Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml Perorálny roztok

Antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie Priamo pôsobiace antivirotiká

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

259

394

118

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

42 - CHEMOTHERAPEUTICA (VRATANE TUBERKULOSTATIK)

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

R - Viazaný na lekársky predpis

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml Perorálny roztok

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Perorálny roztok

Držiteľ registrácie

AbbVie Deutschland GmbH Co. KG

Posledná aktualizácia SmPC

2. 12. 2025

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Kaletra 2 ml striek.

Terapeutické indikácie

Kaletra je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 14 dní a starších, infikovaných vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV-1).

U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí už užívali inhibítor proteáz, má byť výber Kaletry založený na skúsenostiach s individuálnou vírusovou rezistenciou a predchádzajúcou liečbou pacientov (pozri časti 4.4 a 5.1).

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Kaletrou má viesť lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcie. Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci

Odporúčané dávkovanie Kaletry je 5 ml perorálneho roztoku (400/100 mg) dvakrát denne, užité spolu s jedlom.

Pediatrická populácia vo veku od 14 dní a starší

Lieková forma perorálny roztok sa u detí odporúča ako najvhodnejší spôsob dávkovania, založený na veľkosti plochy povrchu tela a telesnej hmotnosti. Ak sa však usúdi, že je potrebné siahnuť po pevnej liekovej forme u detí s hmotnosťou menej ako 40 kg alebo plochou povrchu tela (Body Surface Area, BSA) v rozmedzí 0,5 až 1,4 m² a deti sú schopné tablety prehltnúť, majú sa použiť tablety Kaletry 100 mg/25 mg. Tablety Kaletry s dávkou pre dospelých (400/100 mg dvakrát denne) možno použiť u detí s hmotnosťou viac ako 40 kg alebo s BSA* vyššou ako 1,4 m². Tablety Kaletry sa podávajú

perorálne a musia sa prehltnúť vcelku, bez hryzenia, lámania alebo drvenia. Pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Kaletra 100 mg/25 mg filmom obalené tablety.

U všetkých liekov, ktoré sa majú podať dojčatám, vrátane Kaletry perorálneho roztoku, je nutné vziať do úvahy celkové množstvo alkoholu a propylénglykolu, aby sa zabránilo toxickému účinku týchto pomocných látok (pozri časť 4.4).

Odporúčané dávkovanie pre pediatrických pacientov vo veku od 14 dní do 6 mesiacov

Odporúčané dávkovanie u pediatrických pacientov 2 týždne až 6 mesiacov
Na základe hmotnosti (mg/kg)	Na základe BSA (mg/m2)*	Frekvencia
16/4 mg/kg (zodpovedajúce 0,2 ml/kg)	300/75 mg/m² (zodpovedajúce 3,75 ml/m²)	Podávať dvakrát denne s jedlom.

*Plocha povrchu tela sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca BSA (m²) = √ (Výška (cm) X Hmotnosť (kg)/3600)

Neodporúča sa podávanie Kaletry v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom pacientom, ktorí majú menej ako 6 mesiacov.

Odporúčané dávkovanie pre pediatrických pacientov starších ako 6 mesiacov a mladších ako 18 rokov

Bez súbežného podávania efavirenzu alebo nevirapínu

Nasledujúce tabuľky obsahujú pokyny pre dávkovanie Kaletry perorálneho roztoku na základe telesnej hmotnosti a plochy povrchu tela.

Odporúčané dávkovanie u pediatrických pacientov na základe telesnej hmotnosti*
Telesná hmotnosť (kg)	Dávka perorálneho roztoku dvakrát denne (dávka v mg/kg)	Objem perorálneho roztoku dvakrát denne s jedlom(80 mg lopinaviru/20 mg ritonaviru na ml)**
7 až < 15 kg7 až 10 kg> 10 až < 15 kg	12/3 mg/kg	1,25 ml1,75 ml
≥ 15 až 40 kg15 až 20 kg	10/2,5 mg/kg	2,25 ml2,75 ml3,50 ml4,00 ml4,75 ml
≥ 40 kg	Pozri odporúčané dávkovanie pre dospelých

6 mesiacov až 18 rokov

20 až 25 kg
25 až 30 kg
30 až 35 kg
35 až 40 kg

*odporúčania pre dávkovanie na základe hmotnosti sú založené na obmedzených údajoch

**objem (ml) perorálneho roztoku predstavuje priemernú dávku pre hmotnostný rozsah

Odporúčané dávkovanie u pediatrických pacientov pre dávku 230/57,5 mg/m2
Plocha povrchu tela* (m2)	Dávka dvakrát denne (dávka v mg)
0,25	0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40	1,2 ml (96/24 mg)
0,50	1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75	2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80	2,3 ml (184/46 mg)
1,00	2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25	3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3	3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4	4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5	4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7	5 ml (402,5/100,6 mg)

6 mesiacov až 18 rokov

* Plocha povrchu tela sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca Plocha povrchu tela (m^²) = √ (Výška (cm) x Hmotnosť (kg)/3600)

Súbežná liečba: efavirenz alebo nevirapín

Dávka 230/57,5 mg/m² môže byť u niektorých detí nedostatočná, ak sa podáva spolu s nevirapínom alebo efavirenzom. U týchto pacientov sa má zvážiť zvýšenie dávky Kaletry na 300/75 mg/m².

Odporúčaná dávka 533/133 mg alebo 6,5 ml dvakrát denne sa nesmie prekročiť.

Deti mladšie ako 14 dní a predčasne narodení novorodenci

Kaletra perorálny roztok sa nemá podávať novorodencom pred dosiahnutím postmenštruačného veku (prvý deň posledného menštruačného cyklu matky plus čas, ktorý uplynul od pôrodu) 42 týždňov

a postnatálneho veku 14 dní (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U HIV-infikovaných pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bol pozorovaný nárast o približne 30 % v expozícii lopinavirom, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene. Týmto pacientom sa nesmie Kaletra podávať (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Nakoľko je renálny klírens lopinaviru a ritonaviru zanedbateľný, neočakáva sa zvýšenie plazmatických koncentrácií u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže sa lopinavir a ritonavir vo vysokej miere viažu na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že ich bude možné

v signifikantnom množstve odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy. Spôsob podávania

Kaletra sa podáva perorálne a má sa užívať vždy s jedlom (pozri časť 5.2). Dávka sa má podávať pomocou kalibrovanej 2 ml alebo 5 ml perorálnej dávkovacej striekačky, ktorá najlepšie zodpovedá predpísanému objemu.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ťažká insuficiencia pečene.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450. Kaletra sa nemá podávať spoločne s liečivami, ktorých metabolizmus je vysoko závislý od CYP3A,

a ktorých zvýšené plazmatické hladiny sú spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria:

Skupina liečiv Liečivá v rámci skupiny Odôvodnenie

Zvýšené koncentrácie súbežne podávaného liečiva

Antagonisty alfa1-	alfuzosín	Zvýšené koncentrácie alfuzosínu
adrenergných receptorov		v plazme, ktoré môžu viesť k ťažkej hypotenzii. Súbežné podávanie
		s alfuzosínom je kontraindikované
		(pozri časť 4.5).
Antianginózne lieky	ranolazín	Zvýšené koncentrácie ranolazínuv plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál
		vzniku závažných a/alebo život
		ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.5).
Antiarytmiká	amiodarón, dronedarón	Zvýšené koncentrácie amiodarónu
		a dronedarónu v plazme. Tým sa
		zvyšuje riziko arytmií alebo iných
		závažných nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5).
Antibiotikum	kyselina fusidová	Zvýšené koncentrácie kyseliny
		fusidovej v plazme. Súbežné podávanie
		s kyselinou fusidovou je
		kontraindikované pri dermatologických
		infekciách (pozri časť 4.5).
Protinádorové lieky	neratinib	Zvýšené koncentrácie neratinibu v plazme, ktoré môžu zvýšiť
		potenciál vzniku závažných a/alebo
		život ohrozujúcich reakcií (pozri
		časť 4.5).
	venetoklax	Zvýšené koncentrácie venetoklaxu
		v plazme. Zvýšené riziko syndrómu
		z rozpadu nádoru na začiatku dávkovania a počas fázy titrácie
		dávky (pozri časť 4.5).
Lieky proti dne	kolchicín	Zvýšené koncentrácie kolchicínu
		v plazme. Možné riziko vzniku závažných a/alebo život
		ohrozujúcich reakcií u pacientov
		s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.4 a 4.5).
Antihistaminiká	astemizol, terfenadín	Zvýšené koncentrácie astemizolu
		a terfenadínu v plazme. Tým sa zvyšuje
		riziko závažných arytmií spôsobených týmito liečivami (pozri časť 4.5).
Antipsychotiká/	lurasidón	Zvýšené koncentrácie lurasidónu
neuroleptiká		v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál
		vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.5).

	pimozid	Zvýšené koncentrácie pimozidu
		v plazme. Tým sa zvyšuje rizikozávažných hematologických abnormalít
		alebo iných závažných nežiaducich
		reakcií spôsobených týmto liečivom(pozri časť 4.5).
	kvetiapín	Zvýšené koncentrácie kvetiapínu
		v plazme, čo môže viesť ku kóme.
		Súbežné podávanie s kvetiapínom jekontraindikované (pozri časť 4.5).
Námeľové alkaloidy	dihydroergotamín, ergonovín,	Zvýšené koncentrácie námeľových
	ergotamín, metylergonovín	alkaloidov vedúce k akútnej toxicite
		spôsobenej námeľovými alkaloidmi
		vrátane vazospazmu a ischémie (pozri
		časť 4.5).
Prokinetikum	cisaprid	Zvýšené koncentrácie cisapridu
		v plazme. Tým sa zvyšuje riziko
		závažných arytmií spôsobené týmto
		liečivom (pozri časť 4.5).
Priamo pôsobiace	elbasvir/grazoprevir	Zvýšené riziko zvýšenia
antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV)		alanínaminotransferázy (ALT) (pozričasť 4.5).
Látky upravujúce lipidy
Inhibítory HMG Co-A	lovastatín, simvastatín	Zvýšené koncentrácie lovastatínu
reduktázy		a simvastatínu v plazme; tým sa
		zvyšuje riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).
Inhibítor	lomitapid	Zvýšené koncentrácie lomitapidu
mikrozomálneho		v plazme (pozri časť 4.5).
triglyceridového
transportného proteínu
(MTTP)
Inhibítory	avanafil	Zvýšené koncentrácie avanafilu

fosfodiesterázy (PDE5)

v plazme (pozri časti 4.4 a 4.5). sildenafil Kontraindikované iba pri použití

v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie (PAH). Zvýšené koncentrácie sildenafilu v plazme. Tým sa zvyšuje možnosť nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (zahŕňajúcich hypotenziu a synkopu). Pozri časti 4.4 a 4.5 týkajúcu sa súbežného podávania sildenafilu pacientom s erektilnou dysfunkciou.

vardenafil Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme (pozri časti 4.4 a 4.5).

Sedatíva/hypnotiká perorálne podávaný midazolam,

triazolam

Zvýšené koncentrácie perorálne podávaného midazolamu a triazolamu. Tým sa zvyšuje riziko nadmernej sedácie a útlmu dýchania spôsobené týmito liečivami. Upozornenia týkajúce sa parenterálne podávaného midazolamu, pozri časť 4.5.

