TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg Filmom obalená tableta
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg
Trizivir je indikovaný na liečbu dospelých infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) (pozri časti 4.4 a 5.1). Táto fixná kombinácia nahrádza tri zložky (abakavir, lamivudín a zidovudín) používané jednotlivo v podobných dávkach. Odporúča sa, aby sa počas prvých 6 - 8 týždňov liečba zahájila podávaním abakaviru, lamivudínu a zidovudínu jednotlivo (pozri časť 4.4). Voľba tejto fixnej kombinácie sa má zakladať nielen na kritériách možnej adherencie, ale hlavne na očakávanej účinnosti a riziku súvisiaceho s týmito tromi nukleozidovými analógmi.
Prínos Triziviru dokazujú hlavne výsledky štúdií uskutočnených v liečbe pacientov, ktorých ochorenie nebolo v pokročilom štádiu, a ktorí buď neboli doteraz liečení antiretrovirotikami, alebo boli po stredne intenzívnej antiretrovírusovej terapii. U pacientov s vysokou vírusovou záťažou
(> 100 000 kópií/ml) je potrebné voľbu terapie obzvlášť starostlivo zvážiť (pozri časť 5.1).
Celkovo možno konštatovať, že virologická supresia dosiahnutá pri režime s touto trojkombináciou nukleozidov môže byť nižšia ako virologická supresia dosiahnutá pri iných multiliekových terapiách, predovšetkým pri tých, ktoré zahŕňajú posilnené inhibítory proteázy alebo nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, a preto sa má o použití Triziviru uvažovať iba za zvláštnych okolností (napríklad pri súbežnej infekcii tuberkulózou).
Pred začiatkom liečby abakavirom sa má vykonať vyšetrenie na nosičstvo alely HLA-B*5701
u všetkých HIV-infikovaných pacientov, a to bez ohľadu na rasový pôvod (pozri časť 4.4) Abakavir sa nemá používať u pacientov, u ktorých je potvrdené nosičstvo alely HLA-B*5701.
Dávkovanie
Terapiu má predpísať lekár, ktorý má skúsenosti v liečení HIV infekcie.
Odporúčaná dávka Triziviru u dospelých (vo veku 18 rokov a viac) je jedna tableta dvakrát denne.
Trizivir sa môže užívať s jedlom alebo nalačno.
Ak je indikované prerušenie terapie jedným z liečiv obsiahnutých v Trizivire, alebo ak je potrebné dávku znížiť, sú k dispozícii prípravky obsahujúce samostatné liečivá abakavir, lamivudín
a zidovudín.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Zatiaľ čo úprava dávky abakaviru u pacientov s renálnou dysfunkciou nie je potrebná, u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú kvôli zníženému klírensu zvýšené koncentrácie lamivudínu
a zidovudínu (pozri časť 4.4). Kvôli možnej potrebe úpravy dávky sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤30 ml/min) odporúča podávať prípravky abakaviru, lamivudínu a zidovudínu jednotlivo. Lekári sa majú riadiť jednotlivými súhrnmi charakteristických vlastností týchto liekov. Trizivir sa nemá podávať pacientom v konečnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časti 4.3
a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. O pacientoch so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, a preto sa používanie Triziviru neodporúča, pokiaľ to nie je považované za nevyhnutné. U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (skóre 5 - 6 podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) je potrebné pozorné sledovanie zahŕňajúce sledovanie plazmatických hladín abakaviru, ak je to možné (pozri časti 4.4 a 5.2).
Staršie osoby
V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje od pacientov starších ako 65 rokov. V tejto vekovej skupine sa odporúča zvláštna starostlivosť vzhľadom na vekom podmienený pokles renálnych funkcií a zmenené hematologické parametre.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Triziviru u dospievajúcich a detí neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Úprava dávky u pacientov s hematologickými nežiaducimi účinkami
V prípade poklesu hemoglobínu pod 9 g/dl čiže 5,59 mmol/l alebo pri poklese počtu neutrofilov pod 1,0 x 109/l môže byť potrebná úprava dávky zidovudínu (pozri časti 4.3 a 4.4). Vzhľadom na to, že nie je možné upraviť dávky Triziviru, musí sa podávať abakavir, lamivudín a zidovudín jednotlivo. Lekári sa majú riadiť jednotlivými súhrnmi charakteristických vlastností týchto liekov.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pozri časti 4.4 a 4.8.
Pacienti v konečnom štádiu ochorenia obličiek.
Kvôli liečivu zidovudín je Trizivir kontraindikovaný u pacientov s abnormálne nízkym počtom neutrofilov (< 0,75 x 109/l) alebo s abnormálne nízkou hladinou hemoglobínu (< 7,5 g/dl čiže 4,65 mmol/l) (pozri časť 4.4).
V tejto časti sú uvedené osobitné upozornenia a opatrenia týkajúce sa abakaviru, lamivudínu
Reakcie z precitlivenosti (pozri tiež časť 4.8)
a zidovudínu. Na ich kombináciu v Trizivire sa nevzťahujú žiadne ďalšie opatrenia.
Abakavir je spájaný s rizikom reakcií z precitlivenosti (hypersensitivity reactions, HSR)
(pozri časť 4.8) charakterizovaných horúčkou a/alebo vyrážkou s ďalšími príznakmi svedčiacimi o multiorgánovom postihnutí. HSR sa pozorovali pri abakavire, pričom niektoré z nich boli život ohrozujúce a v zriedkavých prípadoch smrteľné, keď sa náležitým spôsobom neliečili.
Riziko výskytu HSR na abakavir je vysoké u pacientov, ktorí majú pozitívny výsledok vyšetrenia
na prítomnosť alely HLA-B*5701. HSR na abakavir však boli hlásené s nízkou frekvenciou aj u pacientov, ktorí nie sú nosičmi tejto alely.
Preto sa musí dodržiavať nasledujúce:
-
Pred začiatkom liečby sa musí vždy zdokumentovať stav HLA-B*5701.
-
Liečba Trizivirom sa nikdy nesmie začať u pacientov s pozitívnym stavom HLA-B*5701, ani u pacientov s negatívnym stavom HLA-B*5701, ktorí mali suspektnú HSR na abakavir počas predchádzajúcej liečby obsahujúcej abakavir (napr. Kivexa, Ziagen, Triumeq).
-
Ak je podozrenie na HSR, liečba Trizivirom sa musí bezodkladne ukončiť, dokonca aj pri neprítomnosti alely HLA-B*5701. Oddialenie ukončenia liečby Trizivirom po vzniku precitlivenosti môže mať za následok život ohrozujúcu reakciu.
-
Po ukončení liečby Trizivirom z dôvodu suspektnej HSR sa liečba Trizivirom alebo akýmkoľvek iným liekom obsahujúcim abakavir (napr. Kivexa, Ziagen, Triumeq) už nikdy nesmie opätovne začať.
-
Opätovné začatie liečby liekmi obsahujúcimi abakavir po suspektnej HSR na abakavir môže mať za následok rýchly návrat príznakov v priebehu niekoľkých hodín. HSR je pri opakovanom výskyte zvyčajne závažnejšia ako pri prvom objavení sa a môže zahŕňať život ohrozujúcu hypotenziu a smrť.
-
Aby sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla suspektná HSR, predišlo opätovnému začatiu liečby abakavirom, treba im dať pokyn, aby zvyšné tablety Triziviru vrátili do lekárne.
Klinický popis HSR na abakavir
HSR na abakavir bola dobre charakterizovaná počas klinických štúdií a počas sledovania po uvedení lieku na trh. Príznaky sa zvyčajne objavili v priebehu prvých šiestich týždňov (medián času do ich vzniku bol 11 dní) od začiatku liečby abakavirom, aj keď tieto reakcie sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby.
Takmer všetky HSR na abakavir zahŕňajú horúčku a/alebo vyrážku. Ďalšie prejavy a príznaky, ktoré sa pozorovali ako súčasť HSR na abakavir, sú podrobne popísané v časti 4.8 (Popis vybraných nežiaducich reakcií) a zahŕňajú respiračné a gastrointestinálne príznaky. Je dôležité poznamenať, že takéto príznaky môžu viesť k chybnej diagnóze, pri ktorej sa HSR považuje za respiračné ochorenie (pneumóniu, bronchitídu, faryngitídu) alebo gastroenteritídu.
