 mg dvakrát denne.
Zmeny v sérovej koncentrácii PSA samy osebe nie vždy predpovedajú klinický prínos. Z tohto dôvodu sa vo všetkých štúdiách odporúčalo, aby pacienti zotrvali na liečbe v štúdii až do dosiahnutia kritéria pre prerušenie liečby, tak ako je to opísané nižšie pre každú štúdiu.
Vo všetkých štúdiách nebolo povolené užívanie spironolaktónu, pretože spironolaktón sa viaže na androgénový receptor a môže zvýšiť hladiny PSA.
Štúdia 3011 (pacienti s novodiagnostikovaným vysoko rizikovým mHSPC)
V štúdii 3011 (n = 1199) bol medián veku zaradených pacientov 67 rokov. Počet pacientov liečených abiraterónom podľa rasy bol belosi 832 (69,4 %), aziati 246 (20,5 %), černosi alebo afroameričania 25 (2,1 %), iní 80 (6,7 %), neznáma/nehlásená rasa 13 (1,1 %) a americkí indiáni alebo pôvodní
obyvatelia Aljašky 3 (0,3 %). Hodnota skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bola 0 alebo 1 u 97 % pacientov. Pacienti so známou mozgovou metastázou, nekontrolovanou hypertenziou, významným ochorením srdca alebo zlyhaním srdca triedy II - IV podľa NYHA boli vylúčení. Pacienti, u ktorých bol metastázujúci karcinóm prostaty predtým liečený farmakoterapiou, rádioterapiou alebo chirurgicky, boli vylúčení, s výnimkou ADT do 3 mesiacov alebo 1 procedúry paliatívnej rádioterapie alebo chirurgického zákroku na liečbu príznakov následkom metastatického ochorenia. Spoločné primárne koncové ukazovatele účinnosti boli celkové prežívanie (OS, overall survival) a prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS, radiographic progression-free survival). Medián východiskového skóre bolesti podľa Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) bol 2,0 v skupine s liekom aj v skupine s placebom. Okrem primárnych koncových ukazovateľov bol prínos tiež hodnotený podľa času do udalosti súvisiacej so skeletom (SRE, skeletal-related event), času do ďalšej liečby karcinómu prostaty, času do začatia chemoterapie, času do progresie bolesti a času do progresie PSA. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, odvolania súhlasu s liečbou, výskytu neprijateľnej toxicity alebo úmrtia.
Prežívanie bez rádiografickej progresie bolo definované ako čas od randomizácie do výskytu rádiografickej progresie alebo úmrtia z akéhokoľvek dôvodu. Rádiografická progresia zahŕňala progresiu podľa skenu kostí (podľa modifikovaných kritérií PCWG2) alebo progresiu lézií mäkkých tkanív podľa CT alebo MRI (podľa RECIST 1.1).
Medzi liečenými skupinami bol pozorovaný významný rozdiel v rPFS (pozri Tabuľku 2 a Obrázok 1).
Tabuľka 2: Prežívanie bez rádiografickej progresie – stratifikovaná analýza; populácia všetkých zaradených pacientov (Štúdia PCR3011)
| Randomizovaní pacienti | AA-P 597 | Placebo 602 |
| Udalosť | 239 (40,0 %) | 354 (58,8 %) |
| Cenzurovaní | 358 (60,0 %) | 248 (41,2 %) |
| Čas do udalosti(mesiace)Medián (95 % IS) | 33,02 (29,57; NO) | 14,78 (14,69; |
| 18,27) | ||
| Rozsah | (0,0+; 41,0+) | (0,0+; 40,6+) |
| Hodnota pa | < 0,0001 | |
| Pomer rizík (95 % IS)b | 0,466 (0,394; | |
| 0,550) |
Poznámka: + = cenzurované pozorovanie, NO = nemožno odhadnúť. Pri definovaní udalosti rPFS sa zvažuje rádiografická progresia a úmrtie. AA-P = osoby, ktoré dostali abiraterón-acetát a prednizón.
a Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa skóre výkonnostného stavu ECOG (0/1 alebo 2) a viscerálnej lézie (neprítomná alebo prítomná).
b Pomer rizík je odvodené zo stratifikovaného proporcionálneho modelu rizika. Pomer rizík< 1 v prospech AA-P.