Znížená koncentrácia lopinaviru/ritonaviru v plazme

Rastlinné produkty ľubovník bodkovaný Rastlinné prípravky obsahujúce

ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) spôsobujú riziko znížených koncentrácií lopinaviru a ritonaviru

v plazme a zníženie klinických účinkov

(pozri časť 4.5).

Kaletra perorálny roztok je kontraindikovaný u detí mladších ako 14 dní , tehotných žien, pacientov so zlyhaním funkcie pečene alebo obličiek a u pacientov liečených disulfiramom alebo metronidazolom vzhľadom na potenciálne riziko toxicity pomocnej látky propylénglykolu (pozri časť 4.4).

Zvláštne upozornenie

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Kaletry nebola stanovená u pacientov so signifikantnými poruchami funkcie pečene. Kaletra je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a pacienti liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií.

V prípade súbežnej protivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si preštudujte relevantné informácie o týchto liekoch.

Pacienti s poškodením funkcie pečene vrátane chronickej hepatitídy majú zvýšený výskyt abnormalít pečeňovej funkcie v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú byť sledovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu pečeňového ochorenia, má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

U pacientov s monoinfekciou HIV-1 a jedincov užívajúcich liek ako postexpozičnú profylaktickú liečbu boli hlásené zvýšené hodnoty transamináz so zvýšením hodnôt bilirubínu alebo bez nich, a to už po 7 dňoch liečby lopinavirom/ritonavirom súčasne s ďalšími antiretrovírusovými liečivami.

V niektorých prípadoch bola hepatálna dysfunkcia závažná.

Pred začiatkom liečby lopinavirom/ritonavirom je potrebné vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia a počas liečby treba pacienta starostlivo sledovať.

Porucha funkcie obličiek

Keďže vylučovanie lopinaviru a ritonaviru obličkami je nepatrné, nepredpokladajú sa ich zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže lopinavir a ritonavir sú pevne viazané na proteíny, nie je pravdepodobné, že by mohli byť významne eliminované hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Hemofília

U pacientov s hemofíliou typu A a B, liečených inhibítormi proteáz, bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. Vo viac než polovici hlásených prípadov liečba inhibítormi proteáz pokračovala alebo bola po prerušení opäť zahájená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Pacienti s hemofíliou sa majú upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, boli hlásené prípady pankreatitídy. Vo väčšine prípadov išlo o pacientov s predchádzajúcou pankreatitídou

v anamnéze a/alebo pacientov so súbežnou terapiou s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať

pankreatitídu. Výrazné zvýšenie hladiny triglyceridov je rizikovým faktorom pre vznik pankreatitídy. Pacienti s pokročilým HIV ochorením majú riziko zvýšenej hladiny triglyceridov a pankreatitídy.

O pankreatitíde sa má uvažovať, ak sa objavia klinické príznaky (nauzea, vracanie, bolesť brucha) alebo odchýlky hodnôt laboratórnych testov, typické pre pankreatitídu (ako zvýšená hladina lipázy alebo amylázy v sére). Pacienti s týmito znakmi alebo príznakmi majú byť vyšetrení a terapia Kaletrou sa má ukončiť, ak sa potvrdí diagnóza pankreatitídy (pozri časť 4.8).

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže vzniknúť v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba

a autoimunitná hepatitída), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Predĺženie PR intervalu

Preukázalo sa, že lopinavir/ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali lopinavir/ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (také ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má Kaletra používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Interakcie s liekmi

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450. Kaletra pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A. Toto zvýšenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liečiv môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce účinky (pozri časti 4.3 a 4.5).

Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné

podávanie bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).

Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ako lopinavir/ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s lopinavirom/ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom

a silnými inhibítormi CYP3A ako ritonavir. Súbežné podávanie s kolchicínom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.3 a 4.5).

Kombinácia Kaletry s:

tadalafilom, indikovaným v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie sa neodporúča (pozri časť 4.5);
riociguátom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
kyselinou fusidovou podávanou pri liečbe osteoartikulárnych infekcií sa neodporúča (pozri časť 4.5);
salmeterolom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
rivaroxabánom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Kombinácia Kaletry s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižšej možnej dávke za starostlivého monitorovania bezpečnosti. Súbežné použitie Kaletry s rosuvastatínom si tiež vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť 4.5).

Inhibítory PDE5

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní sildenafilu alebo tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pacientom, užívajúcim Kaletru. Predpokladá sa, že pri súbežnom užívaní Kaletry s týmito liečivami sa výrazne zvýšia ich koncentrácie a môže dôjsť k výskytu nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia, synkopa, zmeny zraku a predĺžená erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu a lopinaviru/ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu, predpísaného na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, a Kaletry je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Zvýšená opatrnosť je nutná, ak sa užíva Kaletra spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval ako: chlórfenamín, chinidín, erytromycín, klaritromycín. Kaletra môže zvýšiť koncentráciu týchto liekov, čo môže viesť k zvýšeniu výskytu ich kardiálnych nežiaducich účinkov.

V predklinických štúdiách s Kaletrou boli hlásené kardiálne príhody; takže nie je možné vylúčiť potencionálne kardiálne účinky Kaletry (pozri časti 4.8 a 5.3).

Súbežné podávanie Kaletry s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín v kombinácii s Kaletrou zapríčiňuje výrazné zníženie hladín lopinaviru a tým môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Primeraná expozícia lopinaviru/ritonaviru sa môže dosiahnuť vtedy, ked sa použije vyššia dávka Kaletry, ale to je spojené s vyšším rizikom pečeňovej a gastrointestinálnej toxicity. Preto je potrebné sa vyhnúť ich súbežnému podaniu, pokiaľ sa to nepovažuje za striktne nevyhnutné (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie Kaletry a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4, ako je budezonid a triamcinolón, sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Iné

Pacienti užívajúci perorálny roztok, najmä tí, ktorí majú poruchu funkcie obličiek alebo zníženú schopnosť metabolizovať propylénglykol (napr. pacienti ázijského pôvodu), majú byť monitorovaní na nežiaduce účinky, ktoré môžu byť dôsledkom toxicity propylénglykolu (t. j. kŕče, stupor, tachykardia, hyperosmolarita, laktátová acidóza, renálna toxicita, hemolýza) (pozri časť 4.3).

Kaletra nevylieči HIV infekciu alebo AIDS. Aj u ľudí, užívajúcich Kaletru, môžu vzniknúť infekcie alebo iné ochorenia spojené s ochorením HIV alebo AIDS.

Okrem vyššie spomínaného propylénglykolu perorálny roztok Kaletra obsahuje alkohol (42 % V/V), ktorý môže byť potenciálne škodlivý u ľudí s pečeňovými ochoreniami, alkoholizmom, epilepsiou, poranením alebo ochorením mozgu, ako aj u tehotných žien a detí. Môže meniť alebo zvyšovať účinky iných ochorení. Kaletra perorálny roztok obsahuje pri užívaní podľa odporúčaného dávkovania do

0,8 g fruktózy v jednej dávke. Toto môže byť nevhodné u pacientov s vrodenou intoleranciou fruktózy. Kaletra perorálny roztok obsahuje do 0,3 g glycerolu v jednej dávke. Iba pri neúmyselnom užití vysokých dávok môže spôsobiť glycerol bolesť hlavy a gastrointestinálne poruchy. Navyše aj hydrogenricínomakrogol a draslík, ktoré obsahuje perorálny roztok Kaletra, môžu vo vysokých dávkach spôsobovať gastrointestinálne ťažkosti. Opatrnosť je potrebná u pacientov s diétou s nízkym obsahom draslíka.

Zvláštne riziko toxicity vo vzťahu k množstvu alkoholu a propylénglykolu obsiahnutého v Kaletre perorálny roztok

Zdravotnícki pracovníci si musia byť vedomí, že Kaletra perorálny roztok je vysoko koncentrovaný a obsahuje 42,4 % alkoholu (v/v) a 15,3 % propylénglykolu (w/v). Jeden ml Kaletry perorálny roztok obsahuje 356,3 mg alkoholu a 152,7 mg propylénglykolu.

Zvláštna pozornosť sa musí venovať presnému výpočtu dávky Kaletry, vypísaniu objednávky lieku, informáciám pre výdaj lieku a pokynom na dávkovanie, aby sa minimalizovalo riziko pochybenia

v liečbe a predávkovania. Toto je mimoriadne dôležité u dojčiat a detí v útlom veku.

Celkové množstvo alkoholu a propylénglykolu je nutné vziať do úvahy u všetkých liekov, ktoré sa majú podať deťom, aby sa zabránilo toxickému účinku týchto pomocných látok. Deti musia byť starostlivo sledované na toxicitu súvisacu s Kaletrou perorálny roztok, ku ktorej patrí: hyperosmolalita
s alebo bez laktátovej acidózy, renálna toxicita, útlm centrálneho nervového systému (CNS) (vrátane stuporu, kómy a apnoe), epileptické kŕče, hypotónia, srdcové arytmie a zmeny v EKG a hemolýza. Po uvedení lieku na trh boli hlásené život ohrozujúce prípady kardiálnej toxicity (vrátane úplnej atrioventrikulárnej (AV) blokády, bradykardie a kardiomyopatie), laktátová acidóza, akútne zlyhanie obličiek, útlm CNS a respiračné komplikácie so smrteľnými následkami, najmä u predčasne narodených novorodencov, ktorým sa podávala Kaletra perorálny roztok (pozri časti 4.3 a 4.9).

Na základe zistení v pediatrickej štúdii (pozorované expozície boli nižšie približne o 35 % AUC12

a o 75 % Cmin v porovaní s dospelými) by mohli mať malé deti od 14 dní do 3 mesiacov suboptimálnu expozíciu s možným rizikom nedostatočnej virologickej supresie a vzniku rezistencie (pozri časť 5.2).

Keďže Kaletra perorálny roztok obsahuje alkohol, neodporúča sa používať ho s polyuretánovou sondou na kŕmenie kvôli potenciálnej inkompatibilite.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1 ml, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakcie

Zoznam interakcií

259

394

118

Pridať k interakciám

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450 in vitro. Súbežné podávanie Kaletry s iným liekmi, primárne metabolizovanými CYP3A, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť jej terapeutické alebo nežiaduce reakcie. Kaletra neinhibuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 v klinicky používaných koncentráciách (pozri časť 4.3).

Ukázalo sa, že Kaletra in vivo indukuje svoj vlastný metabolizmus a zvyšuje biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných enzýmami cytochrómu P450 (vrátane CYP2C9 a CYP2C19)

a glukuronidáciou. To môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii a prípadne znižovať účinnosť súbežne podávaných liekov.

Lieky, ktorých podávanie je špeciálne kontraindikované vzhľadom na očakávanú intenzitu interakcií a riziko závažných nežiaducich účinkov, sú uvedené v časti 4.3.

Známe a teoreticky možné interakcie s vybranými antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke. Tento zoznam nie je úplný ani konečný. Je potrebné si preštudovať jednotlivé SPC.

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi Kaletrou a súbežne podávanými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke (zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny sa označuje ako “↔”, raz denne ako “QD”, dvakrát denne ako “BID” a trikrát denne ako “TID”).

Ak nie je uvedené inak, v nižšie popísaných skúšaniach bolo použité odporúčané dávkovanie lopinaviru/ritonaviru (t.j. 400/100 mg dvakrát denne).