Príznaky súvisiace s HSR sa pri pokračujúcej liečbe zhoršujú a môžu byť život ohrozujúce.
Po ukončení liečby abakavirom tieto príznaky zvyčajne odznejú.
Laktátová acidóza
Pri používaní zidovudínu bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne súvisiaca s hepatomegáliou
U pacientov, ktorí ukončili liečbu abakavirom z iných dôvodov ako sú príznaky HSR, sa tiež zriedkavo vyskytli život ohrozujúce reakcie v priebehu niekoľkých hodín po opätovnom začatí liečby abakavirom (pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií). U takýchto pacientov sa musí opätovná liečba abakavirom začať v prostredí, v ktorom je okamžite k dispozícii lekárska pomoc.
a steatózou pečene. Skoré príznaky (symptomatická hyperlaktatémia) zahŕňajú neškodné príznaky súvisiace s trávením (nauzea, vracanie a bolesť brucha), nešpecifickú malátnosť, nechutenstvo, úbytok telesnej hmotnosti, respiračné príznaky (rýchle a/alebo hlboké dýchanie) alebo neurologické príznaky (vrátane motorickej slabosti).
Laktátová acidóza má vysokú úmrtnosť a môže byť spojená s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo zlyhaním obličiek.
Laktátová acidóza sa spravidla objavila po niekoľkých alebo viacerých mesiacoch liečby.
Liečba zidovudínom sa má ukončiť, ak sa zistí symptomatická hyperlaktatémia
a metabolická/laktátová acidóza, progresívna hepatomegália alebo rýchlo sa zvyšujúce hladiny aminotransferáz.
Je potrebná obozretnosť, keď sa zidovudín podáva akémukoľvek pacientovi (najmä obéznym ženám) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo s inými známymi rizikovými faktormi vzniku ochorenia pečene a steatózy pečene (zahŕňajúcimi užívanie niektorých liekov a pitie alkoholu). Pacienti, ktorí sú súbežne infikovaní vírusom hepatitídy C a liečení alfa-interferónom a ribavirínom, môžu byť vystavení osobitnému riziku.
Pacienti so zvýšeným rizikom majú byť pozorne sledovaní.
Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero
Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero
a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia)
a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero, u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.
Lipoatrofia
Liečba zidovudínom sa spájala s úbytkom podkožného tuku, ktorý súvisel s mitochondriálnou toxicitou. Výskyt a závažnosť lipoatrofie súvisia s kumulatívnou expozíciou. Tento úbytok tuku, ktorý je najzjavnejší na tvári, končatinách a sedacom svale, nemusí byť reverzibilný po prechode na režim liečby bez zidovudínu. Počas liečby zidovudínom a liekmi obsahujúcimi zidovudín (Combivir
a Trizivir) treba pacientov pravidelne vyšetrovať kvôli prejavom lipoatrofie. Ak existuje podozrenie
na vznik lipoatrofie, má sa prejsť na liečbu alternatívnym režimom. Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy
v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov
a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
Hematologické nežiaduce účinky
U pacientov liečených zidovudínom možno očakávať vznik anémie, neutropénie a leukopénie (zvyčajne sekundárna k neutropénii). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie pri vyšších dávkach zidovudínu (1200-1500 mg/deň) a u pacientov s poškodením kostnej drene už pred liečbou, liečených predovšetkým v pokročilom štádiu HIV infekcie. Z tohto dôvodu sa u pacientov liečených Trizivirom musia starostlivo sledovať hematologické parametre (pozri časť 4.3). Uvedené hematologické zmeny zvyčajne nie sú pozorované skôr ako po štyroch až šiestich týždňoch terapie. U pacientov v pokročilom štádiu HIV infekcie sa všeobecne odporúča vyšetrovať krvný obraz minimálne v 14-dňových intervaloch počas prvých 3 mesiacov liečby a následne v jednomesačných intervaloch.
U pacientov vo včasnej fáze HIV infekcie sú hematologické nežiaduce účinky málo časté. V závislosti od celkového stavu pacienta môžu byť vyšetrenia krvného obrazu menej časté, napríklad raz za
1-3 mesiace. Pri vzniku ťažkej anémie alebo myelosupresie v dôsledku liečby Trizivirom alebo u pacientov s existujúcim poškodením kostnej drene, ako napr. hemoglobín < 9 g/dl (5,59 mmol/l) alebo počet neutrofilov < 1,0 x 109/l, môže byť potrebná úprava dávky zidovudínu (pozri časť 4.2).
Vzhľadom na to, že nie je možné upraviť dávky Triziviru, musia sa podávať prípravky zidovudínu, abakaviru a lamivudínu jednotlivo. Lekári sa majú riadiť informáciami pre predpisovanie jednotlivých liekov.
Pankreatitída
U pacientov liečených abakavirom, lamivudínom a zidovudínom sú zriedkavo popísané prípady pankreatitídy, nie je však jasné, či ich zapríčinilo podávanie týchto liečiv alebo základná HIV infekcia. Pri vzniku klinických známok, príznakov alebo laboratórnych abnormalít svedčiacich o pankreatitíde sa podávanie Triziviru musí ihneď prerušiť.
Ochorenie pečene
Ak sa lamivudín používa súčasne na liečbu HIV a infekcie vírusom hepatitídy B (HBV), ďalšie informácie týkajúce sa použitia lamivudínu v liečbe HBV sú k dispozícii v SmPC pre Zeffix.
Bezpečnosť a účinnosť Triziviru nebola stanovená u pacientov s významnými základnými poruchami pečene. Trizivir sa neodporúča používať u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C a liečených kombinovanou antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií. V prípade súčasnej protivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa, prosím, riaďte aj príslušnými informáciami pre tieto lieky.
Ak je u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B liečba Trizivirom prerušená, odporúča sa periodické monitorovanie pečeňových testov a markerov na replikáciu vírusu HBV, pretože vysadenie liečby lamivudínom môže mať za následok akútnu exacerbáciu hepatitídy (pozri SmPC pre Zeffix).
Pacienti s existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a musia sa monitorovať v súlade so štandardným postupom. V prípade, že u takýchto pacientov existujú dôkazy o zhoršovaní ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.
Pacienti súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B alebo C
Súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom sa neodporúča kvôli zvýšenému riziku anémie (pozri časť 4.5).
Deti a dospievajúci
Použitie Triziviru u detí alebo dospievajúcich sa neodporúča, pretože nie sú dostupné dostatočné údaje. V tejto populácii pacientov je obzvlášť ťažké identifikovať reakcie z precitlivenosti.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a môžu sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Oportúnne infekcie
Pacienti sa musia poučiť, že Trizivir alebo akýkoľvek antiretrovírusový liek nevylieči HIV infekciu, a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti v liečení týchto ochorení súvisiacich s HIV.
Kardiovaskulárne udalosti
Hoci dostupné údaje z klinických a observačných štúdií s abakavirom vykazujú nekonzistentné výsledky, niekoľko štúdií naznačuje zvýšené riziko kardiovaskulárnych udalostí (najmä infarkt myokardu) u pacientov liečených abakavirom. Preto sa pri predpisovaní Triziviru majú urobiť kroky na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).
Okrem toho sa majú zvážiť alternatívne možnosti liečby k liečebnému režimu obsahujúcemu abakavir
v liečbe pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Podávanie osobám so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek
U pacientov s klírensom kreatinínu medzi 30 a 49 ml/min, ktorí užívajú Trizivir, sa môže vyskytnúť 1,6- až 3,3-krát vyššia expozícia lamivudínu (AUC) ako u pacientov s klírensom kreatinínu
≥ 50 ml/min. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti z randomizovaných kontrolovaných skúšaní, ktoré porovnávajú Trizivir s jednotlivými liečivami u pacientov s klírensom kreatinínu medzi 30 a 49 ml/min, ktorí dostávali upravenú dávku lamivudínu. V pôvodných registračných skúšaniach s lamivudínom v kombinácii so zidovudínom boli vyššie expozície lamivudínu spojené s vyššou mierou hematologických toxicít (neutropénia a anémia), aj keď k vysadeniu pre neutropéniu alebo anémiu došlo u < 1 % pacientov. Môžu sa vyskytnúť ďalšie nežiaduce udalosti spojené s lamivudínom (ako sú poruchy gastrointestinálneho traktu a pečene).