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez rádiografickej progresie; populácia všetkých zaradených pacientov (štúdia PCR3011)
Štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania v prospech AA-P plus ADT bolo pozorované s 34 % znížením rizika úmrtia v porovnaní s placebom plus ADT (PR = 0,66; 95 % IS: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (pozri Tabuľku 3 a Obrázok 2).
Tabuľka 3: Celkové prežívanie pacientov liečených abiraterónom alebo placebom v štúdii PCR3011 (analýza všetkých zaradených pacientov)
| Celkové prežívanie (mesiace) | AA-P(N=597) | Placebo(N=602) |
| Úmrtia (%) | 275 (46 %) | 343 (57 %) |
| Medián prežívania (mesiace) | 53,3 | 36,5 |
| (95 % CI) 1 | (48,2; NO) | (33,5, 40,0) |
Pomer rizík (95 % IS)
0,66 (0,56; 0,78)
NO = nemožno odhadnúť. AA-P= pacienti, ktorí dostávali abiraterón-acetát a prednizón.
1 Pomer rizík je odvodené zo stratifikovaného proporcionálneho modelu rizika. Pomer rizík < 1 je v prospech
abiraterónu s prednizónom.
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania; populácia všetkých zaradených
pacientov v analýze štúdie PCR3011
Analýzy podskupín sú konzistentne v prospech liečby abiraterónom. Účinok liečby AA-P na rPFS a OS vo vopred stanovených podskupinách bol priaznivý a zhodný s celkovou skúšanou populáciou, s výnimkou podskupiny s hodnotou skóre ECOG 2, kde sa nepozorovala žiadna tendencia k prínosu liečby; avšak malá veľkosť vzorky (n=40) obmedzuje prijatie akéhokoľvek významného záveru.
Okrem pozorovaných zlepšení celkového prežívania a rPFS, sa prínos liečby abiraterónom v porovnaní s placebom preukázal vo všetkých výhľadovo definovaných meraniach sekundárnych koncových ukazovateľov.
Štúdia 302 (pacienti, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu)
Do tejto štúdie boli zaradení pacienti, ktorí boli asymptomatickí alebo mierne symptomatickí a ktorým doposiaľ nebola klinicky indikovaná chemoterapia. Skóre 0-1 najhoršej intenzity bolesti (BPI-SF) počas posledných 24 hodín bolo považované za asymptomatické a skóre 2-3 bolo považované za mierne symptomatické.
V štúdii 302 (n=1088) bol medián veku zaradených pacientov 71 rokov u pacientov liečených abiraterónom plus prednizón alebo prednizolón a 70 rokov u pacientov liečených placebom plus prednizón alebo prednizolón. Počet pacientov liečených abiraterónom podľa rasy bol kaukazská rasa 520 (95,4 %), čierna rasa 15 (2,8 %), ázijská rasa 4 (0,7 %) a iné 6 (1,1 %). Hodnota skóre výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 u 76 % pacientov a 1 u 24 % pacientov v oboch ramenách. Päťdesiat percent pacientov malo len metastázy kostí, ďalších 31 % pacientov malo metastázy kostí a mäkkých tkanív alebo lymfatických uzlín a 19 % pacientov malo len metastázy mäkkých tkanív alebo lymfatických uzlín. Pacienti s viscerálnymi metastázami boli vylúčení. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie a prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS). Okrem primárnych koncových ukazovateľov účinnosti bol prínos tiež hodnotený podľa času do použitia opiátov na nádorovú bolesť, času do začatia cytotoxickej chemoterapie, času do zhoršenia skóre výkonnostného stavu ECOG o ≥ 1 stupeň a času do progresie PSA na základe kritérií PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2). Liečba v štúdii bola prerušená
v čase jednoznačnej klinickej progresie. Liečba mohla byť tiež prerušená v čase potvrdenia rádiografickej progresie podľa uváženia skúšajúceho.
Prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS) bolo posúdené použitím štúdií sekvenčného snímkovania, ako je to definované kritériami PCWG2 (pre lézie kostí) a modifikovanými kritériami RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pre lézie mäkkých tkanív). Analýza rPFS použila centrálne posúdenie vyhodnotenia rádiografickej progresie.
Pri plánovanej analýze rPFS bolo k dispozícii 401 prípadov, 150 (28 %) pacientov liečených abiraterónom a 251 (46 %) pacientov liečených placebom malo rádiografický dôkaz progresie alebo zomrelo. Medzi liečenými skupinami bol pozorovaný výrazný rozdiel v rPFS (pozri Tabuľku 4
a Obrázok 3).