Súbežne podávané lieky podľa terapeutických oblastí	Účinky na hladiny liekuGeometrický priemer zmien (%) AUC, Cmax, CminMechanizmus interakcie	Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s Kaletrou
Antiretrovírusové látky
Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Lamivudín	Lopinavir: ↔	Úprava dávky nie je potrebná.
Abakavir, Zidovudín	Abakavir, Zidovudín: Koncentrácie sa môžu znížiť v dôsledku zvýšenej glukuronidácie spôsobenejlopinavirom/ritonavirom.	Klinický význam znížených koncentrácií abakaviru a zidovudínu nie je známy.
Tenofovir dizoproxilfumarát (DF) 300 mg QD(zodpovedá 245 mg tenofovir-dizoproxilu)	Tenofovir: AUC: ↑ 32 %Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 %Lopinavir: ↔	Úprava dávky nie je potrebná. Vyššie koncentrácie tenofoviru môžu zosilniť nežiaduce účinky spojenés tenofovirom vrátane obličkových porúch.
Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz, 600 mg QD	Lopinavir: AUC: ↓ 20 %Cmax: ↓ 13 % Cmin: ↓ 42 %	Pozri časť 4.2 pre odporúčané dávkovanie alebo zvážte alternatívnu liečbu.

Nevirapín, 200 mg BID	Lopinavir: AUC: ↓ 27 %Cmax: ↓ 19 % Cmin: ↓ 51 %	Pozri časť 4.2 pre odporúčané dávkovanie alebo zvážte alternatívnu liečbu.
Etravirín(Lopinavir/ritonavir tableta 400/100 mg BID)	Etravirín: AUC: ↓ 35 %Cmin: ↓ 45 % Cmax: ↓ 30 %Lopinavir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20 % Cmax: ↔	Úprava dávky nie je potrebná.
Rilpivirín(Lopinavir/ritonavir kapsula 400/100 mg BID)	Rilpivirín:AUC: ↑ 52 %Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑ 29 %Lopinavir:AUC: ↔C^min^: ↓ 11 %Cmax^: ↔(inhibícia enzýmov CYP3A)	Súbežné používanie Kaletrys rilpivirínom spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií rilpivirínu, ale úprava dávky nie je potrebná.
Antagonista HIV CCR5
Maravirok	Maravirok:AUC: ↑ 295 %Cmax: ↑ 97 %Spôsobené inhibíciou CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Pri súbežnom podávaní s Kaletrou 400/100 mg dvakrát denne sa má dávka maraviroku znížiť na 150 mg dvakrát denne.
Inhibítor integrázy
Raltegravir	Raltegravir: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30 %Lopinavir: ↔	Úprava dávky nie je potrebná.
Súbežné podávanie s inými inhibítormi HIV proteázy (PI)Na základe aktuálnych liečebných smerníc sa duálna liečba inhibítormi proteáz vo všeobecnostineodporúča.
Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)aleboFosamprenavir (1400 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)	Fosamprenavir: koncentrácie amprenaviru sa signifikantne znižujú.	Súbežné podávanie zvýšených dávok fosamprenaviru (1400 mg BID)s perorálnym roztokom Kaletry (533/133 mg BID) pacientom, ktorí už boli liečení inhibítorom proteázy, malo pri tomto kombinovanom režimev porovnaní so štandardnými dávkami fosamprenaviru/ritonaviru za následok vyšší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov a zvýšenie triacylglycerolov bez zvýšenia virologickej účinnosti. Preto sa súbežné podávanie týchto liekov neodporúča.
Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)	Lopinavir: AUC: ↓ 55 %	Súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča.

	Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓ 47 %
Antacidá
Omeprazol (40 mg QD)	Omeprazol: ↔Lopinavir: ↔	Úprava dávky nie je potrebná.
Ranitidín (150 mgjednorazová dávka)	Ranitidín: ↔	Úprava dávky nie je potrebná.
Antagonisty alfa¹ adrenoreceptoru
Alfuzosín	Alfuzosín:kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sapredpokladajú zvýšené koncentrácie alfuzosínu.	Súbežné podávanie Kaletrya alfuzosínu je kontraindikované (pozri časť 4.3), pretože sa môže zvýšiťtoxicita súvisiaca s alfuzosínom vrátane hypotenzie.
Analgetiká
Fentanyl	Fentanyl:zvýšené riziko nežiaducich účinkov (respiračná depresia, sedácia) kvôli vyšším plazmatickým koncentráciám z dôvodu inhibície CYP3A4lopinavirom/ritonavirom.	Pri súbežnom podávaní fentanylu s Kaletrou sa odporúča starostlivé monitorovanie nežiaducich účinkov (najmä respiračnej depresie, ale aj sedácie).
Antianginózne lieky
Ranolazín	Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšenékoncentrácie ranolazínu.	Súbežné podávanie Kaletrya ranolazínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Antiarytmiká
Amiodarón, dronedarón	Amiodarón, dronedarón: koncentrácie môžu byť zvýšené následkom inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie Kaletrya amiodarónu alebo dronedarónu je kontraindikované (pozri časť 4.3) kvôli možnému zvýšenému riziku arytmií alebo iných závažných nežiaducichúčinkov.
Digoxín	Digoxín:plazmatické koncentrácie sa môžu zvýšiť z dôvodu inhibícieP-glykoproteínu lopinavirom/ritonavirom. Zvýšená hladina digoxínu sa môže časom znížiť, pretože sa vyvinie indukcia P-gp.	V prípade súbežného podávania Kaletry a digoxínu je potrebná opatrnosť a pokiaľ je to možné, odporúča sa terapeutické monitorovanie koncentrácií digoxínu. Osobitná pozornosť je nutná pri predpisovaní Kaletry pacientom užívajúcim digoxín, pretože je možné očakávať, že akútny inhibičný účinok ritonaviru na P-gp výrazne zvýši hladiny digoxínu. Predpokladá sa, že začatie liečby digoxínom u pacientov, ktorí už užívajú Kaletru, má za následok nižší vzostup koncentráciídigoxínu.
Bepridil, systémovo podaný lidokaína chinidín	Bepridil, systémovo podaný lidokaín a chinidín:pri súbežnom podávanís lopinavirom/ritonavirom môžu byť ich koncentrácie zvýšené.	Je nutná zvýšená opatrnosť a odporúča sa monitorovanie terapeutických koncentrácií, ak je to možné.
Antibiotiká

Klaritromycín	Klaritromycín:mierne zvýšenie AUC klaritromycínu sa očakáva na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	U pacientov s poruchou funkcie obličiek (CrCL < 30 ml/min) sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu (pozri časť 4.4). Pri podávaní klaritromycínu s Kaletrou pacientom s poruchou funkcie pečene aleboobličiek je potrebná zvýšená opatrnosť.
Protinádorové lieky a inhibítory kináz
Abemaciklib	Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom.	Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu abemaciklibu a Kaletry. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, pozri odporúčania týkajúce sa úpravy dávkovania v súhrne charakteristických vlastností pre abemaciklib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiaces podávaním abemaciklibu.
Apalutamid	Apalutamid je stredne silný až silný induktor CYP3A4, čo môže viesť k zníženej expozícii lopinaviru/ritonaviru.Sérové koncentrácie apalutamidu môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Znížená expozícia Kaletry môže viesť k potenciálnej strate virologickej odpovede.Súbežné podávanie apalutamidu a Kaletry môže navyše viesťk závažným nežiaducim udalostiam vrátane záchvatu v dôsledku vyšších hladín apalutamidu. Súbežné užívanieKaletry a apalutamidu sa neodporúča.
Afatinib(Ritonavir 200 mg dvakrát denne)	Afatinib:AUC: ↑Cmax: ↑Rozsah zvýšenia závisí od načasovania podávania ritonaviru.Z dôvodu inhibície BCRP (proteín rezistencie rakoviny prsníka/ABCG2) a akútnejinhibície P-gp lopinavirom/ritonavirom.	Pri súbežnom podávaní afatinibu a Kaletry je potrebná zvýšená opatrnosť. Pozri súhrn charakteristických vlastností preafatinib kvôli odporúčaniam na úpravu dávkovania. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním afatinibu.
Ceritinib	Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A a P-gp lopinavirom/ritonavirom.	Pri súbežnom podávaní ceritinibus Kaletrou je nutná zvýšená opatrnosť. Odporúčania týkajúce sa úpravy dávkovania pozri v súhrne charakteristických vlastností preceritinib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním ceritinibu.
Väčšina inhibítorov tyrozínkinázy, ako sú dasatinib a nilotinib, vinkristín, vinblastín	Väčšina inhibítorov tyrozínkinázy, ako sú dasatinib a nilotinib a tiež vinkristína vinblastín:riziko zvýšenia výskytu nežiaducich účinkov kvôli vyšším sérovým koncentráciám z dôvodu inhibície CYP3A4lopinavirom/ritonavirom.	Starostlivé monitorovanie tolerancie týchto cytostatík.

Enkorafenib	Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie enkorafenibu a Kaletry môže zvýšiť expozíciuenkorafenibu, čo môže zvýšiť riziko toxicity vrátane rizika závažných nežiaducich udalostí, ako je predĺženie QT intervalu. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu enkorafenibua Kaletry. Ak sa predpokladá, že prínos prevažuje nad rizikom a Kaletra sa musí použiť, pacientov trebastarostlivo sledovať kvôli bezpečnosti.
Fostamatinib	Zvýšenie expozície metabolitu fostamatinibu R406.	Súbežné podávanie fostamatinibu s Kaletrou môže zvýšiť expozíciu metabolitu fostamatinibu R406, čo vedie k nežiaducim účinkom súvisiacim s dávkou, ako je hepatotoxicita, neutropénia, hypertenzia alebo hnačka. Ak sa takéto udalosti vyskytnú, pozrite si odporúčania na zníženie dávkyv súhrne charakteristických vlastností pre fostamatinib.
Ibrutinib	Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie ibrutinibua Kaletry môže zvýšiť expozíciu ibrutinibu, čo môže zvýšiť riziko toxicity vrátane rizika syndrómuz rozpadu nádoru. Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu ibrutinibu a Kaletry. Ak sa predpokladá, že prínos prevažuje nad rizikom a Kaletra sa musí použiť, znížte dávku ibrutinibu na 140 mg a u pacienta sledujte pozornetoxicitu.

Neratinib	Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom.	Súbežné používanie neratinibua Kaletry je kontraindikované z dôvodu závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií vrátane hepatotoxicity (pozričasť 4.3).
Venetoklax	Spôsobené inhibíciou CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom, čo vediek zvýšenému riziku syndrómuz rozpadu nádoru pri začatí dávkovania a počas fázy titrácie dávky (pozri časť4.3 a súhrn charakteristických vlastností pre venetoklax).U pacientov, ktorí ukončili fázu titrácie dávky a ktorí sú na stabilnej dennej dávke venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu o najmenej 75 %, ak sa používa so silnými inhibítormi CYP3A (informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností pre venetoklax). Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pre príznakysúvisiace s toxicitou venetoklaxu.
Antikoagulanciá
Warfarín	Warfarín:pri súbežnom podávanís lopinavirom/ritonavirom môžu byť koncentrácie ovplyvnené na základe indukcie CYP2C9.	Odporúča sa monitorovanie INR (international normalised ratio).
Rivaroxabán(Ritonavir 600 mg dvakrát denne)	Rivaroxabán:AUC: ↑ 153 %Cmax: ↑ 55 %Spôsobené inhibíciou CYP3Aa P-gp lopinavirom/ritonavirom.	Súčasné podávanie rivaroxabánu a Kaletry môže zvýšiť vystavenierivaroxabánu, čo môže zvýšiť riziko krvácania. Použitie rivaroxabánu sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežneužívajú Kaletru (pozri časť 4.4).
Dabigatran-etexilát, Edoxabán	Dabigatran-etexilát, Edoxabán:Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície P-gp lopinavirom/ritonavirom.	Klinické monitorovanie a/alebo zníženie dávky priamych perorálnych antikoagulancií (direct oral anticoagulants, DOAC) sa má zvážiť, keď sa DOAC transportovaný P-gp, ale nemetabolizovaný CYP3A, vrátane dabigatran-etexilátu a edoxabánu,podáva súbežne s Kaletrou.