Pacienti s ustáleným klírensom kreatinínu medzi 30 a 49 ml/min, ktorí užívajú Trizivir, majú byť sledovaní z hľadiska nežiaducich udalostí spojených s lamivudínom, najmä z hľadiska
hematologických toxicít. Ak sa objaví nová alebo sa zhorší existujúca neutropénia alebo anémia, je indikovaná úprava dávky lamivudínu, podľa informácií o dávkovaní lamivudínu, ktorá sa nedá dosiahnuť s Trizivirom. Trizivir sa má vysadiť a na vytvorenie liečebného režimu sa majú použiť jednotlivé liečivá.
Liekové interakcie
Doposiaľ sú nedostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti Triziviru pri jeho súčasnom podávaní s non-nukleozidovými analógmi inhibítora reverznej transkriptázy (NNRTIs) alebo s inhibítormi proteázy (PIs) (pozri časť 5.1).
Trizivir sa nemá užívať so žiadnymi ďalšími liekmi obsahujúcimi lamivudín alebo s liekmi obsahujúcimi emtricitabín.
Súčasnému používaniu stavudínu so zidovudínom sa má zabrániť (pozri časť 4.5). Kombinácia lamivudínu s kladribínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Trizivir obsahuje abakavir, lamivudín a zidovudín a preto sú akékoľvek interakcie identifikované jednotlivo pre tieto látky relevantné pre Trizivir. Klinické štúdie ukázali, že medzi
abakavirom, lamivudínom a zidovudínom nie sú žiadne klinicky signifikantné interakcie.
Abakavir je metabolizovaný prostredníctvom enzýmov UDP – glukuronyltransferázy (UGT)
a alkoholdehydrogenázy; súbežné podanie induktorov alebo inhibítorov UGT enzýmov alebo so zlúčeninami, ktoré sa vylučujú prostredníctvom alkoholdehydrogenázy môže pozmeniť expozíciu abakaviru. Zidovudín je predovšetkým metabolizovaný prostredníctvom UGT enzýmov; súbežné podanie induktorov alebo inhibítorov UGT enzýmov môže pozmeniť expozíciu zidovudínu.
Lamivudín sa vylučuje obličkami. Aktívne vylučovanie lamivudínu obličkami do moču je sprostredkované transportérmi organických katiónov (organic cation transporters - OCT); súbežné podanie lamivudínu s inhibítormi OCT môže zvýšiť expozíciu lamivudínu.
Abakavir, lamivudín a zidovudín nie sú významne metabolizované enzýmami cytochrómu P450 (ako sú CYP 3A4, CYP 2C9 alebo CYP 2D6) a neindukujú túto enzýmovú sústavu. Lamivudín a zidovudín neinhibujú enzýmy cytochrómu P450. Abakavir vykazuje obmedzený potenciál inhibovať metabolizmus sprostredkovaný CYP 3A4 a preukázalo sa, že v podmienkach in vitro neinhibuje enzým CYP 2C9 ani enzým CYP 2D6. In vitro štúdie preukázali, že abakavir má potenciál inhibovať enzým 1A1 (CYP 1A1) cytochrómu P450. Z tohto dôvodu existuje nízky potenciál pre interakcie
s antiretrovírusovými inhibítormi proteázy, nenukleozidmi a ďalšími liekmi metabolizovanými hlavnými enzýmami P450.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Ďalej uvedený zoznam sa nemá považovať za úplný, ale reprezentuje sledované liekové skupiny.
| Lieky podľa terapeutickej oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%)(Možný mechanizmus) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania |
| ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY | ||
| Didanozín/abakavir | Interakcia sa neštudovala. | Nie je potrebná žiadna úprava |
| Didanozín /lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | dávkovania. |
| Didanozín /zidovudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Stavudín/abakavir | Interakcia sa neštudovala. | Kombinácia sa neodporúča. |
| Stavudín /lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Stavudín /zidovudín | Antagonizmus anti-HIV aktivity in vitro medzi stavudínom a zidovudínom môže viesť k zníženej účinnosti oboch liečiv. | |
| PROTIINFEKČNÉ LIEKY | ||
| Atovakvón/abakavir | Interakcia sa neštudovala. | V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. |
| Atovakvón /lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Atovakvón /zidovudín (750 mg dvakrát denne sjedlom/200 mg trikrát denne) | Zidovudín AUC ↑33 %Atovakvón AUC ↔ | |
| Klaritromycín/abakavir | Interakcia sa neštudovala. | Oddelené podávanie Triziviru a klaritromycínu s minimálne 2-hodinovým časovým odstupom. |
| Klaritromycín /lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Klaritromycín /zidovudín(500 mg dvakrát denne/100 mgkaždé 4 hodiny) | Zidovudín AUC ↓12 % | |
| Trimetoprim/sulfametoxazol (kotrimoxazol)/abakavir | Interakcia sa neštudovala. | Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania Triziviru, pokým pacient nemá poruchu funkcie obličiek (pozri časť 4.2).Keď je nutné súbežné podávanie kotrimoxazolu, pacienti majú byť klinicky monitorovaní. Vysoké dávky trimetoprimu/sulfametoxazolu na liečbu pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP) a toxoplamózy sa nesledovali a má sa imvyhnúť. |
| Trimetoprim/sulfametoxazol (kotrimoxazol)/lamivudín(160 mg/800 mg jedenkrát denne počas 5 dní/300 mg jednorazová dávka) | Lamivudín: AUC ↑40 %Trimetoprim: AUC ↔Sulfametoxazol: AUC ↔(inhibícia transportérov organických katiónov) | |
| Trimetoprim/sulfametoxazol (kotrimoxazol)/zidovudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| ANTIMYKOTIKÁ | ||
| Flukonazol/abakavir | Interakcia sa neštudovala. | V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavytoxicity zidovudínu (pozri časť 4.8). |
| Flukonazol /lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Flukonazol /zidovudín(400 mg jedenkrát denne/200 mgtrikrát denne) | Zidovudín AUC ↑74 %(inhibícia UGT) | |
| ANTIBIOTIKÁ | ||
| Rifampicín/abakavir | Interakcia sa neštudovala.Je možné mierne zníženie plazmatickej koncentrácieabakaviru prostredníctvom UGT indukcie. | Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania. |
| Lieky podľa terapeutickej oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%)(Možný mechanizmus) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania |
| Rifampicín/lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania. |
| Rifampicín/zidovudín(600 mg jedenkrát denne/200 mgtrikrát denne) | Zidovudín AUC ↓48 %(indukcia UGT) | |
| ANTIKONVULZÍVA | ||
| Fenobarbital/abakavir | Interakcia sa neštudovala.Je možné mierne zníženie plazmatickej koncentrácie abakaviru prostredníctvom UGTindukcie. | Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania. |
| Fenobarbital/lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Fenobarbital/zidovudín | Interakcia sa neštudovala.Je možné mierne zníženie plazmatickej koncentráciezidovudínu prostredníctvom UGT indukcie. | |
| Fenytoín/abakavir | Interakcia sa neštudovala.Je možné mierne zníženie plazmatickej koncentrácie abakaviru prostredníctvom UGTindukcie. | Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania.Sledujte koncentrácie fenytoínu. |
| Fenytoín/lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Fenytoín/zidovudín | Fenytoín AUC ↑↓ | |
| Kyselina valproová/abakavir | Interakcia sa neštudovala. | V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu (pozri časť4.8). |
| Kyselina valproová /lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Kyselina valproová /zidovudín (250 mg alebo 500 mg trikrát denne/100 mg trikrát denne) | Zidovudín AUC ↑80 %(inhibícia UGT) | |
| ANTIHISTAMINIKÁ (ANTAGONISTY HISTAMINOVÝCH H2 RECEPTOROV) | ||
| Ranitidín/abakavir | Interakcia sa neštudovala. | Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. |
| Ranitidín/lamivudín | Interakcia sa neštudovala.Klinicky významná interakcia je nepravdepodobná. Ranitidín sa iba čiastočne vylučujú transportným systémomorganických katiónov. | |
| Ranitidín/zidovudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Lieky podľa terapeutickej oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%)(Možný mechanizmus) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania |
| Cimetidín/abakavir | Interakcia sa neštudovala. | Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. |
| Cimetidín/lamivudín | Interakcia sa neštudovala.Klinicky významná interakcia je nepravdepodobná. Cimetidín sa iba čiastočne vylučujú transportnýmsystémom organických katiónov. | |
| Cimetidín/zidovudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| CYTOTOXIKÁ | ||
| Kladribín/lamivudín | Interakcia sa neštudovala.Lamivudín inhibuje in vitro intracelulárnu fosforyláciu kladribínu, čo vedie k možnému riziku straty účinnosti kladribínu v prípade, že sa táto kombináciapodáva v klinických podmienkach. Niektoré klinické zistenia podporujú aj možnú interakciu medzi lamivudínom a kladribínom. | Preto sa súbežné použitie lamivudínu s kladribínom neodporúča (pozri časť 4.4). |
| OPIOIDY | ||
| Metadón/abakavir(40 až 90 mg jedenkrát denne počas 14 dní/600 mg jednorazová dávka, potom 600 mg dvakrát denne počas14 dní) | Abakavir: AUC ↔Cmax ↓35 %Metadón: CL/F ↑22 % | V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu (pozri časť 4.8).Úprava dávkovania metadónu u väčšiny pacientov je nepravdepodobná; príležitostne sa môže vyžadovať retitráciametadónu. |
| Metadón/lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Metadón/zidovudín (30 až 90 mg jedenkrátdenne/200 mg každé 4 hodiny) | Zidovudín AUC ↑43 %Metadón AUC ↔ | |
| RETINOIDY | ||
| Retinoidné zlúčeniny (napr. isotretinoín)/abakavir | Interakcia sa neštudovala.Interakcie sú možné vzhľadom k spoločnej ceste eliminácie cezalkoholdehydrogenázu. | Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania. |
| Retinoidné zlúčeniny (napr. isotretinoín)/lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Retinoidné zlúčeniny (napr.isotretinoín)/zidovudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| URIKOZURIKÁ | ||
| Probenecid/abakavir | Interakcia sa neštudovala. | V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu(pozri časť 4.8). |
| Probenecid/lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Probenecid/zidovudín (500 mg štyrikrátdenne/2 mg/kg trikrát denne) | Zidovudín AUC ↑106 %(inhibícia UGT) | |
| RÔZNE | ||
| Etanol/abakavir(0,7 g/kg jednorazová dávka/600 mg jednorazová dávka) | Abakavir: AUC ↑41 %Etanol: AUC ↔(Inhibícia alkoholdehydrogenázy) | Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. |
| Etanol/lamivudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Etanol/zidovudín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Roztok sorbitolu (3,2 g, 10,2 g,13,4 g)/lamivudín | Jednorazová 300 mg dávka perorálneho roztoku lamivudínuLamivudín:AUC ↓ 14 %, 32 %, 36 %Cmax ↓ 28 %, 52 %, 55 % | Keď je to možné, vyhnite sa dlhodobému súbežnému podávaniu Triziviru s liekmi obsahujúcimi sorbitol alebo iné osmoticky pôsobiace polyalkoholy alebo monosacharidové alkoholy (napr. xylitol, manitol, laktitol, maltitol). Zvážte častejšie kontrolovanie vírusovej záťaže HIV-1, keď nie je možné vyhnúť sa dlhodobému súbežnémupodávaniu. |
| Riociguát/abakavir | Riociguát ↑Abakavir inhibuje in vitro CYP 1A1. Súbežné podanie jednorazovej dávky riociguátu(0,5 mg) pacientom s HIV, ktorí dostávali kombináciu abakaviru/dolutegraviru/lamivudínu (600 mg/50 mg/300 mg jedenkrát denne), viedlo približnek trojnásobne vyššej hodnote AUC(0-∞) riociguátu pri porovnaní s historickými hodnotami AUC(0-∞)riociguátu hlásenými u zdravých osôb. | Môže byť potrebné znížiť dávku riociguátu.Odporúčania na dávkovanie nájdete v preskripčných informáciách o riociguáte. |
Skratky: ↑ = zvýšenie; ↓=zníženie; ↔= žiadna významná zmena; AUC = plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času; Cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia; CL/F=zdanlivý perorálny klírens
Hlásená bola exacerbácia anémie spôsobená ribavirínom, keď bol zidovudín súčasťou terapeutického režimu používaného na liečbu HIV, aj keď presný mechanizmus ešte nie je objasnený. Súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom sa neodporúča kvôli zvýšenému riziku anémie (pozri časť 4.4). Má sa zvážiť nahradenie zidovudínu v kombinovanom ART režime, ak už bol tento nasadený. Toto je obzvlášť dôležité u pacientov so známou anamnézou anémie vyvolanej zidovudínom.
Súbežná, predovšetkým akútna liečba potenciálne myelosupresívne pôsobiacimi látkami
(napr. systémovo podávaný pentamidín, dapson, pyrimetamín, kotrimoxazol, amfotericín, flucytozín, ganciklovir, interferón, vinkristín, vinblastín a doxorubicín) môže tiež zvyšovať riziko vzniku nežiaducich reakcií na zidovudín (pozri časť 4.8). Ak je súbežná liečba Trizivirom a niektorým z uvedených liečiv nevyhnutná, treba venovať zvýšenú pozornosť sledovaniu funkcie obličiek a hematologických parametrov a v prípade potreby sa má znížiť dávkovanie jedného alebo viacerých liečiv.
Obmedzené údaje z klinických štúdií nepreukázali významne zvýšené riziko vzniku nežiaducich reakcií na zidovudín pri súbežnom podávaní profylaktických dávok kotrimoxazolu (pozri hore uvedené informácie o interakcii týkajúcej sa lamivudínu a kotrimoxazolu), pentamidínu vo forme
aerosólu, pyrimetamínu a acykloviru.
Gravidita
Všeobecne, pri rozhodovaní o použití antiretrovírusových liekov na liečbu HIV-infekcie u tehotných žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu infekcie HIV na novorodenca, mali by sa zvážiť údaje získané u zvierat a ako aj klinické skúsenosti u tehotných žien. V tomto pípade, použitie zidovudínu u tehotných žien s následnou liečbou u novorodencov, preukázalo zníženie miery prenosu HIV z matky na plod. Nie sú dostupné žiadne údaje o použití Triziviru počas gravidity. Malé množstvo údajov u gravidných žien, ktoré užívajú samostatné liečivá abakavir, lamivudín a zidovudín v kombinácii, nepoukazuje na malformačnú toxicitu (viac ako 300 ukončených gravidít po expozícii liečivu v prvom trimestri). Veľké množstvo údajov u gravidných žien užívajúcich lamivudín alebo zidovudín nepoukazuje na malformačnú toxicitu (viac ako 3 000 ukončených gravidít, pri každej
z nich došlo k expozícii liečivu v prvom trimestri, z ktorých viac než 2 000 ukončených gravidít zahŕňalo expozíciu tak lamivudínu, ako aj zidovudínu). Malé množstvo údajov (viac ako 600 ukončených gravidít po expozícii liečivu v prvom trimestri) nepoukazuje malformačnú toxicitu pre abakavir. Na základe uvedeného malého množstva údajov je riziko malformácie u ľudí nepravdepodobné.
Liečivá Triziviru môžu inhibovať bunkovú replikáciu DNA, zidovudín sa prejavil ako transplacentárny karcinogén v jednej štúdii na zvieratách, a abakavir sa preukázal ako karcinogén na zvieracích modeloch (pozri časť 5.3). Klinická významnosť týchto zistení nie je známa.
U pacientok súčasne infikovaných vírusom hepatitídy, ktoré sú liečené liekom obsahujúcim lamivudín, akým je Trizivir, a ktoré následne otehotnejú, sa má zohľadniť možnosť recidívy hepatitídy po prerušení liečby lamivudínom.
Mitochondriálna dysfunkcia
In vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne (pozri časť 4.4.).
Dojčenie
Abakavir a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov v laktácii. Abakavir sa vylučuje aj do ľudského mlieka.
Na základe údajov získaných u viac ako 200 párov matka/dieťa, pričom matka bola liečená na infekciu HIV, sa zistilo, že koncentrácie lamivudínu v sére dojčených detí matiek liečených na infekciu HIV boli veľmi nízke (< 4 % koncentrácií v sére matiek) a postupne klesali na nezistiteľné hladiny, keď dojčené deti dosiahli vek 24 týždňov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti abakaviru a lamivudínu, keď sa podávajú deťom mladším ako tri mesiace.