Tabuľka 4: Štúdia 302: Prežívanie bez rádiografickej progresie u pacientov liečených buď abiraterónom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
| Abiraterón | Placebo | |
| (N = 546) | (N = 542) | |
| Prežívanie bez | ||
| rádiografickej progresie | ||
| (rPFS) | ||
| Progresia alebo úmrtie | 150 (28 %) | 251 (46 %) |
| Medián rPFS v mesiacoch | nebolo dosiahnuté | 8,3 |
| (95 % IS) | (11,66; NO) | (8,12; 8,54) |
hodnota p* < 0,0001
Pomer rizík** (95 % IS) 0,425 (0,347; 0,522)
NO = nemožno odhadnúť
* Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa východiskového skóre ECOG (0 alebo 1)
** Pomer rizík < 1 v prospech abiraterónu
Obrázok 3: Kaplan Meierove krivky prežívania bez rádiografickej progresie u pacientov liečených buď abiraterónom alebo placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom plus analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
AA = abiraterón
Údaje o pacientoch boli naďalej zbierané až do termínu druhej predbežnej analýzy celkového prežívania (OS, z angl. overall survival). Rádiografické posúdenie rPFS vykonané skúšajúcim následne po analýze citlivosti sa uvádza v Tabuľke 5 a na Obrázku 4.
Šesťstosedem (607) pacientov malo rádiografickú progresiu alebo zomrelo: 271 (50 %) v skupine
s abiraterón-acetátom a 336 (62 %) v skupine s placebom. Liečba abiraterón-acetátom znížila riziko rádiografickej progresie alebo úmrtia o 47 % v porovnaní s placebom (PR = 0,530; 95 % IS: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medián rPFS bol 16,5 mesiacov v skupine s abiraterón-acetátom a 8,3 mesiacov v skupine s placebom.
Tabuľka 5: Štúdia 302: Prežívanie bez rádiografickej odpovede u pacientov liečených buď abiraterónom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou (druhá predbežná analýza celkového prežívania podľa posúdenia skúšajúcim)
| Abiraterón(N = 546) | Placebo(N = 542) | |
| Prežívanie bez rádiografickejprogresie (rPFS) | ||
| Progresia alebo úmrtie | 271 (50 %) | 336 (62 %) |
| Medián rPES v mesiacoch | 16,5 | 8,3 |
| (95 % IS) | (13,80; 16,79) | (8,05; 9,43) |
| p-hodnota*Pomer rizík** (95 % IS) | < 0,00010,530 (0,451; 0,623) |
* Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa východiskového skóre ECOG (0 alebo 1)
** Pomer rizík < 1 v prospech abiraterónu
Obrázok 4: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez rádiografickej progresie u pacientov liečených buď abiraterónom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógom LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou (druhá predbežná analýza celkového prežívania podľa posúdenia skúšajúcim)
AA = abiraterón
Po zaznamenaní 333 úmrtí bola vykonaná plánovaná priebežná analýza OS. Štúdia bola odslepená na základe pozorovaného významného klinického prínosu a pacientom v skupine s placebom bola ponúknutá liečba abiraterónom. Celkové prežívanie bolo dlhšie s abiraterónom ako s placebom s 25 % znížením rizika úmrtia (PR = 0,752; 95 % IS: [0,606; 0,934], p = 0,0097), ale údaj o OS nebol zrelý
a priebežné výsledky nedosiahli vopred stanovené hranice pre ukončenie pre štatistickú významnosť (pozri tabuľku 6). Prežívanie sa sledovalo aj po tejto priebežnej analýze.
Po zaznamenaní 741 úmrtí bola vykonaná plánovaná záverečná analýza OS (medián follow up
49 mesiacov). Zomrelo 65 % (354 z 546) pacientov liečených abiraterónom, v porovnaní so 71 % (387 z 542) pacientov dostávajúcich placebo. Štatisticky významný prínos OS v prospech skupiny liečenej abiraterónom sa preukázal 19,4 % znížením rizika úmrtia (PR = 0,806; 95 % IS: [0,697; 0,931],
p = 0,0033) a zlepšením mediánu OS o 4,4 mesiaca (abiraterón 34,7 mesiacov, placebo 30,3 mesiacov) (pozri tabuľku 6 a Obrázok 5). Toto zlepšenie sa ukázalo, aj keď 44 % pacientov v skupine s placebom dostávalo abiraterón ako následnú liečbou.