Antikonvulzíva
Fenytoín	Fenytoín:rovnovážne koncentrácie boli mierne znížené z dôvodu indukcie CYP2C9 a CYP2C19lopinavirom/ritonavirom.Lopinavir:koncentrácie sú znížené z dôvodu indukcie CYP3A fenytoínom.	Pri súbežnom užívaní fenytoínu a Kaletry je potrebná zvýšená opatrnosť.Keď sa fenytoín podáva spolus Kaletrou, majú sa monitorovať jeho hladiny.Pri súbežnom podávaní s fenytoínom možno uvažovať o zvýšení dávkyKaletry. Úprava dávky nebola hodnotená v klinickej praxi.
Karbamazepín a fenobarbital	Karbamazepín:sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.Lopinavir:koncentrácie sa môžu znížiť na základe indukcie CYP3A karbamazepínoma fenobarbitalom.	Pri podávaní karbamazepínu alebo fenobarbitalu s Kaletrou je potrebná zvýšená opatrnosť.Keď sa karbamazepín a fenobarbital podáva spolu s Kaletrou, majú sa monitorovať ich hladiny.Pri súbežnom podávaní s karbamazepínom alebofenobarbitalom treba zvážiť zvýšenie dávky Kaletry. Úprava dávky nebolahodnotená v klinickej praxi.
Lamotrigín a valproát	Lamotrigín:AUC: ↓ 50 %Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓ 56 %Spôsobené indukciou lamotrigínu glukuronidáciou.Valproát: ↓	Keď sa Kaletra a kyselina valproová alebo valproát podávajú súbežne, je potrebné pacientov starostlivo monitorovať na znížený účinok VPA.Pacienti, ktorí začínajú alebo ukončujú liečbu Kaletrou počas súbežného užívania udržiavacej dávky lamotrigínu:môže byť potrebné zvýšiť dávku lamotrigínu, keď sa pridáva Kaletra, alebo znížiť, keď sa ukončuje liečba Kaletrou, a preto sa má monitorovať plazmatický lamotrigín, najmä pred a počas 2 týždňov po začatí alebo zastavení liečby Kaletrou, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky lamotrigínu.Pacienti, ktorí užívajú v súčasnej dobe Kaletru a začínajú liečbu lamotrigínom:nie je potrebná žiadna úprava dávky odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu.
Antidepresíva a anxiolytiká
Trazodón jednorazová dávka(Ritonavir, 200 mg BID)	Trazodón:AUC: ↑ 2,4-násobne	Nie je známe, či kombinácia s Kaletrou spôsobuje podobné zvýšenie expozície trazodónu. Kombinácia sa má používať

	Pri súbežnom podaní trazodonu a ritonaviru sa zaznamenali nežiaduce účinky ako nauzea,závrat, hypotenzia a synkopa.	s opatrnosťou a má sa zvážiť nižšia dávka trazodónu.
Antimykotiká
Ketokonazol a itrakonazol	Ketokonazol, itrakonazol: sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibícieCYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Neodporúča sa podávať vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu(> 200 mg/deň).
Vorikonazol	Vorikonazol:koncentrácie sa môžu znížiť.	Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu vorikonazolu spolus ritonavirom obsiahnutým v Kaletre v nízkych dávkách (100 mg BID), pokiaľ zhodnotenie pomeruprínosu/rizika pre pacienta neodôvodní použitie vorikonazolu.
Liečivá proti dne
Kolchicín jednorazová dávka(Ritonavir 200 mg 2x denne)	Kolchicín:AUC: ↑ 3-násobneCmax^{: ↑ 1,8-násobne}Z dôvodu inhibície P-gp a/alebo CYP3A4 ritonavirom.	Súbežné podávanie Kaletrys kolchicínom pacientom s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene je kontraindikované kvôli možnému zvýšeniu závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií súvisiacichs kolchicínom, ako je neuromuskulárna toxicita (vrátane rabdomyolýzy) (pozri časti 4.3 a 4.4). Zníženie dávky kolchicínu alebo prerušenie liečby kolchicínom sa odporúča u pacientovs normálnou funkciou obličiek alebo pečene, ak je nutná liečba Kaletrou. Pozri súhrn charakteristickýchvlastností pre kolchicín.
Antihistaminiká
Astemizol, terfenadín	Môžu sa zvýšiť sérové koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie Kaletry a astemizolu a terfenadínu jekontraindikované, pretože môže zvýšiť riziko závažných arytmií spôsobenýchtýmito liečivami (pozri časť 4.3).
Antiinfektíva
Kyselina fusidová	Kyselina fusidová:Môžu sa zvýšiť koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie Kaletry s kyselinou fusidovou je kontraindikované pri dermatologických indikáciách kvôli zvýšenému riziku nežiaducich účinkov súvisiacich s kyselinou fusidovou, najmä rabdomyolýzy (pozri časť 4.3). Pri použití v liečbe osteoartikulárnych infekcií, kde sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, sa dôrazne odporúča starostlivé monitorovanie nežiaducich účinkov týkajúcich sa svalov (pozričasť 4.4).
Antimykobakteriálne lieky
Bedachilín (jednorazová dávka)	Bedachilín: AUC: ↑ 22 %Cmax: ↔	Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom jepotrebné vyhnúť sa kombinácii

(Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mgBID, opakovaná dávka)	Výraznejší vplyv na plazmatické expozície bedachilínu sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávanís lopinavirom/ritonavirom.Inhibícia CYP3A4 pravdepodobne spôsobenálopinavirom/ritonavirom.	bedachilínu a Kaletry. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s Kaletrou je nutné vykonávať s opatrnosťou.Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.4 a SPC bedachilínu).
Delamanid (100 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x denne)	Delamanid:AUC: ↑ 22 %DM-6705 (aktívny metabolit delamanidu):AUC: ↑ 30 %Výraznejší vplyv na expozície DM-6705 sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávanís lopinavirom/ritonavirom.	Vzhľadom na riziko predĺženia intervalu QTc spojené s DM-6705, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s Kaletrou, odporúča sa veľmi veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.4a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).
Rifabutín, 150 mg QD	Rifabutín (materské liečivo a aktívny 25-O-desacetylový metabolit):AUC: ↑ 5,7-násobne Cmax: ↑ 3,5-násobne	Pri súbežnom podávaní s Kaletrou je odporúčaná dávka rifabutínu 150 mg 3-krát týždenne v určených dňoch (napr. pondelok - streda - piatok). Starostlivé monitorovanie s rifabutínom súvisiacich nežiaducich účinkov vrátane neutropénie a uveitídy sa vyžaduje kvôli očakávanému zvýšeniu expozície rifabutínu. Ďalšia redukcia dávky rifabutínu na 150 mg 2-krát týždenne v určených dňoch sa odporúča u pacientov, ktorí netolerovali dávku 150 mg 3-krát týždenne. Treba brať do úvahy, že dávkovanie 150 mg 2-krát denne nemusí poskytovať optimálnu expozíciu rifabutínu, čo môže viesťk riziku vzniku rezistencie na rifamycín a k zlyhaniu liečby. DávkuKaletry nie je potrebné upravovať.
Rifampicín	Lopinavir:môže sa pozorovať výrazné zníženie koncentrácií lopinaviru z dôvodu indukcie CYP3A rifampicínom.	Súbežné podávanie Kaletrys rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín podávaný spolu s Kaletrou zapríčiňuje veľké zníženie koncentrácií lopinaviru, čo môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Úprava dávky Kaletry na 400 mg/400 mg (t.j. Kaletra 400/100 mg + ritonavir300 mg) dvakrát denne umožnila vykompezovať indukčný účinok rifampicínu na CYP 3A4. Takáto úprava dávky však môže byť spojená so vzostupmi hladín ALT/AST a sozvýšením gastrointestinálnych porúch.

		Z tohto dôvodu sa takému súbežnému podaniu treba vyhnúť, pokiaľ nie je striktne potrebné. Ak je súbežné podanie nevyhnutné, dávka Kaletry zvýšená na 400 mg/400 mg dvakrát denne môže byť podávanás rifampicínom pri pozornom monitorovaní bezpečnostia terapeutického účinku. Dávka Kaletry sa má titrovať nahor len potom, keď sa začal podávaťrifampicín (pozri časť 4.4).
Antipsychotiká
Lurasidón	Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sapredpokladajú zvýšené koncentrácie lurasidónu.	Súbežné podávanie s lurasidónom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pimozid	V dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie pimozidu.	Súbežné podávanie Kaletry a pimozidu je kontraindikované, pretože môže zvyšovať riziko závažnych hematologických abnormalít alebo iných závažnych nežiaducich reakciíspôsobené týmto liečivom (pozri časť 4.3).
Kvetiapín	Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšenékoncentrácie kvetiapínu.	Súbežné podávanie Kaletrya kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvyšovať toxicitukvetiapínu.
Benzodiazepíny
Midazolam	Perorálny midazolam: AUC: ↑ 13-násobne Parenterálny midazolam: AUC: ↑ 4-násobneZ dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Kaletra sa nesmie podávať súbežnes perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Kaletry a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Ak je Kaletra podávaná spolu s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie zabezpečené podrobné klinické monitorovaniea primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávkovaniamidazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.
Agonisty beta2 adrenoreceptoru (s dlhodobým účinkom)
Salmeterol	Salmeterol:predpokladá sa zvýšenie koncentrácií kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Kombinácia môže mať za následok zvýšené riziko nežiaducich účinkov na srdce a cievy súvisiacich so salmeterolom vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie. Preto sa súbežné podávanie Kaletry a salmeteroluneodporúča (pozri časť 4.4).
Blokátory kalciového kanála