Po podaní jednorazovej dávky 200 mg zidovudínu HIV infikovaným ženám bola priemerná koncentrácia zidovudínu v ľudskom mlieku a v sére podobná.
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
Štúdie na zvieratách preukázali, že ani abakavir ani lamivudín ani zidovudín nemajú žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nepreukázalo sa, že by zidovudín u mužov ovplyvňoval počet, morfológiu či motilitu spermií.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa však vždy musí prihliadnuť na jeho klinický stav a profil nežiaducich účinkov Triziviru.
Súhrn bezpečnostného profilu
Nežiaduce reakcie počas liečby HIV infekcie boli popísané pri podávaní abakaviru, lamivudínu a zidovudínu jednotlivo aj v kombinácii. Vzhľadom na to, že Trizivir obsahuje abakavir, lamivudín a zidovudín, možno očakávať nežiaduce reakcie súvisiace s jednotlivými zložkami.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií hlásených u jednotlivých liečiv
Nežiaduce reakcie hlásené u abakaviru, lamivudínu a zidovudínu sú prezentované v tabuľke 1. Sú uvedené podľa telesného systému, triedy orgánu a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V prípade objavenia sa niektorého z týchto symptómov, sa musí venovať zvláštna pozornosť vylúčeniu možnosti reakcie z precitlivenosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené u jednotlivých zložiek Triziviru| Abakavir | Lamivudín | Zidovudín |
| DÔLEŽITÉ: informácie o precitlivenosti na abakavir, pozri informácie uvedené nižšiepod názvom Popis vybraných nežiaducich reakcií, Precitlivenosť na abakavir | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Menej časté: neutropénia, anémia (obe ojedinele ťažké), trombocytopéniaVeľmi zriedkavé: aplázia len buniek červenej krvnej zložky | Časté: anémia, neutropénia a leukopéniaMenej časté: trombocytopénia a pancytopénia s hypopláziou kostnej dreneZriedkavé: aplázia len buniek červenej krvnej zložkyVeľmi zriedkavé: aplastickáanémia | |
| Poruchy imunitného systému | ||
| Časté: precitlivenosť | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Časté: anorexiaVeľmi zriedkavé: laktátováacidóza | Veľmi zriedkavé: laktátová acidóza | Zriedkavé: anorexia, laktátová acidóza v neprítomnosti hypoxémie |
| Psychické poruchy | ||
| Zriedkavé: úzkosť, depresia | ||
| Poruchy nervového systému | ||
| Časté: bolesť hlavy | Časté: bolesť hlavy, nespavosť Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia (parestézia) | Veľmi časté: bolesť hlavyČasté: závratZriedkavé: nespavosť, parestézia, somnolencia, stratamentálnej ostrosti, kŕče |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ||
| Zriedkavé: kardiomyopatia | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||
| Časté: kašeľ, nosové príznaky | Menej časté: dýchavičnosťZriedkavé: kašeľ | |
| Abakavir | Lamivudín | Zidovudín |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Časté: nauzea, dávenie, hnačkaZriedkavé: pankreatitída | Časté: nauzea, dávenie, bolesť brucha, hnačkaZriedkavé: vzostup sérových amyláz, pankreatitída | Veľmi časté: nauzeaČasté: dávenie, bolesť brucha a hnačkaMenej časté: flatulencia Zriedkavé: pigmentácia ústnej sliznice, poruchy vnímania chuti, dyspepsia, pankreatitída |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||
| Menej časté: prechodný vzostup pečeňových enzýmov (AST, ALT)Zriedkavé: hepatitída | Časté: vzostupy krvných hladín pečeňových enzýmova bilirubínuZriedkavé: poruchy pečene ako ťažká hepatomegália so steatózou | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Časté: exantém (bez systémových symptómov) Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza | Časté: exantém, alopécia | Menej časté: exantém a pruritus Zriedkavé: pigmentácia nechtov a kože, urtikária a potenie |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||
| Časté: artralgia, svalové poruchyZriedkavé: rabdomyolýza | Časté: myalgiaMenej časté: myopatia | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | ||
| Zriedkavé: časté močenie | ||
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | ||
| Zriedkavé: gynekomastia | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Časté: horúčka, letargia, únava | Časté: únava, malátnosť, horúčka | Časté: malátnosťMenej časté: horúčka, generalizovaná bolesť a asténia Zriedkavé: triaška, bolesti na hrudníku a príznaky podobné chrípke |
Mnohé z nežiaducich reakcií uvedených nižšie sa vyskytujú často (nauzea, vracanie, hnačka, horúčka, letargia, vyrážka) u pacientov s precitlivenosťou na abakavir. Preto sa u pacientov s ktorýmkoľvek
z týchto príznakov má starostlivo vyhodnotiť prítomnosť tejto precitlivenosti (pozri časť 4.4).
V prípadoch, v ktorých sa nedala vylúčiť precitlivenosť na abakavir, bol veľmi zriedkavo hlásený multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza. V takýchto prípadoch sa má liečba liekmi obsahujúcimi abakavir natrvalo ukončiť.
Popis niektorých vybraných nežiaducich reakcií
Precitlivenosť na abakavir
Prejavy a príznaky tejto HSR sú popísané nižšie. Identifikované boli buď v klinických štúdiách, alebo v rámci sledovania po uvedení lieku na trh. Tie, ktoré boli hlásené aspoň u 10 % pacientov s reakciou z precitlivenosti, sú uvedené tučným písmom.
Takmer u všetkých pacientov, u ktorých vznikne reakcia z precitlivenosti, sa ako súčasť syndrómu objaví horúčka a/alebo vyrážka (zvyčajne makulopapulózna alebo urtikariálna), vyskytli sa však
aj reakcie, ktoré boli bez vyrážky alebo horúčky. Ďalšie kľúčové príznaky zahŕňajú gastrointestinálne, respiračné alebo konštitučné príznaky, ako napríklad letargiu a malátnosť.
| Koža | Vyrážka (zvyčajne makulopapulózna alebo urtikariálna) |
| Gastrointestinálny trakt | Nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, ulcerácie v ústnej dutine |
| Dýchacia sústava | Dyspnoe, kašeľ, bolesť hrdla, syndróm respiračnej tiesne dospelých, zlyhanie dýchania |
| Rôzne | Horúčka, letargia, malátnosť, edém, lymfadenopatia, hypotenzia, konjunktivitída, anafylaxia |
| Nervový systém/Psychika | Bolesť hlavy, parestézia |
| Krv a lymfatický systém | Lymfopénia |
| Pečeň/pankreas | Zvýšené hodnoty funkčných vyšetrení pečene, hepatitída, zlyhanie pečene |
| Kostrová a svalová sústava | Myalgia, zriedkavo myolýza, artralgia, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy |
| Obličky a močové cesty | Zvýšená hladina kreatinínu, zlyhanie obličiek |
Príznaky súvisiace s touto HSR sa pri pokračujúcej liečbe zhoršujú a môžu byť život ohrozujúce
a v zriedkavých prípadoch boli smrteľné.
Opätovné začatie liečby abakavirom po HSR na abakavir má za následok rýchly návrat príznakov v priebehu niekoľkých hodín. HSR je pri opakovanom výskyte zvyčajne závažnejšia ako pri prvom objavení sa a môže zahŕňať život ohrozujúcu hypotenziu a smrť. Podobné reakcie sa po opätovnom začatí liečby abakavirom občas vyskytli aj u pacientov, ktorí mali pred pozastavením liečby abakavirom iba jeden kľúčový príznak precitlivenosti (pozri vyššie); a vo veľmi zriedkavých
prípadoch sa po opätovnom začatí liečby abakavirom pozorovali aj u pacientov, ktorí predtým nemali žiadne príznaky HSR (t.j. u pacientov, o ktorých sa predtým usúdilo, že tolerujú abakavir).
Hematologické nežiaduce reakcie u zidovudínu
Anémia, neutropénia a leukopénia sa vyskytovali častejšie pri užívaní vyšších dávok (1200 až
1500 mg/deň), u pacientov v pokročilom štádiu HIV infekcie (obzvlášť v prípadoch poškodenia kostnej drene už pred liečbou zidovudínom) a hlavne u pacientov s počtom CD4 buniek menším ako 100/mm3. Môže byť nevyhnutné zníženie dávky alebo prerušenie liečby (pozri časť 4.4). Anémia si môže vyžadovať transfúznu liečbu.