Tabuľka 6: Štúdia 302: Celkové prežívanie u pacientov liečených buď abiraterónom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Abiraterón Placebo
(N = 546) (N = 542)
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Priebežná analýza prežívania
| Úmrtia (%) | 147 (27 %) | 186 (34 %) |
| Medián prežívania (mesiace) | nebolo dosiahnuté | 27,2 |
| (95 % IS) | (NO; NO) | (25,95; NO) |
| Hodnota p* | 0,0097 | |
| Pomer rizík**(95 % IS) | 0,752 (0,606; 0,934) | |
| Záverečná analýza prežívania | ||
| Úmrtia | 354 (65 %) | 387 (71 %) |
| Medián celkového prežívania | ||
| v mesiacoch (95 % IS) | 34,7 (32,7; 36,8) | 30,3 (28,7; 33,3) |
| Hodnota p* | 0,0033 | |
| Pomer rizík** (95 % IS) | 0,806 (0,697; 0,931) |
NO = nemožno odhadnúť
* Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa východiskového skóre ECOG (0 alebo 1)
** Pomer rizík < 1 v prospech abiraterónu
Obrázok 5: Kaplanove-Meierove krivky prežívania pacientov liečených buď abiraterónom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH predchádzajúcou orchiektómiou, záverečná analýza
AA = abiraterón
Okrem pozorovaných zlepšení celkového prežívania a rPFS, sa prínos liečby abiraterónom
v porovnaní s placebom preukázal vo všetkých meraniach sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti nasledovne:
Čas do progresie PSA na základe kritérií PCWG2: Medián času do progresie PSA bol 11,1 mesiacov u pacientov dostávajúcich abiraterón a 5,6 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (PR = 0,488; 95 % IS: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Čas do progresie PSA bol pri liečbe abiraterónom približne dvojnásobný (PR = 0,488). Podiel pacientov s potvrdenou odpoveďou PSA bol vyšší v skupine
s abiraterónom ako v skupine s placebom (62 % oproti 24 %; p < 0,0001).
U pacientov s merateľným ochorením mäkkých tkanív boli v liečbe abiraterónom pozorované výrazne vyššie množstvá úplných a čiastočných odpovedí nádorov.
Čas do použitia opiátov na rakovinovú bolesť: Medián času do použitia opiátov na bolesť súvisiacu
s karcinómom prostaty bol v čase záverečnej analýzy 33,4 mesiacov u pacientov dostávajúcich abiraterón a 23,4 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (PR = 0,721; 95 % IS: [0,614; 0,846], p
< 0,0001).
Čas do začatia cytotoxickej chemoterapie: Medián času do začatia cytotoxickej chemoterapie bol 25,2 mesiacov u pacientov dostávajúcich abiraterón a 16,8 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (PR
= 0,580; 95 % IS: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Čas do zhoršenia skóre výkonnostného stavu ECOG o ≥ 1 stupeň: Medián času do zhoršenia výkonnostného stavu ECOG o ≥ 1 bol 12,3 mesiacov u pacientov dostávajúcich abiraterón a 10,9 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (PR = 0,821; 95 % IS: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
Nasledujúce koncové ukazovatele štúdie preukázali štatisticky významnú výhodu v prospech liečby abiraterónom:
Objektívna odpoveď: Objektívna odpoveď bola definovaná ako podiel pacientov s merateľným ochorením pri dosiahnutí úplnej alebo čiastočnej odpovede podľa kritérií RECIST (za cieľovú léziu sa považovala lymfatická uzlina s východiskovou veľkosťou ≥ 2 cm). Podiel pacientov s merateľným ochorením na začiatku liečby, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď, bol 36 % v skupine s abiraterónom a 16 % v skupine s placebom (p < 0,0001).
Bolesť: Liečba abiraterónom výrazne znížila riziko progresie priemernej intenzity bolesti o 18 % v porovnaní s placebom (p = 0,0490). Medián času do progresie bol 26,7 mesiacov v skupine
s abiraterónom a 18,4 mesiacov v skupine s placebom.
Čas do zhoršenia vo FACT-P (celkové skóre): Liečba abiraterónom znížila riziko zhoršenia FACT- P (celkové skóre) o 22 % v porovnaní s placebom (p = 0,0028). Medián času do zhoršenia vo FACT-P (celkové skóre) bol 12,7 mesiacov v skupine s abiraterónom a 8,3 mesiacov v skupine s placebom.