Felodipín, nifedipín, nikardipín	Felodipín, nifedipín, nikardipín: koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3Alopinavirom/ritonavirom.	Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Kaletrou sa odporúča klinické monitorovanie terapeutickýcha nežiaducich účinkov.
Kortikosteroidy
Dexametazón	Koncentrácie sa môžu znížiť na základe indukcie CYP3Adexametazónom.	Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Kaletrou sa odporúča klinickémonitorovanie antivírusovej účinnosti.
Inhalačný, injekčný alebo intranazálny flutikazónpropionát, budezonid, triamcinolón	Flutikazónpropionát, 50 µg intranazálne 4 –krát denne: plazmatické koncentrácie ↑ hladiny kortizolu ↓ 86 %	Väčšie účinky sa dajú očakávať, ak je flutikazónpropionát inhalovaný.Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómua supresie nadobličiek boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; tieto účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované P450 3A, napr.budezonid a triamcinolón. V dôsledku toho sa neodporúča súbežné podávanie Kaletry a týchto glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu s dôkladným monitorovaním lokálnycha systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón).Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov sa môže počas dlhšejdoby postupne znižovať dávka.
Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)
Avanafil(ritonavir 600 mg BID)	Avanafil:AUC: ↑ 13-násobne kvôliinhibícii CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.	Podávanie avanafilu s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Tadalafil	Tadalafil:AUC: ↑ 2-násobne kvôli inhibícii CYP3A4lopinavirom/ritonavirom.	V liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie:Súbežné podávanie Kaletry so sildenafilom je kontraindikované (pozri časť 4.3).Súbežné podávanie s tadalafilom sa neodporúča.V liečbe erektilnej dysfunkcie: Predpisovanie sildenafilu alebo tadalafilu pacientom, ktorí užívajú Kaletru si vyžaduje zvýšenú opatrnosť a starostlivé sledovanie nežiaducich účinkov vrátane hypotenzie, synkopy, porúch videnia a pretrvávajúcej erekcie (pozri časť 4.4).Pri súbežnom podávanís Kaletrou nesmie byť dávka sildenafilu vyššia ako 25 mgv priebehu každých 48 hodín a dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg počas každých 72 hodín.
Sildenafil	Sildenafil:AUC: ↑ 11-násobne kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom.
Vardenafil	Vardenafil:AUC: ↑ 49-násobne kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Užívanie vardenafilu s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Námeľové alkaloidy
Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín	Môžu sa zvýšiť sérové koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie Kaletry a námeľových alkaloidov jekontraindikované, pretože môže spôsobiť akútnu toxicitu spôsobenú námeľovými alkaloidmi, vrátanevazospazmu a ischémie (pozri časť 4.3).
Prokinetiká tráviaceho traktu
Cisaprid	Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie Kaletry a cisapridu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť riziko závažných arytmií spôsobených týmto liečivom (pozričasť 4.3).
Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV)
Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD)	Elbasvir:AUC: ↑ 2,71-násobne Cmax: ↑ 1,87-násobne C24: ↑ 3,58-násobneGrazoprevir:AUC: ↑ 11,86-násobne Cmax: ↑ 6,31-násobne C24: ↑ 20,70-násobne(kombinácie mechanizmov vrátane inhibície CYP3A)Lopinavir: ↔	Súbežné podávanie elbasviru/grazopreviru s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Glekaprevir/pibrentasvir	Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície P-glykoproteínu, BCRP a OATP1B lopinavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie glekapreviru/pibrentasviru a Kaletry sa neodporúča z dôvodu zýšeného rizika zvýšenia alanínaminotransferázy(ALT) spojeného so zvýšenou expozíciou glekapreviru.
Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir	Sérové koncentrácie sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície P-glykoproteínu, BCRPa OATP1B/3lopinavirom/ritonavirom. Klinicky významné je lenzvýšenie expozície voxilapreviru.	Neodporúča sa súbežné podávanie Kaletry a sofosbuviru/velpatasviru/ voxilapreviru.
Inhibítory HCV proteázy
Simeprevir 200 mg denne (ritonavir 100 mg BID)	Simeprevir:AUC: ↑ 7,2-násobneCmax: ↑ 4,7-násobne Cmin: ↑ 14,4-násobne	Neodporúča sa súbežné podávanie Kaletry a simepreviru.
Rastlinné prípravky
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	Lopinavir:koncentrácie sa môžu znížiť z dôvodu indukcie CYP3A rastlinným prípravkom ľubovníkom bodkovaným.	Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú kombinovať s lopinaviroma ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, treba ukončiť jeho užívanie a ak je to možné, zistiť hladinu vírusu. Hladiny lopinavirua ritonaviru sa po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť. Môže byť potrebné upraviť dávku Kaletry. Účinok indukcie pretrváva minimálne 2 týždne od ukončenia podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.3). Bezpečné podávanie Kaletry sa preto môže začať 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkombodkovaným.
Imunosupresíva
Cyklosporín, sirolimus (rapamycín)a takrolimus	Cyklosporín, sirolimus (rapamycín) a takrolimus: koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3Alopinavirom/ritonavirom.	Odporúča sa častejšie monitorovanie terapeutických koncentrácií, až kým nedôjde k stabilizácii plazmatických hladín týchto liekov.
Hypolipidemiká
Lovastatín a simvastatín	Lovastatín, simvastatín:výrazné zvýšenie plazmatických koncentrácií z dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Pretože zvýšené koncentrácie inhibítorov HMG-CoA reduktázy môžu spôsobovať myopatiu vrátane rabdomyolýzy, kombinácia týchto liekov s Kaletrou je kontraindikovaná(pozri časť 4.3).

Látky upravujúce lipidy
Lomitapid	Inhibítory CYP3A4 zvyšujú expozíciu lomitapidu, pričom silné inhibítory zvyšujú expozíciu približne 27-násobne. Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšenékoncentrácie lomitapidu.	Súbežné použitie Kaletrys lomitapidom je kontraindikované (pozri súhrn charakterisitckýh vlastností lieku pre lomitapid) (pozri časť 4.3).
Atorvastatín	Atorvastatín:AUC: ↑ 5,9-násobne Cmax: ↑ 4,7-násobnez dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.	Kombinácia Kaletry s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižších možných dávkach za starostlivého monitorovania bezpečnosti (pozri časť4.4).
Rosuvastatín, 20 mg QD	Rosuvastatín:AUC: ↑ 2-násobne Cmax: ↑ 5-násobneRosuvastatín sa len slabo metabolizuje CYP3A4, napriek tomu však bolo pozorované zvýšenie jeho plazmatickej koncentrácie. Mechanizmus tejto interakcie môže vyplývaťz inhibície transportných proteínov.	Pri súbežnom podávaní Kaletrys rosuvastatínom je potrebná opatrnosť a má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.4).
Fluvastatín alebo pravastatín	Fluvastatín, pravastatín: neočakáva sa žiadna klinicky relevantná interakcia.Pravastatín sa nemetabolizuje CYP450.Fluvastatín sa čiastočne metabolizuje CYP2C9.	Ak je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa fluvastatín alebo pravastatín.
Opiáty
Buprenorfín, 16 mg QD	Buprenorfín: ↔	Úprava dávky nie je potrebná.
Metadón	Metadón: ↓	Odporúča sa monitorovanieplazmatických koncentrácií metadónu.
Perorálne kontraceptíva
Etinylestradiol	Etinylestradiol: ↓	V prípade súbežného podávania Kaletry s kontraceptívami obsahujúcimi etinylestradiol (akýkoľvek typ kontraceptív, napr. perorálne alebo náplasť) sa majúpoužiť ďalšie metódy antikoncepcie.

Lieky na pomoc pri odvykaní od fajčenia
Bupropión	Bupropión a jeho aktívny metabolit hydroxybupropión: AUC a Cmax ↓ ~50 %Tento účinok môže byť spôsobený indukciou metabolizmu bupropiónu.	Ak je súbežné podávanie Kaletry s bupropiónom nevyhnutné, má sapodávať za podrobného klinického monitorovania účinnosti bupropiónu a, napriek pozorovanej indukcii, bez prekročenia odporúčaného dávkovania.
Substitučná liečba hormónom štítnej žľazy
Levotyroxín	Boli hlásené prípady po uvedení lieku na trh, z ktorých vyplýva potenciálna interakcia medzi liekmi obsahujúcimi ritonavira levotyroxínom.	V prípade pacientov liečených levotyroxínom sa má minimálne počas prvého mesiaca od začiatku a/alebo ukončenia liečby lopinavirom/ritonavirom sledovať hormón stimulujúci štítnu žľazu(thyroid-stimulating hormone, TSH).
Vazodilatanciá
Bosentan	Lopinavir - ritonavir: Plazmatické koncentrácie lopinaviru/ritonaviru sa môžu znížiť z dôvodu indukcie CYP3A4 bosentanom.Bosentan:AUC: ↑ 5-násobne Cmax: ↑ 6-násobneNa začiatku, bosentan Cmin:↑ približne 48-násobneZ dôvodu inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.	Podávanie Kaletry s bosentanom si vyžaduje opatrnosť.Ak sa Kaletra podáva súbežnes bosentanom, má sa monitorovať liečba HIV a pacienti majú byť starostlivo sledovaní na toxicitu bosentanu, najmä v priebehu 1. týždňa súbežného podávania.
Riociguát	Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibícieCYP3A a P-gp lopinavirom/ritonavirom	Súčasné podávanie riociguátu a Kaletry sa neodporúča (pozri časť 4.4a súhrn charakteristických vlastností pre riociguát).
Iné lieky
Na základe známych metabolických profilov sa neočakávajú klinicky signifikantné interakcie medzi Kaletrou a dapsonom, trimetoprimom/sulfametoxazolom, azitromycínom alebo flukonazolom.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

Pri rozhodovaní o podávaní antiretrovírusových látok na liečbu infekcie HIV tehotným ženám

a zároveň pri znížení rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca je všeobecne potrebné brať do úvahy tak údaje pochádzajúce zo skúšaní na zvieratách, ako aj klinické skúsenosti z podávania tehotným ženám, a to za účelom charakterizovania bezpečnosti pre plod.

Lopinavir/ritonavir bol hodnotený u viac ako 3000 žien počas gravidity vrátane viac ako 1000 počas prvého trimestra.

V rámci postmarketingového sledovania prostredníctvom registra “Antiretroviral Pregnancy Registry“, zavedeného v januári 1989, nebolo hlásené zvýšené riziko vrodených chýb pri

sledovaní viac ako 1000 žien užívajúcich liek počas prvého trimestra gravidity. Prevalencia vrodených chýb po expozícii lopinaviru v ktoromkoľvek trimestri gravidity je porovnateľná s prevalenciou

u bežnej populácie. Nebol pozorovaný žiaden súbor príznakov vrodených chýb s možnou spoločnou etiológiou. Pri štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Na základe

týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné. Lopinavir sa môže používať v gravidite, ak je klinicky potrebný.

Dojčenie

Štúdie na potkanoch ukázali, že lopinavir sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje do materského mlieka u ľudí. Všeobecne sa odporúča, aby ženy žijúce s HIV nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu. Údaje o vplyve lopinaviru/ritonaviru na plodnosť u ľudí nie sú dostupné.

Schopnosť

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby Kaletrou bola hlásená nauzea (pozri časť 4.8).

Kaletra perorálny roztok obsahuje približne 42 % etanolu (V/V).

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Kaletry bola sledovaná u viac ako 2600 pacientov v II.-IV. fáze klinických skúšok. Viac ako 700 z týchto pacientov užívalo dávku 800/200 mg (6 kapsúl alebo 4 tablety) raz denne. Okrem nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) bola Kaletra v niektorých štúdiách používaná v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, súvisiacimi s liečbou Kaletrou, boli počas klinických skúšaní hnačka, nevoľnosť, vracanie, hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia. Hnačka, nevoľnosť

a vracanie sa môžu objaviť na začiatku liečby, kým hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia sa môžu vyskytnúť neskôr. Liečbu si vyžadujúce nežiaduce udalosti viedli k predčasnému ukončeniu liečby u 7 % pacientov, zaradených do klinických skúšaní fázy II-IV.