Výskyt neutropénie bol zvýšený aj u pacientov, ktorí mali na začiatku liečby zidovudínom nízky počet neutrofilov, nízke hladiny hemoglobínu a nízke hladiny vitamínu B12 v sére.
Laktátová acidóza
Liečba zidovudínom sa spájala s prípadmi laktátovej acidózy, niekedy fatálnej, zvyčajne súvisiacej s ťažkou hepatomegáliou a steatózou pečene (pozri časť 4.4).
Lipoatrofia
Liečba zidovudínom sa spájala s úbytkom podkožného tuku, ktorý je najzjavnejší na tvári, končatinách a sedacom svale. Pacientov liečených Trizivirom treba často vyšetrovať kvôli prejavom lipoatrofie a pýtať sa ich na tieto prejavy. Keď sa zistí ich vznik, v liečbe Trizivirom sa nemá pokračovať (pozri časť 4.4).
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Osteonekróza
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Existujú obmedzené skúsenosti s predávkovaním Trizivirom. Neidentifikovali sa žiadne špecifické príznaky alebo prejavy po akútnom predávkovaní abakavirom, zidovudínom alebo lamivudínom okrem tých, ktoré boli spomenuté v nežiaducich reakciách.
V prípade predávkovania sa pacienti musia sledovať z hľadiska vzniku toxicity (pozri časť 4.8) a podľa potreby použiť bežné podporné opatrenia. Lamivudín je dialyzovateľný, a preto možno v liečbe predávkovania použiť kontinuálnu hemodialýzu, príslušné klinické štúdie však neboli vykonané.
Účinnosť hemodialýzy a peritoneálnej dialýzy na elimináciu zidovudínu je obmedzená, ale obe metódy zvyšujú elimináciu glukuronidového metabolitu. Možnosť eliminácie abakaviru hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou nie je známa.
Farmakologické vlastnosti - TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg
Farmakoterapeutická skupina
Antivirotiká na systémové použitie, kombinované antivirotiká na liečbu HIV infekcie. ATC kód: J05AR04.
Mechanizmus účinku
Abakavir, lamivudín a zidovudín sú NRTIs a sú selektívnymi inhibítormi so silným účinkom proti HIV-1 a HIV-2. Všetky tieto tri liečivá sú metabolizované postupne intracelulárnymi kinázami na zodpovedajúci 5’-trifosfát (TP). Lamivudín-TP, karbovir-TP (aktívna trifosfátová forma abakaviru)
a zidovudín-TP sú substrátmi a kompetitívnymi inhibítormi reverznej transkriptázy (RT) HIV. Hlavná protivírusová aktivita týchto liečiv však spočíva v inkorporácii ich monofosfátovej formy do reťazca vírusovej DNA, čo vedie k ukončeniu tohto reťazca. Trifosfátové formy abakaviru, lamivudínu
a zidovudínu prejavujú významne menšiu afinitu k DNA-polymerázam hostiteľských buniek.
V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri lamivudíne a iných antiretrovirotikách (testované látky: abakavir, didanozín a nevirapín). V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri zidovudíne a iných antiretrovirotikách (testované látky: didanozín a interferón-alfa). Antivírusová aktivita abakaviru v bunkovej kultúre nebola antagonizovaná, keď sa podával v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI) didanozínom, emtricitabínom, stavudínom alebo tenofovirom, s nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (NNRTI) nevirapínom alebo s inhibítorom proteázy (PI) amprenavirom.
Rezistencia in vitro
HIV-1 rezistencia na lamivudín zahŕňa vývoj M184I alebo, častejšie, aminoacidovej zmeny M184V blízko aktívneho miesta vírusovej RT.
In vitro boli vyselektované izoláty HIV-1 rezistentné na abakavir, ktoré sa vyznačujú špecifickými genotypovými zmenami v oblasti kodónov RT (kodóny M184V, K65R, L74V a Y115F). Rezistencia vírusov na abakavir sa in vitro vyvíja relatívne pomaly, lebo klinicky významné zvýšenie EC50 oproti divokým kmeňom vyžaduje viacnásobné mutácie.
Rezistencia in vivo (pacienti bez predchádzajúcej terapie)
Varianty M184V alebo M184I vznikajú u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 liečených antiretrovírusovou liečbou obsahujúcou lamivudín. U väčšiny pacientov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu pri režime obsahujúcom abakavir v pivotnej klinickej štúdii s Combivirom (kombinácia fixnej dávky lamivudínu a zidovudínu), sa nedokázali žiadne zmeny spojené s NRTI od
východiskového stavu (15 %), alebo sa dokázala len selekcia M184V alebo M184I (78 %). Celková frekvencia selekcie pre M184V alebo M184I bola vysoká (85 %) a selekcia L74V, K65R a Y115F sa nepozorovala (pozri tabuľku). Zistili sa aj mutácie súvisiace s tymidínovými analógmi (TAMs), ktoré sú vyselektované zidovudínom (8 %).
| Liečba | Abakavir + Combivir |
| Počet jedincov | 282 |
| Počet virologických zlyhaní | 43 |
| Počet genotypov počas liečby | 40 (100 %) |
| K65R | 0 |
| L74V | 0 |
| Y115F | 0 |
| M184V/I | 34 (85 %) |
| TAMs1 | 3 (8 %) |
1. Počet jedincov s ≥1 TAM.
TAMs môžu byť vyselektované, keď sú tymidínové analógy spojené s abakavirom. V metaanalýze šiestich klinických štúdií neboli TAMs vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir bez zidovudínu (0/127), ale boli vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir a tymidínový analóg zidovudín (22/86, 26 %). Okrem toho, selekcia L74V a K65R bola znížená pri súbežnom podávaní so ZDV (K65R: bez ZDV: 13/127, 10 %; so ZDV: 1/86, 1 %; L74V: bez ZDV: 51/127, 40 %; so ZDV: 2/86, 2 %).
Rezistencia in vivo (pacienti po predchádzajúcej terapii)
Varianty M184V alebo M184I vznikajú u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 liečených antiretrovírusovou liečbou obsahujúcou lamivudín a vyvolávajú vysoko-úrovňovú rezistenciu na lamivudín. Údaje in vitro poukazujú na to, že pokračovanie v antiretrovírusovej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku M184V môže poskytnúť reziduálny antiretrovírusový účinok (pravdepodobne kvôli narušenej replikačnej schopnosti vírusu). Klinický význam týchto zistení nie je stanovený. Dostupné klinické údaje sú v skutočnosti veľmi obmedzené a v praxi vylučujú vyvodenie akéhokoľvek spoľahlivého záveru. V každom prípade sa má pred udržiavacou liečbou lamivudínom vždy uprednostniť nasadenie citlivých NRTIs. O udržiavacej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku mutácie M184V sa má preto uvažovať len v prípadoch, keď nie sú k dispozícii žiadne iné účinné NRTIs.
Podobne, prítomnosť TAMs vyvoláva rezistenciu na ZDV.
Klinicky významné zníženie citlivosti na abakavir bolo dokázané u klinických izolátov od pacientov s nekontrolovanou vírusovou replikáciou, ktorí boli predliečení inými nukleozidovými inhibítormi a sú na ne rezistentní. V metaanalýze piatich klinických štúdií, v ktorých sa abakavir pridal na zintenzívnenie liečby, zo 166 jedincov 123 (74 %) malo M184V/I, 50 (30 %) malo T215Y/F, 45
(27 %) malo M41L, 30 (18 %) malo K70R a 25 (15 %) malo D67N. K65R nebola prítomná a L74V a Y115F boli menej časté (≤ 3 %). Modelovanie pomocou logistickej regresie zamerané na prediktívnu hodnotu pre genotyp (upravenú podľa východiskovej plazmatickej HIV-1 RNA [vRNA], počtu CD4+ buniek, počtu a trvania predošlých antiretrovírusových terapií) ukázalo, že prítomnosť 3 alebo viacerých mutácií súvisiacich s rezistenciou na NRTI bola spojená so zníženou odpoveďou v 4. týždni (p=0,015) alebo 4 alebo viacerých mutácií v mediánovom 24. týždni (p≤0,012). Okrem toho, vnesenie komplexu do kodónu 69 alebo mutácia Q151M, zvyčajne prítomná v kombinácii s A62V, V75I, F77L a F116Y, spôsobuje vysoko-úrovňovú rezistenciu na abakavir.