Štúdia 301 (pacienti, ktorí predtým dostávali chemoterapiu)
Do štúdie 301 boli zaradení pacienti, ktorí predtým dostávali docetaxel. U pacientov sa nevyžadovala progresia ochorenia na docetaxeli, pretože toxicita vyplývajúca z tejto chemoterapie mohla viesť
k prerušeniu liečby. Pacienti zotrvali v štúdii až do progresie PSA (potvrdená 25 % zvýšením nad pacientovu východiskovú/nadir hodnotu) spolu s rádiografickou progresiou definovanou v protokole a symptomatickou alebo klinickou progresiou. Pacienti, ktorí boli predtým liečení na karcinóm prostaty ketokonazolom, boli vylúčení z tejto štúdie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie.
Priemerný vek zaradených pacientov bol 69 rokov (rozsah 39-95). Počet pacientov liečených abiraterónom podľa rasy bol kaukazská rasa 737 (93,2 %), čierna rasa 28 (3,5 %), ázijská rasa 11 (1,4 %) a iné 14 (1,8 %). Jedenásť percent zaradených pacientov malo hodnotu skóre výkonnostného stavu ECOG 2; 70 % malo rádiografický dôkaz progresie ochorenia s progresiou PSA alebo bez nej; 70 % v minulosti absolvovalo jednu cytotoxickú chemoterapiu a 30 % absolvovalo dve takéto chemoterapie. Metastázy v pečeni boli prítomné u 11 % pacientov liečených abiraterónom.
V plánovanej analýze uskutočnenej po tom, ako sa zaznamenalo 552 úmrtí, sa zistilo, že zomrelo 42 % (333 zo 797) pacientov liečených abiraterónom v porovnaní s 55 % (219 z 398) pacientov, ktorí dostávali placebo. Bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie mediánu celkového prežívania
u pacientov liečených abiraterónom (pozri Tabuľku 7).
Tabuľka 7: Celkové prežívanie pacientov liečených buď abiraterónom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
| Abiraterón | Placebo | ||
| Primárna analýza prežívania | (N = 797) | (N = 398) | |
| Úmrtia (%)Medián prežívania (mesiace)(95 % IS) | 333 (42 %)14,8 (14,1; 15,4) | 219 (55 %)10,9 (10,2; 12,0) | |
| hodnota paPomer rizík (95 % IS)b | < 0.00010,646 (0,543; 0,768) | ||
| Aktualizovaný analýza prežívaniaÚmrtia (%) | 501 (63 %) | 274 (69 %) |
Medián prežívania (mesiace)
(95 % IS)
15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Pomer rizík (95 % CI)b 0,740 (0,638; 0,859)
a Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa skóre výkonnostného stavu ECOG (0-1 vs. 2), skóre bolesti (absentujúca vs. prítomná), počtu predtým absolvovaných chemoterapií (1 vs. 2) a typu progresie ochorenia (iba PSA vs. rádiografická).
b Pomer rizík je odvodené zo stratifikovaného proporcionálneho modelu rizika. Pomer rizík < 1 v prospech abiraterónu.
Vo všetkých časových bodoch hodnotenia po niekoľkých úvodných mesiacoch liečby zostal nažive vyšší podiel pacientov liečených abiraterónom v porovnaní s podielom pacientov liečených placebom (pozri obrázok 6).
Obrázok 6: Kaplanove-Meierove krivky prežívania pacientov liečených buď abiraterónom alebo pacientov s placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
AA = abiraterón
Analýza prežívania u podskupín poukázala na konzistentný prínos v prežívaní pri liečbe abiraterónom (pozri Obrázok 7).
Obrázok 7: Celkové prežívanie podľa podskupín: pomer rizík a 95 % interval spoľahlivosti
AA = Abiraterón; BPI = dotazníková metóda hodnotenia bolesti (z angl. Brief Pain Inventory); IS = interval spoľahlivosti; ECOG = skóre výkonnostného stavu Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (z angl. Eastern Cooperative Oncology Group performance score); PR = pomer rizík (z angl. hazard ratio); NE = nehodnotiteľné (z angl. not evaluable)
Navyše k pozorovanému zlepšeniu v celkovom prežívaní všetky sekundárne koncové ukazovatele štúdie poukazovali v prospech abiraterónu a boli štatisticky významné po upravení na viacn ásobné testovanie, a to:
U pacientov, liečených abiraterónom sa potvrdila významne vyššia miera odpovede celkového PSA (definované ako ≥ 50 % pokles oproti východiskovému stavu) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, 38 % oproti 10 %, p < 0,0001.