Je dôležité uviesť, že boli hlásené prípady pankreatitídy u pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia. Okrem toho bolo zriedkavo hlásené predĺženie PR intervalu počas terapie s Kaletrou (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a postmarketingového sledovania u dospelých a pediatrických pacientov:

Nasledujúce udalosti boli identifikované ako nežiaduce reakcie. Frekvenčná skupina zahŕňa všetky hlásené nežiaduce udalosti strednej až ťažkej intenzity, bez ohľadu na individuálne posúdenie kauzality. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté

(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a postmarketingových sledovaniach u dospelých pacientov
Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Časté	Infekcie horných dýchacích ciestInfekcie dolných dýchacích ciest, kožné infekcie vrátane celulitídy, folikulitídy a furunkulózy
Poruchy krvi a lymfatickéhosystému	Časté	Anémia, leukopénia, neutropénia,lymfadenopatia
Poruchy imunitného systému	ČastéMenej časté	Hypersenzitivita vrátane urtikárie a angioedémuImunitný rekonštitučný zápalový syndróm
Poruchy endokrinného systému	Menej časté	Hypogonadizmus
Poruchy metabolizmu a výživy	ČastéMenej časté	Poruchy glykémie vrátane diabetes mellitus, hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, pokles hmotnosti, znížená chuť do jedlaZvýšenie hmotnosti, zvýšenie chuti do jedla
Psychické poruchy	ČastéMenej časté	ÚzkosťAbnormálne sny, znížené libido
Poruchy nervového systému	ČastéMenej časté	Bolesť hlavy (vrátane migrény), neuropatia (vrátane periférnej neuropatie), závraty, nespavosťCerebrovaskulárna príhoda, kŕče, poruchy chuti, strata chuti, tras
Poruchy oka	Menej časté	Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	Tinnitus, vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Ateroskleróza, ako je infarkt myokardu¹,atrioventrikulárna blokáda, insuficiencia trikuspidálnej chlopne
Poruchy ciev	ČastéMenej časté	HypertenziaHlboká žilová trombóza
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté ČastéMenej časté	Hnačka, nevoľnosťPankreatitída¹, vracanie, gastroezofageálna refluxná choroba, gastroenteritída a kolitída, bolesť brucha (hornej aj dolnej časti), abdominálna distenzia, dyspepsia, hemoroidy, flatulenciaGastrointestinálna hemorágia vrátane gastrointestinálneho vredu, duodenitída, gastritída a rektálna hemorágia, stomatitída a ulcerácie v ústach, fekálna inkontinencia,zápcha, sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Hepatitída vrátane zvýšenia AST, ALT a GMT

	Menej časté	Žltačka, steatóza pečene, hepatomegália, cholangitída, hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	ČastéMenej časté Zriedkavé	Vyrážka vrátane makulopapulárnej vyrážky, dermatitída/exantém vrátane ekzémua seboroickej dermatitídy, nočné potenie, svrbenieAlopécia, kapilaritída, vaskulitídaStevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	ČastéMenej časté	Myalgia, muskuloskeletálna bolesť vrátane artralgie a bolesti chrbta, poruchy svalov, ako sú slabosť a spazmyRabdomyolýza, osteonekróza
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej častéNeznáme	Zníženie klírensu kreatinínu, nefritída, hematúriaNefrolitiáza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Časté	Erektilná dysfunkcia, poruchy menštruácie - amenorea, menorágia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava vrátane asténie

1Pozri časť 4.4: Pankreatitída a Lipidy

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Cushingov syndróm bol hlásený u pacientov, užívajúcich ritonavir a inhalačný alebo intranazálny flutikazónpropionát; môže sa tiež vyskytnúť pri užívaní iných kortikosteroidov, metabolizovaných pomocou P450 3A, napr. budezonidu (pozri časť 4.4 a 4.5).

Pri používaní inhibítorov proteáz, najmä v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, bolo hlásené zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK), myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba

a autoimunitná hepatitída), avšak hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Ich frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia

U detí vo veku 14 dní a starších je bezpečnostný profil podobný ako u dospelých (pozri tabuľku v časti b).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

V súčasnosti existujú len obmedzené skúsenosti s akútnym predávkovaním Kaletrou u ľudí.

Bolo hlásené predávkovanie Kaletrou perorálny roztok (aj so smrteľnými následkami). V súvislosti s neúmyselným predávkovaním u predčasne narodených novorodencov boli hlásené tieto prípady: úplná atrioventrikulárna blokáda, kardiomyopatia, laktátová acidóza a akútne zlyhanie obličiek.

Nežiaduce klinické prejavy, pozorované u psov, boli salivácia, vracanie a hnačka/abnormálna stolica. Znaky toxicity, pozorované u myší, potkanov alebo psov zahŕňali zníženú aktivitu, ataxiu, emaciáciu, dehydratáciu a tremor.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Kaletrou. Liečba predávkovania Kaletrou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane monitorovania základných životných funkcií

a sledovania klinického stavu pacienta. Ak je to potrebné, je možné na odstránenie neabsorbovanej látky vyvolať vracanie alebo vykonať gastrickú laváž. Na odstránenie neabsorbovaného liečiva sa môže podať živočíšne uhlie. Vzhľadom na to, že Kaletra sa pevne viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.

V prípade predávkovania Kaletrou perorálny roztok je však možné alkohol aj propylénglykol odstrániť dialýzou.

Farmakologické vlastnosti - Kaletra 2 ml striek.

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR10

Mechanizmus účinku

Antivírusový účinok Kaletry je vyvolaný lopinavirom. Lopinavir je inhibítor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibícia HIV proteázy zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusov.

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom

a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 39 zdravých dospelých jedincov. Maximálne priemerné (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiely QTcF v porovnaní

s placebom boli 3,6 (6,3) pri dávke 400/100 mg LPV/r dvakrát denne a 13,1 (15,8) pri dávke 800/200 mg dvakrát denne, ktorá je vyššia ako terapeutická dávka. Indukované predĺženie QRS intervalu zo 6 ms na 9,5 ms vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denne)

prispieva k predĺženiu QT. Tieto dva režimy mali na 3. deň za následok expozície, ktoré boli približne 1,5 a 3-násobne vyššie ako expozície v rovnovážnom stave pri odporúčaných dávkach LPV/r raz denne alebo dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal predĺženie QTcF o≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od 11,6 ms do 24,4 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 286 ms

a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Antivírusová aktivita in vitro

Antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratórnym a klinickým HIV kmeňom bola vyhodnotená u akútne infikovaných lymfoblastických bunkových línií a lymfocytov z periférnej krvi. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti piatim rôznym laboratórnym kmeňom HIV-1 19 nM. V neprítomnosti a v prítomnosti 50 % ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v MT4 bunkách 17 nM a 102 nM. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru 6,5 nM proti rôznym HIV-1 klinickým izolátom.

Rezistencia

In vitro selekcia rezistencie

V pokusoch in vitro boli selektované HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na lopinavir. HIV-1 bol pasážovaný in vitro s lopinavirom samotným a s lopinavirom v kombinácii s ritonavirom v pomeroch koncentrácií, reprezentujúcich rozsah plazmatických pomerov koncentrácií pri terapii Kaletrou.

Genotypová a fenotypová analýza vírusov, selektovaných pri tomto pasážovaní naznačuje, že prítomnosť ritonaviru v použitých pomeroch koncentrácií neovplyvňuje merateľne selekciu vírusov rezistentných na lopinavir. Celkovo, in vitro charakterizácia fenotypovej skríženej rezistencie medzi lopinavirom a inými inhibítormi proteáz nasvedčuje, že znížená citlivosť na lopinavir tesne korelovala so zníženou citlivosťou na ritonavir a indinavir, ale nekorelovala tesne so zníženou citlivosťou

na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistencie u pacientov bez predchádzajúceho podávania ARV

V klinických skúšaniach s limitovaným množstvom analyzovaných izolátov nebola selekcia rezistencie na lopinavir pozorovaná u zatiaľ neliečených pacientov bez signifikantnej rezistencie na proteázový inhibítor na začiatku liečby. Detailný popis klinických skúšaní, pozri ďalej.

Analýza rezistencie u pacientov s predchádzajúcim podávaním inhibítora proteázy

Selekcia rezistencie na lopinavir u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom proteázy, sa skúmala analýzou pozdĺžnych izolátov u 19 subjektov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III, u ktorých došlo buď k neúplnej virologickej supresii alebo k obnovenej replikácii (rebound) vírusu po počiatočnej odpovedi na Kaletru a u ktorých sa prejavil nárast in vitro rezistencie medzi východiskovým stavom a obnovenou replikáciou (definované ako vznik nových mutácií alebo 2-násobná zmena vo fenotypovej citlivosti na lopinavir). Nárast rezistencie bol najčastejší u subjektov, ktorých východiskové izoláty mali niekoľko mutácií spojených s inhibítorom proteázy, ale < 40-násobne zníženú citlivosť na lopinavir na začiatku liečby. Najčastejšie vznikali mutácie V82A, I54V a M46I. Pozorovali sa tiež mutácie L33F, I50V a V32I v kombinácii s I47V/A. V porovnaní s izolátmi na začiatku liečby malo 19 izolátov 4,3-násobné ^{zvýšenie IC}50 ^{(od 6,2- do 43-násobného, v porovnaní s divokým typom vírusu).}

Genotypové koreláty zníženej fenotypovej citlivosti na lopinavir pri vírusoch, selektovaných inými inhibítormi proteáz. Bola hodnotená antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátom, získaným od pacientov, u ktorých zlyhala terapia s jedným alebo viacerými inhibítormi proteáz. Medzi týmito izolátmi boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir nasledovné mutácie HIV proteázy: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, ^{V82A/F/T, I84V a L90M. Medián EC}50 ^{lopinaviru proti izolátom s 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami vo vyššie uvedených polohách aminokyselín bol 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0-krát vyšší ako EC}50 proti divokému typu HIV. Všetkých 16 vírusov, ktoré vykazovali > 20-násobnú zmenu v citlivosti, mali mutácie v polohách 10, 54, 63 plus 82 a/alebo 84. Navyše obsahovali medián 3 mutácií

aminokyselín v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy, ktorí dostávali Kaletru, sa okrem mutácií opísaných vyššie zaznamenali v izolátoch

s obnovenou replikáciou mutácie V32I a I47A so zníženou citlivosťou na lopinavir a u pacientov liečených Kaletrou sa zaznamenali v izolátoch s obnovenou replikáciou mutácie I47A a L76V so zníženou citlivosťou na lopinavir.

Závery, týkajúce sa relevancie jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorcov sa môžu pri získavaní dodatočných údajov ďalej meniť, pre analýzu výsledkov rezistenčných testov sa preto odporúča zoznámiť sa vždy so súčasnými interpretáciami.

Antivírusová aktivita Kaletry u pacientov, u ktorých zlyhala terapia inhibítorom proteázy

U 56 pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s viacerými inhibítormi proteáz, sa študoval klinický význam zníženej in vitro citlivosti lopinaviru hodnotením virologickej odpovede na terapiu Kaletrou, ^{s ohľadom na pôvodný vírusový genotyp a fenotyp. EC}50 ^{lopinaviru proti 56 pôvodným vírusovým izolátom bola 0,6 až 96-násobne vyššia ako EC}50 ^{proti divokému typu HIV. Po 48 týždňoch liečby} Kaletrou, efavirenzom a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy sa pozoroval výskyt plazmatickej HIV RNA ≤ 400 kópií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientov s < 10-násobným, 10 až 40-násobným a > 40-násobným znížením citlivosti na lopinavir oproti pôvodnému stavu. Okrem toho bola pozorovaná virologická odpoveď u 91 % (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientov s 0 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami z vyššie uvedených mutácií v HIV proteáze, ktoré boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir. Keďže títo pacienti neboli predtým vystavení

účinku Kaletry alebo efavirenzu, za časť z týchto odpovedí môže byť zodpovedná antivírusová aktivita efavirenzu, najmä u pacientov s vírusom vysoko rezistentným na lopinavir. Táto štúdia neobsahovala kontrolnú skupinu pacientov, ktorí neužívali Kaletru.