| Východisková mutácia | 4. týždeň(n = 166) |
| v reverznejtranskriptáze | n | Priemerná zmena vRNA(log10 kópií/ml) | Percento s<400 kópiíi/ml vRNA |
| Žiadna | 15 | -0,96 | 40 % |
| Len M184V | 75 | -0,74 | 64 % |
| Akákoľvek jedna mutácia súvisiacas NRTI | 82 | -0,72 | 65 % |
| Akékoľvek dve mutácie súvisiaces NRTI | 22 | -0,82 | 32 % |
| Akokoľvek tri mutácie súvisiaces NRTI | 19 | -0,30 | 5 % |
| Štyri alebo viac mutácií súvisiacichs NRTI | 28 | -0,07 | 11 % |
Fenotypová rezistencia a skrížená rezistencia
Fenotypová rezistencia na abakavir vyžaduje M184V s aspoň jednou ďalšou abakavirom vyselektovanou mutáciou, alebo M184I s viacerými TAMs. Fenotypová skrížená rezistencia na iné NRTIs len s mutáciou M184V alebo M184I je obmedzená. Zidovudín, didanozín, stavudín a tenofovir si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti takýmto variantom HIV-1. Prítomnosť M184V s K65R vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, tenofovirom, didanozínom a lamivudínom a M184V s L74V vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, didanozínom a lamivudínom.
Prítomnosť M184V s Y115F vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom a lamivudínom. Náležité používanie abakaviru sa môže riadiť pomocou v súčasnosti odporúčaných algoritmov rezistencie.
Skrížená rezistencia medzi abakavirom, lamivudínom alebo zidovudínom a antiretrovirotikami z iných tried, napr. PIs alebo NNRTIs je nepravdepodobná.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Jedna randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia porovnávala kombináciu abakaviru, lamivudínu a zidovudínu s kombináciou indinaviru, lamivudínu a zidovudínu v terapii pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie. Z dôvodu vysokého podielu predčasného ukončenia účasti v štúdii (do 48. týždňa ukončilo randomizovanú liečbu 42 % pacientov)
nie je možné vyvodiť definitívny záver týkajúci sa ekvivalencie medzi terapeutickými režimami ku 48. týždňu. Aj keď bol medzi režimami obsahujúcimi abakavir a indinavir pozorovaný podobný protivírusový účinok, pokiaľ ide o podiel pacientov s nedetegovateľnou vírusovou záťažou
(≤ 400 kópií/ml; analýza všetkých randomizovaných jedincov, „intention to treat“ (ITT), 47 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 49 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou indinavir; analýza skutočne odliečených jedincov, „as treated“ (AT), 86 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 94 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou indinavir], výsledky favorizovali kombináciu s indinavirom, obzvlášť v subpopulácii pacientov s vysokou vírusovou záťažou (s bazálnou hodnotou > 100 000 kópií/ml); pri analýze ITT
46 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 55 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou indinavir; pri analýze AT 84 % pacientov liečených kombináciou abakavir oproti 93 % liečených kombináciou obsahujúcou indinavir).
ACTG5095 bola randomizovaná (1:1:1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná u 1147 HIV-1 infikovaných dospelých predtým neliečených antiretrovirotikami, porovnávajúca 3 režimy: zidovudín (ZDV), lamivudín (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) oproti ZDV/3TC/EFV oproti ZDV/3TC/ABC. Po strednej dobe sledovania v trvaní 32 týždňov sa dokázalo, že trojitá terapia tromi nukleozidmi ZDV/3TC/ABC je virologicky menej účinná ako dve ďalšie skupiny bez ohľadu na bazálnu hodnotu vírusovej záťaže (< alebo > 100 000 kópií/ml), pričom u 26 % jedincov v skupine
so ZDV/3TC/ABC, 16 % v skupine so ZDV/3TC/EFV a 13 % v skupine so 4 liečivami sa zistilo virologické zlyhanie (HIV RNA > 200 kópií/ml). K 48. týždňu bol podiel jedincov s HIV RNA
< 50 kópií/ml 63 % v skupine so ZDV/3TC/ABC, 80 % v skupine so ZDV/3TC/EFV a 86 % v skupine so ZDV/3TC/ABC/EFV. Komisia monitorujúca údaje o bezpečnosti v tejto štúdii v tomto čase zrušila skupinu so ZDV/3TC/ABC na základe vyššieho podielu pacientov s virologickým zlyhaním. Zvyšné skupiny pokračovali v zaslepenej fáze štúdie. Po strednej dobe sledovania v trvaní 144 týždňov sa
u 25 % jedincov v skupine so ZDV/3TC/ABC/EFV a 26 % v skupine so ZDV/3TC/EFV zistilo virologické zlyhanie. Medzi dvoma skupinami nebol žiadny významný rozdiel v čase do prvého virologického zlyhania (p=0,73, log-rank test). V tejto štúdii pridanie ABC k ZDV/3TC/EFV významne nezlepšilo účinnosť.
| ZDV/3TC/ABC | ZDV/3TC/EFV | ZDV/3TC/ABC/EFV | ||
| Virologickézlyhanie (HIV RNA>200 kópií/ml) | 32 týždňov | 26 % | 16 % | 13 % |
| 144 týždňov | - | 26 % | 25 % | |
| Virologický úspech (k 48. týždňu HIV RNA < 50 kópií/ml) | 63 % | 80 % | 86 % |
U pacientov predtým neliečených antiretrovirotikami bol v malej, ešte stále prebiehajúcej otvorenej pilotnej štúdii podiel pacientov s nedetegovateľnou vírusovou záťažou (< 400 kópií/ml) po
24 týždňoch liečby kombináciou abakaviru, lamivudínu, zidovudínu a efavirenzu približne 90 %, pričom 80 % malo < 50 kópií/ml.
V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití Triziviru u pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe, u pacientov po zlyhaní inej terapie alebo u pacientov v pokročilom štádiu ochorenia (CD4 bunky < 50 buniek/mm3).
Stupeň prínosu tejto nukleozidovej kombinácie u pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe bude závisieť od povahy a trvania predchádzajúcej terapie, ktorá mohla vyselektovať varianty HIV-1 so skríženou rezistenciou na abakavir, lamivudín alebo zidovudín.
Doposiaľ nie sú dostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti Triziviru pri jeho súčasnom podávaní s NNRTIs alebo PIs.
Absorpcia
Abakavir, lamivudín a zidovudín sa po perorálnom podaní rýchlo a dobre vstrebávajú z tráviaceho traktu. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní u dospelých je okolo 83 %
u abakaviru, 80 – 85 % u lamivudínu a 60 – 70 % u zidovudínu.
Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov infikovaných HIV-1 boli farmakokinetické parametre abakaviru, lamivudínu a zidovudínu v ustálenom stave podobné, buď bol Trizivir podávaný samostatne, alebo boli tablety obsahujúce kombináciu lamivudín/zidovudín súčasne podávané
s tabletami obsahujúcimi abakavir, a taktiež podobné hodnotám získaným v bioekvivalenčnej štúdii Triziviru u zdravých dobrovoľníkov.
Bioekvivalenčná štúdia porovnávala Trizivir so súčasne užívanými samostatnými tabletami s 300 mg
abakaviru, 150 mg lamivudínu a 300 mg zidovudínu. Skúmal sa tiež vplyv potravy na rýchlosť
a rozsah absorpcie. Dokázalo sa, že pokiaľ ide o AUC0-∞ a Cmax, Trizivir je bioekvivalentný súčasne užitým samostatným tabletám s 300 mg abakaviru, 150 mg lamivudínu a 300 mg zidovudínu. Potrava spomalila rýchlosť absorpcie Triziviru (mierny pokles Cmax ( v priemere medzi 18 – 32 %) a mierne predĺžila tmax (približne o 1 hodinu), ale nie rozsah absorpcie (AUC0-∞). Tieto zmeny sa nepokladajú za klinicky relevantné a pri podávaní Triziviru nie je potrebné odporúčať žiadne obmedzenia týkajúce sa príjmu potravy.