Medián času do progresie PSA bol 10,2 mesiaca u pacientov liečených abiraterónom a 6,6 mesiaca u pacientov, ktorí dostávali placebo (PR = 0,580; 95 % IS: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
Medián prežívania bez rádiografickej progresie ochorenia bol 5,6 mesiaca u pacientov liečených abiraterónom a 3,6 mesiacov u pacientov, ktorí dostávali placebo (PR = 0,673; 95 % IS: [0,585; 0,776], p < 0,0001).
Bolesť
Podiel pacientov s úľavou bolesti bol štatisticky významne vyšší v skupine s abiraterónom než
v skupine s placebom (44 % oproti 27 %, p = 0,0002). Pacient so zmiernením bolesti bol definovaný ako ten, ktorý pocítil najmenej 30 % pokles oproti východiskovému stavu v skóre najhoršej intenzity bolesti BPI-SF počas posledných 24 hodín bez akéhokoľvek zvýšenia skóre použitia analgetík pozorovaného pri dvoch po sebe idúcich hodnoteniach v intervale štyroch týždňov. Jedine pacienti
s východiskovým skóre bolesti ≥ 4 a najmenej jedným skóre bolesti po vstupe do štúdie podliehali analýze (N = 512) z hľadiska
úľavy bolesti.
Progresia bolesti sa zaznamenala u nižšieho podielu pacientov liečených abiraterónom v porovnaní
s pacientmi, ktorí dostávali placebo, a to v 6. (22 % oproti 28 %), 12. (30 % oproti 38 %) a 18. mesiaci (35 % oproti 46 %). Progresia bolesti bola definovaná ako zvýšenie oproti východiskovému stavu
≥ 30 % v skóre najhoršej intenzity bolesti BPI-SF počas predchádzajúcich 24 hodín bez poklesu skóre použitia analgetík pozorovaného pri dvoch po sebe nasledujúcich návštevách, alebo ako ≥ 30 % zvýšenie skóre použitia analgetík pozorované pri dvoch po sebe nasledujúcich návštevách. Čas do
progresie bolesti pri 25. percentile bol 7,4 mesiaca v skupine s abiraterónom oproti 4,7 mesiaca v skupine s placebom.
Udalosti súvisiace so skeletom
Udalosti súvisiace so skeletom boli zaznamenané u nižšieho podielu pacientov v skupine s abiraterónom v porovnaní so skupinou s placebom v 6. mesiaci (18 % oproti 28 %), 12. mesiaci (30 % oproti 40 %) a 18. mesiaci (35 % oproti 40 %). Čas do prvej udalosti súvisiacej so skeletom pri
25. percentile v skupine s abiraterónom bol dvojnásobný oproti času v kontrolnej skupine – 9,9 mesiaca oproti 4,9 mesiaca. Udalosť súvisiaca so skeletom bola definovaná ako patologická zlomenina, kompresia miechy, paliatívna rádioterapia kosti alebo chirurgický zákrok na kosti.
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre referenčný liek obsahujúci abiraterón vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri pokročilej rakovine prostaty. Pre informácie o použití v pediatrickej populácii pozri časť 4.2.
Po podaní abiraterón-acetátu sa farmakokinetika abiraterónu a abiraterón-acetátu skúmala u zdravých jedincov, pacientov s metastázujúcim pokročilým karcinómom prostaty a u jedincov bez karcinómu s poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Abiraterón-acetát sa rýchlo konvertuje v podmienkach in vivo na abiraterón, inhibítor biosyntézy androgénov (pozri časť 5.1).
Absorpcia
Po perorálnom podaní abiraterón-acetátu nalačno čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie abiraterónu v plazme je približne 2 hodiny.