Skrížená rezistencia

Účinok iných inhibítorov proteázy proti izolátom, ktoré vyvolali nárast rezistencie na lopinavir po podávaní Kaletry u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy: Prítomnosť skríženej rezistencie na iné inhibítory proteázy sa analyzovala v 18 izolátoch s obnovenou replikáciou, ktoré preukázali rozvoj rezistencie na lopinavir počas 3 štúdií fázy II a jednej štúdie fázy III s Kaletrou

u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy. V porovnaní s divokým typom vírusu bolo priemerné zvýšenie IC50 lopinaviru v 18 východiskových izolátoch 6,9-násobné a 63-násobné v izolátoch s obnovenou replikáciou. Vo všeobecnosti sa izoláty s obnovenou replikáciou buď nezmenili (ak boli skrížene rezistentné na začiatku liečby) alebo vyvinuli významnú skríženú

rezistenciu na indinavir, sachinavir a atazanavir. Zaznamenali sa mierne zníženia účinku amprenaviru s priemerným zvýšením IC50 od 3,7-násobného vo východiskových izolátoch do 8-násobného

v izolátoch s obnovenou replikáciou. V porovnaní s divokým typom vírusu mali izoláty s nezmenenou citlivosťou na tipranavir priemerné zvýšenie IC50 na začiatku 1,9-násobné a izoláty s obnovenou replikáciou 1,8–násobné. Dodatočné informácie o užívaní tipranaviru vrátane genotypových prediktorov odpovede pri liečbe infekcie HIV-1 rezistentnej na lopinavir, pozri v súhrne charakteristických vlastností Aptivisu.

Klinické výsledky

Účinky Kaletry (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buniek) boli sledované v kontrolovaných štúdiách Kaletry, trvajúcich 48 až 360 týždňov.

Použitie u dospelých

Pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie

Štúdia M98-863 bola randomizovaná, dvojito zaslepená skúška so 653 pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, v ktorej sa porovnávala Kaletra (400/100 mg dvakrát denne) s nelfinavirom (750 mg trikrát denne) plus stavudín a lamivudín. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T-buniek bola 259 buniek/mm³ (rozpätie: 2 až 949 buniek/ mm³) a priemerná východisková hodnota ^{plazmatickej HIV-1 RNA bola 4,9 log}10 ^{kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 6,8 log}10 ^kópií/ml).

Tabuľka 1

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-863
	Kaletra (N=326)	Nelfinavir (N=327)
HIV RNA < 400 kópií/ml*	75 %	63 %
HIV RNA < 50 kópií/ml*†	67 %	52 %
Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm³) oproti východiskovej hodnote	207	195

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

† p < 0,001

Stotrinásť pacientov liečených nelfinavirom a 74 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom malo počas liečby v týždňoch 24 až 96 viac ako 400 kópií HIV RNA/ml. Z toho sa mohli použiť na testovanie rezistencie izoláty od 96-tich pacientov liečených nelfinavirom a 51 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom. Rezistencia na nelfinavir, definovaná ako prítomnosť D30N alebo L90M mutácií proteázy, bola pozorovaná u 41/96 (43 %) pacientov. Rezistencia na lopinavir, definovaná ako prítomnosť akejkoľvek primárnej mutácie alebo mutácie aktívneho miesta proteázy (pozri vyššie), sa pozorovala u 0/51 (0 %) pacientov. Chýbanie rezistencie na lopinavir bolo potvrdené fenotypovými analýzami.

Pretrvávajúca virologická odpoveď na Kaletru (v kombinácii s nukleozidovými/nukleotidovými inhibítormi reverznej transkriptázy) bola pozorovaná aj v malej štúdii II. fázy (M97-720) počas 360 týždňov liečby. V štúdii bolo pôvodne Kaletrou liečených sto pacientov (vrátane 51 pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne a 49 pacientov, ktorí dostávali buď 200/100 mg dvakrát denne alebo 400/200 mg dvakrát denne). Všetci pacienti medzi 48 týždňom a 72 týždňom prešli do otvorenej fázy štúdie Kaletry s dávkou 400/100 mg dvakrát denne. Štúdiu prerušilo 39 pacientov (39 %) vrátane 16 (16 %) prerušení kvôli nežiaducim udalostiam, z ktorých jedno bolo spojené

s úmrtím. Štúdiu ukončilo 61 pacientov (odporúčanú dávku 400/100 mg dvakrát denne dostalo počas štúdie 35 pacientov).

Tabuľka 2

Výsledky v 360. týždni: skúšanie M97-720
	Kaletra (N=100)
HIV RNA < 400 kópií/ml	61 %
HIV RNA < 50 kópií/ml	59 %
Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm³) oproti východiskovej hodnote	501

Počas 360 týždňov liečby bola úspešne vykonaná genotypová analýza vírusových izolátov u 19 z 28 pacientov s potvrdenou HIV RNA v počte viac ako 400 kópií/ml, pričom neboli odhalené žiadne mutácie primárneho alebo aktívneho miesta proteázy (aminokyseliny na pozíciách 8, 30, 32, 46, 47,

48, 50, 82, 84 a 90) alebo fenotypová rezistencia proteázového inhibítora. Pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou

M97-765 je randomizovaná, dvojito zaslepená skúška, v ktorej sa hodnotila Kaletra v dvoch dávkovaniach (400/100 mg a 400/200 mg, obe podávané dvakrát denne) plus nevirapín (200 mg dvakrát denne) a dva nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy u 70 pacientov, ktorí predtým užívali jeden inhibítor proteázy a žiaden nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy. Medián počtu CD4 buniek pred začiatkom liečby bol 349 buniek/mm³ (rozmedzie 72 až 807 buniek/mm³)

a medián HIV-1 RNA v plazme 4,0 log10 kópií/ml (rozmedzie 2,9 až 5,8 log10 kópií/ml).

Tabuľka 3

Výsledky v 24. týždni: skúšanie M97-765
	Kaletra 400/100 mg (N=36)
HIV RNA < 400 kópií/ml (ITT)*	75 %
HIV RNA < 50 kópií/ml (ITT)*	58 %
Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm³) oproti východiskovej hodnote	174

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

M98-957 je randomizovaná otvorená štúdia, v ktorej sa hodnotila liečba Kaletrou v dvoch dávkovaniach (400/100 mg a 533/133 mg, obe podávané dvakrát denne) plus efavirenz (600 mg raz denne) a nukleozidový inhibítory reverznej transkriptázy u 57 pacientov, ktorí predtým užívali viacero inhibítorov proteáz a žiaden nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy. Medzi

24. a 48. týždňom bola pacientom randomizovaným do skupiny 400/100 mg zmenená liečba na dávku 533/133 mg. Medián počtu CD4 buniek pred začiatkom liečby bol 220 buniek/mm³ (rozmedzie

13 až 1030 buniek/mm³).

Tabuľka 4

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-957
	Kaletra 400/100 mg (N=57)
HIV RNA < 400 kópií/ml*	65 %
Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm³) oproti východiskovej hodnote	94

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

Pediatrické použitie

M98-940 bola otvorená štúdia s tekutou formou Kaletry u 100 pediatrických pacientov, predtým neliečených (44 %) alebo liečených (56 %) antiretrovírusovou liečbou. Žiaden z pacientov nebol predtým liečený nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy. Pacienti boli randomizovaní do skupín s 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m² alebo 300 mg lopinaviru/7 mg ritonaviru

na m². Pacienti bez predchádzajúcej liečby užívali aj nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy. Pacienti s predchádzajúcou liečbou užívali nevirapín s jedným až dvomi nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Bola hodnotená bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil oboch dávkovacích režimov po 3 týždňoch terapie u každého pacienta. Následne všetci pacienti pokračovali v liečbe s dávkou 300/75 mg na m². Priemerný vek pacientov bol 5 rokov (rozmedzie od 6 mesiacov do 12 rokov), z čoho malo 14 pacientov menej ako 2 roky a 6 pacientov jeden rok alebo menej.

Priemerný počet CD4+ T-1 buniek pred začiatkom liečby bol 838 buniek/mm³ a priemerný počet ^{HIV-1 RNA v plazme 4,7 log}10 ^kópií/ml.

Tabuľka 5

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-940
	Bez predchádzajúvejantiretrovírusovej liečby (N=44)	S predchádzájúcouantiretrovírusovou liečbou (N=56)
HIV RNA < 400 kópií/ml*	84 %	75 %
Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm³) oprotivýchodiskovej hodnote	404	284

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

Štúdia P1030 bola otvorená štúdia zameraná na stanovenie dávok, v ktorej sa hodnotil farmakokinetický profil, tolerancia, bezpečnosť a účinnosť Kaletry perorálneho roztoku v dávkach 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m² dvakrát denne plus 2 NRTI u HIV-1 infikovaných detí vo ^{veku ≥ 14 dní a < 6 mesiacov. Pri vstupe bol medián (rozpätie) HIV-1 RNA 6,0 (4,7-7,2) log}10 kópií/ml a medián (rozpätie) percenta CD4+T-buniek bol 41 (16-59).

Tabuľka 6

Výsledky v 24. týždni: Štúdia P1030
	Vek: ≥ 14 dní a< 6 týždňov (N=10)	Vek: ≥ 6 týždňov a< 6 mesiacov (N=21)
HIV RNA < 400 kópií/ml*	70 %	48 %
Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm³) oprotivýchodiskovej hodnote	- 1% (95 % CI: -10, 18) (n=6)	+ 4% (95 % CI: -1, 9) (n=19)

*Podiel subjektov, ktorí mali HIV-1 < 400 kópií/ml a zotrvali na štúdiovej liečbe

Štúdia P1060 bola randomizovaná kontrolovaná štúdia nevirapínovej terapie v porovnaní s terapiou na báze lopinaviru/ritonaviru u subjektov vo veku 2 až 36 mesiacov, ktoré boli infikované s HIV-1, ktoré boli (kohorta I.) a neboli (kohorta II.) vystavené nevirapínu počas tehotenstva na prevenciu prenosu

z matky na dieťa. Lopinavir/ritonavir sa podával dvakrát denne v množstve 16/4 mg/kg subjektom vo veku od 2 mesiacov do < 6 mesiacov; 12/3 mg/kg pre subjekty vo veku od ≥ 6 mesiacov do hmotnosti

< 15 kg; 10/2,5 mg/kg pre subjekty vo veku od ≥ 6 mesiacov a s hmotnosťou od ≥ 15 kg do < 40 kg alebo 400/100 mg pre subjekty s hmotnosťou ≥ 40 kg. Nevirapínový režim pozostával zo

160 - 200 mg/m² raz denne počas 14 dní, potom 160 - 200 mg/m² každých 12 hodín. Obidve liečebné skupiny zahŕňali zidovudín 180 mg/m² každých 12 hodín a lamivudín 4 mg/kg každých 12 hodín.

Sledovanie dĺžky mediánu bolo 48 týždňov v kohorte I. a 72 týždňov v kohorte II. Pri vstupe bol medián veku 0,7 roka, medián počtu CD4 T-buniek bol 1147 buniek/mm³, medián CD4 T-buniek bol 19 % a medián HIV-1 RNA bol > 750 000 kópií/ml. Z 13 subjektov s vírusovým zlyhaním v skupine

s lopinavirom/ritonavirom, pre ktoré boli k dispozícii údaje o rezistencii, sa nezistila žiadna rezistencia na lopinavir/ritonavir.