Pri terapeutických dávkach (jedna tableta Triziviru dvakrát denne) u pacientov je priemerná hodnota (CV) Cmax v ustálenom stave v plazme pre abakavir 3,49 µg/ml (45 %), pre lamivudín 1,33 µg/ml (33 %) a pre zidovudín 1,56 µg/ml (83 %). Zodpovedajúce hodnoty Cmin pre abakavir nemohli byť stanovené a sú 0,14 µg/ml (70 %) pre lamivudín a 0,01 µg/ml (64 %) pre zidovudín. Priemerné (CV) AUC pri dávkovacom intervale 12 hodín je u abakaviru 6,39 µg.h/ml (31 %), u lamivudínu
5,73 µg.h/ml (31 %) a u zidovudínu 1,50 µg.h/ml (47 %).
Pri súčasnom podaní zidovudínu a lamivudínu bol pozorovaný mierny vzostup Cmax (28 %) zidovudínu, celková expozícia (AUC) sa však významne nezmenila. Zidovudín nemal vplyv na farmakokinetiku lamivudínu. Pokiaľ ide o abakavir, bol pozorovaný jeho vplyv na zidovudín (pokles Cmax o 20 %) a na lamivudín (pokles Cmax o 35 %).
Distribúcia
V štúdiách s intravenóznym podaním boli zistené tieto priemerné hodnoty zdanlivého distribučného objemu: u abakaviru 0,8 l/kg, u lamivudínu 1,3 l/kg a u zidovudínu 1,6 l/kg. V terapeutickom rozsahu dávkovania lamivudínu je jeho farmakokinetika lineárna a väzba na hlavný plazmatický proteín albumín obmedzená (< 36 % sérového albumínu in vitro). Väzba zidovudínu na plazmatické bielkoviny je 34 % až 38 %. Štúdie väzby na plazmatické bielkoviny in vitro svedčia o tom, že abakavir sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny v terapeutických koncentráciách v malej až strednej miere (~ 49 %). To naznačuje malú pravdepodobnosť liekových interakcií mechanizmom vytesňovania väzby na plazmatické bielkoviny.
Interakcie spojené s vytesňovaním z väzobných miest sa u Triziviru nepredpokladajú.
Údaje svedčia o prieniku abakaviru, lamivudínu a zidovudínu do centrálneho nervového systému (CNS) a mozgovomiechového moku (CSL). Priemerný pomer koncentrácií CSL/sérum 2 - 4 hodiny po perorálnom podaní bol u lamivudínu 0,12 a u zidovudínu 0,5. Presný prienik lamivudínu do CNS a jeho vzťah ku klinickým účinkom nie je známy.
Štúdie s abakavirom ukazujú, že pomer AUC v CSF a plazme je medzi 30 až 44 %. Pozorované hodnoty vrcholových plazmatických koncentrácií sú 9-krát vyššie než IC50 pre abakavir 0,08 µg/ml alebo 0,26 µM, keď sa abakavir podáva v dávke 600 mg dvakrát denne.
Biotransformácia
Pri lamivudíne je metabolizmus len málo významný mechanizmus eliminácie. Lamivudín sa vylučuje predovšetkým obličkami v nezmenenej forme. Pravdepodobnosť metabolických interakcií lamivudínu a iných liečiv je vzhľadom na nízky metabolizmus v pečeni (5 – 10 %) a nízku väzbu na bielkoviny malá.
Hlavným metabolitom zidovudínu v plazme a moči je 5'-glukuronid, ktorý tvorí 50 – 80 % dávky vylúčenej obličkami. Po intravenóznom podaní bol ako metabolit zidovudínu zistený tiež 3'-amino-3'-deoxytymidín (AMT).
Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Obličkami sa v nezmenenej forme vylučuje približne 2 % podanej dávky. Hlavnými cestami metabolizácie u človeka je metabolizácia alkoholdehydrogenázou, pri ktorej vzniká 5’-karboxylová kyselina a glukuronidácia, pri ktorej vzniká 5’-glukuronid, pričom tieto metabolity tvoria 66 % dávky vylúčenej obličkami.
Eliminácia
Pozorovaný polčas eliminácie lamivudínu je 18 až 19 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,32 l/h/kg s prevahou vylučovania obličkami (> 70 %) pomocou organického katiónového transportného systému. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek ukazujú, že vylučovanie lamivudínu je ovplyvnené renálnou dysfunkciou. U pacientov s klírensom kreatinínu
< 50 ml/min je potrebné znížiť dávkovanie (pozri časť 4.2).
Zo štúdií s intravenóznym podávaním zidovudínu vyplýva priemerný terminálny plazmatický polčas 1,1 h a priemerný systémový klírens 1,6 l/h/kg. Renálny klírens zidovudínu sa odhaduje na 0,34 l/h/kg, čo svedčí o glomerulárnej filtrácii a aktívnej tubulárnej sekrécii obličkami. U pacientov v pokročilom štádiu zlyhania obličiek dochádza k zvýšeniu koncentrácií zidovudínu.
Priemerný polčas eliminácie abakaviru je asi 1,5 hodiny. Po opakovanom perorálnom podávaní 300 mg abakaviru dvakrát denne nedochádza k významnejšej kumulácii abakaviru. Abakavir sa eliminuje hepatálnym metabolizmom a metabolity sa následne vylučujú predovšetkým močom. Metabolity a nezmenený abakavir tvoria v moči 83 % podanej dávky, zvyšok sa vylučuje stolicou.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetické údaje sa získali osobitne pre abakavir, lamivudín a zidovudín. Obmedzené údaje
u pacientov s cirhózou pečene svedčia o tom, že v dôsledku zníženej glukuronidácie môže u pacientov s poruchou funkcie pečene dochádzať ku kumulácii zidovudínu. Údaje získané u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene ukazujú, že farmakokinetika lamivudínu nie je signifikantne ovplyvnená dysfunkciou pečene.
Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Farmakokinetika abakaviru bola študovaná
u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (skóre 5 - 6 podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), ktorým bola podaná jednorazová 600 mg dávka; medián (rozmedzie) hodnoty AUC bol
24,1 (10,4 až 54,8) ug.h/ml. Výsledky ukazujú priemerný (90 % IS) 1,89-násobný [1,32; 2,70] vzostup AUC abakaviru a 1,58-násobné [1,22; 2,04] predĺženie polčasu eliminácie. U pacientov
s ľahkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť definitívne odporúčanie na redukciu dávky
z dôvodu značnej variability expozície abakaviru. Na základe údajov získaných o abakavire sa Trizivir neodporúča používať u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiek
Pozorovaný polčas lamivudínu je 5 až 7 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,32 l/h/kg s prevahou vylučovania obličkami (> 70 %) pomocou organického katiónového transportného systému. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek ukazujú, že vylučovanie lamivudínu je ovplyvnené renálnou dysfunkciou.
Zo štúdií s intravenóznym podávaním zidovudínu vyplýva terminálny plazmatický polčas 1,1 h a priemerný systémový klírens 1,6 l/h/kg. Renálny klírens zidovudínu sa odhaduje na 0,34 l/h/kg, čo svedčí o glomerulárnej filtrácii a aktívnej tubulárnej sekrécii obličkami. U pacientov v pokročilom štádiu zlyhania obličiek dochádza k zvýšeniu koncentrácií zidovudínu.
Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni, pričom močom sa v nezmenenej forme vylučuje približne 2 % abakaviru. Farmakokinetika abakaviru u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek je podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Z tohto dôvodu nie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek potrebná žiadna úprava dávkovania.
Kvôli možnej potrebe úpravy dávky lamivudínu a zidovudínu sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) odporúča podávať prípravky abakaviru, lamivudínu a zidovudínu jednotlivo. Trizivir je kontraindikovaný u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časť 4.3).
Starší pacienti
V súčasnosti nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje u pacientov starších ako 65 rokov.
Farmaceutické informácie - TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) stearát horečnatý
Film tablety
Zelená Opadry 03B11434 obsahujúca: hypromelózu, oxid titaničitý, polyetylénglykol, hliníkový lak indigokarmínu, žltý oxid železitý.
Tablety Triziviru sa dodávajú v nepriehľadných bielych blistroch zložených z PCTFE/PVC-ALU alebo v blistroch zložených z PVC/PCTFE/PVC-ALU/papiera vybavených detskou bezpečnostnou fóliou obsahujúcich 60 tabliet, alebo v detských bezpečnostných fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) obsahujúcich 60 tabliet.