Podanie abiraterón-acetátu s jedlom, v porovnaní s podaním nalačno, vedie až k 10-násobnému (AUC) a až k 17-násobnému (Cmax) zvýšeniu priemernej systémovej expozície abiraterónu, v závislosti od obsahu tuku v jedle. Ak vezmeme do úvahy bežnú rozmanitosť obsahu a zloženia jedla, potom užívanie abiraterónu spolu s jedlom má potenciál viesť v konečnom dôsledku k vysoko variabilným expozíciám. Z tohto dôvodu sa abiraterón nesmie užívať spolu s jedlom. Abiraterone Olpha tablety sa musia užívať v jednej dávke jedenkrát denne nalačno. Tablety sa musia užiť minimálne dve hodiny po jedle a jedlo sa nesmie jesť minimálne jednu hodinu po užití Abiraterone Olpha. Tablety treba prehĺtať celé a zapíjať vodou (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny 14C-abiraterónu v ľudskej plazme je 99,8 %. Zdanlivý distribučný objem je približne 5 630 l, čo poukazuje na to, že abiraterón sa extenzívne distribuuje do periférnych tkanív.
Biotransformácia
Po perorálnom podaní 14C-abiraterón-acetátu vo forme kapsúl sa abiraterón-acetát hydrolyzuje na abiraterón, ktorý sa následne metabolizuje sulfatáciou, hydroxyláciou a oxidáciou prevažne v pečeni. Väčšina cirkulujúcej rádioaktivity (približne 92 %) sa zisťuje vo forme metabolitov abiraterónu.
Spomedzi 15 detekovateľných metabolitov sú 2 hlavné metabolity – abiraterón-sulfát a abiraterón-N- oxid- sulfát; každý z nich predstavuje približne 43 % celkovej rádioaktivity.
Eliminácia
Priemerný biologický polčas abiraterónu v plazme je približne 15 hodín podľa údajov získaných od zdravých jedincov. Po perorálnom podaní 14C-abiraterón-acetátu v dávke 1000 mg sa približne 88 % rádioaktívnej dávky zisťuje v stolici a približne 5 % v moči. Hlavné zložky prítomné v stolici sú nezmenený abiraterón-acetát a abiraterón (približne 55 % a 22 % podanej dávky, v uvedenom poradí).
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika abiraterón-acetátu sa skúšala u jedincov s už existujúcou miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A a B, v tomto poradí) ako aj u zdravých jedincov v kontrolnej skupine. Systémová expozícia abiraterónu po jednorazovej perorálnej dávke
1 000 mg sa zvýšila približne o 11 % u jedincov s ľahkým o 260 % u jedincov so stredne ťažkou už existujúcou poruchou funkcie pečene. Priemerný biologický polčas abiraterónu sa predlžuje na približne 18 hodín u jedincov s ľahkou poruchou funkcie pečene a na približne 19 hodín u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.
V ďalšej štúdii sa farmakokinetika abiraterónu skúmala u jedincov s už existujúcou ťažkou (n=8) poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) a u 8 zdravých kontrolných jedincov
s normálnou funkciou pečene. AUC abiraterónu sa zvýšila o približne 600 % a frakcia voľného lieku sa zvýšila o 80 % u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.
Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s už existujúcou miernou poruchou funkcie pečene. Použitie abiraterón-acetátu sa má dôkladne posúdiť u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, u ktorých by mal prínos prevážiť potenciálne riziko (pozri časti 4.2 a 4.4). Abiraterón-acetát sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).
U pacientov, u ktorých sa rozvinie počas liečby hepatotoxicita, môže byť potrebné pozastaviť liečbu alebo upraviť dávkovanie (pozri časť 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika abiraterón-acetátu sa porovnávala u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek so stabilným rozvrhom hemodialýzy oproti zodpovedajúcej kontrolnej skupine jedincov
s normálnou funkciou obličiek. Systémová expozícia abiraterónu sa po jednorazovej perorálnej dávke 1000 mg u jedincov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek liečených dialýzou nezvýšila. Podávanie pacientom s poruchou funkcie obličiek, vrátane jej ťažkého poškodenia, si nevyžaduje zníženie dávkovania (pozri časť 4.2). Nie sú však klinické skúsenosti u pacientov s karcinómom prostaty
a ťažkou poruchou funkcie obličiek. U týchto pacientov sa odporúča opatrnosť.
Farmaceutické informácie - Abiraterone 250 mg
mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy monohydrát laktózy stearát horečnatý hypromelóza (Typ 2910)
koloidný bezvodý oxid kremičitý laurylsíran sodný
Abiraterone Olpha 500 mg filmom obalené tablety
Obal tablety
čierny oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
vrúbľovaný kopolymér makrogolu a polyvinylalkoholu mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)