Tabuľka 7

Výsledky v 24. týždni: Štúdia P1060
	Kohorta I.		Kohorta II.
	lopinavir/ritonavir(N=82)	nevirapín(N=82)	lopinavir/ritonavir(N=140)	nevirapín(N=147)
Virologickézlyhanie*	21,7 %	39,6 %	19,3 %	40,8 %

*Definované ako potvrdená plazmatická hladina HIV-1 RNA > 400 kópií/ml alebo obnovená replikácia (rebound) vírusu > 4000 kópií/ml po 24. týždni. Celková miera zlyhania kombinujúca rozdiely v liečbe naprieč všetkými vekovými vrstvami, vyvážená presnosťou odhadu v rámci každej vekovej vrstvy.

p = 0,015 (kohorta I); p < 0,001 (kohorta II)

Štúdia CHER bola randomizovaná, otvorená štúdia porovnávajúca 3 terapeutické stratégie (deferentná liečba, skorá liečba počas 40 týždňov alebo skorá liečba počas 90 týždňov) u detí s HIV-1 infekciou získanou perinatálne. Liečebný režim zahŕňal zidovudín plus lamivudín plus 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m² dvakrát denne do dosiahnutia veku 6 mesiacov, potom 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m² dvakrát denne. Neboli hlásené žiadne zlyhania pripisované toxicite obmedzujúcej liečbu.

Tabuľka 8

Miera rizika úmrtia alebo zlyhania prvej línie liečby vo vzťahu k oneskorenej antiretrovírusovej terapii (ART): Štúdia CHER
	40-týždňové rameno (N=13)	96-týždňové rameno (N=13)
Miera rizika úmrtnosti alebozlyhania terapie*	0,319	0,332

* Zlyhanie je definované ako klinická, imunologická progresia ochorenia, virologické zlyhanie alebo ART toxicita obmedzujúca režim

p = 0,0005 (40-týždňové rameno); p < 0,0008 (96-týždňové rameno)

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru, podávaného súbežne s ritonavirom, boli hodnotené u zdravých dospelých dobrovoľníkov aj u HIV infikovaných pacientov. Neboli pozorované žiadne zásadné rozdiely medzi týmito skupinami. Lopinavir je v podstate kompletne metabolizovaný CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, čím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. V rôznych štúdiách viedlo podávanie Kaletry v dávke 400/100 mg dvakrát denne k priemernej rovnovážnej plazmatickej koncentrácii lopinaviru 15 až 20-násobne vyššej, ako bola koncentrácia ritonaviru u HIV infikovaných pacientov. Plazmatické hladiny ritonaviru predstavovali menej ako 7 % hladín, ktoré sa dosiahli pri dávke ritonaviru 600 mg dvakrát denne. Antivírusová EC50 lopinaviru in vitro je približne 10-násobne nižšia ako EC50 ritonaviru. Antivírusový účinok Kaletry je teda spôsobený lopinavirom.

Absorpcia

Viacnásobné podávanie 400/100 mg Kaletry dvakrát denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla ^{viedlo k priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácii (C}max^{) lopinaviru}^±^{SD 12,3}^±^5,4^µ^g/ml, ktorá sa dosahovala približne 4 hodiny po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred prvou rannou dávkou bola 8,1 ± 5,7 µg/ml. Priemerná AUC lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale bola 113,2 ± 60,5 µgh/ml. Absolútna biologická dostupnosť lopinaviru

v kombinovanom prípravku s ritonavirom u ľudí nebola stanovená.

Účinky potravy na perorálnu absorpciu

Kaletra mäkké kapsuly a roztok sa ukázali ako bioekvivalentné pri podávaní s jedlom (so stredným obsahom tuku). Podávanie jednorazovej 400/100 mg dávky mäkkých kapsúl Kaletry s jedlom

so stredným obsahom tuku (500 – 682 kcal, 22,7 –25,1 % z tuku) bolo spojené s priemerným znížením AUC lopinaviru o 48 % a Cmax o 23 % v porovnaní s podávaním nalačno. Pri perorálnom roztoku Kaletry bolo toto zvýšenie 80 % pre AUC lopinaviru a 54 % pre Cmax. Podanie Kaletry s jedlom

s vysokým obsahom tuku (872 kcal, z toho 55,8 % tuk) zvýšilo AUC lopinaviru o 96 % a Cmax o 43 % pri mäkkých kapsulách a AUC o 130 % a Cmax o 56 % pri perorálnom roztoku. Aby sa zvýšila biologická dostupnosť a minimalizovala variabilita, má sa Kaletra užívať s jedlom.

Distribúcia

V rovnovážnom stave je väzba lopinaviru na sérové proteíny približne 98 - 99 %. Lopinavir sa viaže na alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG) aj na albumín, avšak má vyššiu afinitu pre AAG. V rovnovážnom stave zostáva väzba lopinaviru na proteíny konštantná v sledovanom rozsahu koncentrácií po podaní 400/100 mg Kaletry dvakrát denne a je podobná u zdravých dobrovoľníkov aj HIV-pozitívnych pacientov.

Biotransformácia

Pokusy in vitro s ľudskými hepatálnymi mikrozómami naznačujú, že lopinavir je primárne metabolizovaný oxidatívnou cestou. Lopinavir je extenzívne metabolizovaný hepatálnym cytochrómovým systémom P450, takmer výlučne izoenzýmom CYP3A. Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A, čím inhibuje metabolizmus lopinaviru a vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám lopinaviru. V štúdii s ¹⁴C-lopinavirom u ľudí sa ukázalo, že 89 % plazmatickej rádioaktivity po jednorazovej 400/100 mg dávke Kaletry tvorí materské liečivo. U ľudí bolo identifikovaných minimálne 13 oxidatívnych metabolitov lopinaviru. Epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxymetabolitu je hlavným metabolitom s antivírusovou aktivitou, ale predstavuje len nepatrné množstvo z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Bolo dokázané, že ritonavir indukuje metabolické enzýmy, čo vedie

k indukcii jeho vlastného metabolizmu a pravdepodobne aj k indukcii metabolizmu lopinaviru. Koncentrácie lopinaviru pred podaním ďalšej dávky klesajú počas viacnásobného podávania a stabilizujú sa približne po 10 dňoch až 2 týždňoch.

Eliminácia

Po 400/100 mg dávke ¹⁴C-lopinaviru/ritonaviru sa dostane približne 10,4 ± 2,3 % podanej dávky ¹⁴C-lopinaviru do moču a 82,6 ± 2,5 % do stolice. Nezmenený lopinavir sa dostane v množstve približne 2,2 % podanej dávky do moču a 19,8 % do stolice. Po viacnásobnej dávke je menej ako 3 % dávky lopinaviru vylučovanej močom v nezmenenej forme. Účinný polčas (pomer maximálnej a minimálnej hladiny) lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale je priemerne 5-6 hodín a zdanlivý perorálny klírens (CL/F) lopinaviru je 6 až 7 l/h.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Údaje z klinických štúdií u detí mladších ako 2 roky zahŕňajú farmakokinetiku Kaletry 300/75 mg/m² dvakrát denne študovanú celkovo u 31 pediatrických pacientov vo veku od 14 dní do 6 mesiacov.

Farmakokinetika Kaletry 300/75 mg/m² dvakrát denne s nevirapínom a 230/57,5 mg/ m² dvakrát denne samostatne sa študovala u 53 pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov. Priemerná hodnota (SD) pre štúdie je uvedená v nasledujúcej tabuľke. Dávkovací režim

230/57,5 mg/m² dvakrát denne bez nevirapínu a 300/75 mg/m² dvakrát denne s nevirapínom viedol k plazmatickým koncentráciám lopinaviru podobným ako u dospelých pacientov s dávkovacím režimom 400/100 mg dvakrát denne bez nevirapínu.

Cmax (µg/ml)	Cmin (µg/ml)	AUC12 (µgh/ml)
Kohorta vek ≥ 14 dní do < 6 týždňov (N = 9):
5,17 (1,84)	1,40 (0,48)	43,39 (14,80)
Kohorta vek ≥ 6 týždňov do < 6 mesiacov kohort (N = 18):
9,39 (4,91)	1,95 (1,80)	74,50 (37,87)
Kohorta vek ≥ 6 mesiacov do < 12 rokov kohort (N = 53):
8,2 (2,9)^a	3,4 (2,1)^a	72,6 (31,1)^a
10,0 (3,3)^b	3,6 (3,5)^b	85,8 (36,9)^b
Dospelí
12,3 (5,4)	8,1 (5,7)	113,2 (60,5)

Kaletra perorálny roztok 230/57.5 mg/m² dvakrát denne bez nevirapínu
Kaletra perorálny roztok 300/75 mg/m² dvakrát denne s nevirapínom
Kaletra filmom obalené tablety 400/100 mg dvakrát denne v rovnovážnom stave

Pohlavie, rasa a vek

Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u starších ľudí. U dospelých pacientov neboli pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike vo vzťahu k veku a pohlaviu. Nezistili sa farmakokinetické rozdiely v závislosti od rasy.

Renálna insuficiencia

Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u pacientov s renálnou insuficienciou, avšak keďže renálny klírens lopinaviru je nepatrný, zníženie celkového klírensu u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva.

Hepatálna insuficiencia

Farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave lopinaviru u HIV-infikovaných pacientov

s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli porovnávané s parametrami zistenými u HIV-infikovaných pacientov s normálnou funkciou pečene v štúdii s viacnásobnými dávkami

lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne. Bol pozorovaný približne 30 % nárast v celkových koncentráciách lopinaviru, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 4.2).

Farmaceutické informácie - Kaletra 2 ml striek.

Zoznam pomocných látok

Perorálny roztok obsahuje:

etanol (42,4 % v/v),

tekutý hydrolyzovaný kukuričný škrob, propylénglykol (15.3% w/v),

čistenú vodu, glycerol, povidón,

glycyrizínová príchuť (zmes amóniumglycyrizátu a glycerolu),

vanilkovú príchuť (obsahuje kyselinu p-hydroxybenzoovú, p-hydroxybenzaldehyd, kyselinu vanilínovú, vanilín, heliotropín, etylvanilín),

hydrogenricínomakrogol,

príchuť cukrovej vaty (obsahuje etylmaltol, etylvanilín, acetoín, dihydrokumarín, propylénglykol), draselnú soľ acesulfámu,

sodnú soľ sacharínu, chlorid sodný,

silicu mäty piepornej, trinátriumcitrát, kyselinu citrónovú, levomentol.

Inkompatibility

Neaplikovateľné.

Čas použiteľnosti

2 roky

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Uchovávanie počas používania: ak sa uchováva mimo chladničky, uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C a akýkoľvek nepoužitý obsah po 42 dňoch (6 týždňoch) vyhoďte. Odporúča sa poznačiť si dátum začiatku skladovania lieku mimo chladničky na obal.

Druh obalu a obsah balenia

Kaletra perorálny roztok sa dodáva v žltohnedéj viacdávkovej fľaše z polyetyléntereftalátu (PET) s objemom 60 ml.

Kaletra perorálny roztok je dostupný v dvoch veľkostiach balenia:

120 ml (2 fľaše x 60 ml) s 2 x 2 ml striekačkami s 0,1 ml odstupňovaním. Pre objemy do 2 ml. Pre väčšie objemy je k dispozícii alternatívne balenie.
300 ml (5 fľiaš x 60 ml) s 5 x 5 ml striekačkami s 0,1 ml odstupňovaním.

Pre objemy väčšie ako 2 ml. Pre menšie objemy je k dispozícii alternatívne balenie.