Plegridy 63 mikrogramov, 94 mikrogramov injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Plegridy 0,5 ml/94 µg
Plegridy je indikovaný dospelým pacientom na liečbu relaps-remitujúcej roztrúsenej sklerózy (sclerosis multiplex) (pozri časť 5.1).
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou roztrúsenej sklerózy.
Liek Plegridy sa môže podávať subkutánne (s.c.) použitím jednorazového naplneného injekčného pera alebo naplnenej injekčnej striekačky, alebo intramuskulárne (i.m.) použitím jednorazovej naplnenej injekčnej striekačky.
Účinnosť peginterferónu beta-1a podávaného subkutánne bola preukázaná v porovnaní s placebom.
K dispozícii nie sú priame porovnávacie údaje pre peginterferón beta-1a oproti nepegylovanému interferónu beta alebo údaje o účinnosti peginterferónu beta-1a po zmene liečby z nepegylovaného interferónu beta. Je potrebné to vziať do úvahy u pacientov prechádzajúcich z liečby pegylovaným interferónom na nepegylovaný interferón a opačne (pozri časť 5.1).
DávkovanieOdporúčaná dávka Plegridy je 125 mikrogramov aplikovaných subkutánne alebo intramuskulárne každé 2 týždne (14 dní).
Začiatočná fáza liečby
Všeobecne sa odporúča začať liečbu pacientov subkutánnym (s.c.) alebo intramuskulárnym (i.m.) podaním so 63 mikrogramami v 1. dávke (0. deň), zvýšiť na 94 mikrogramov v 2. dávke (14. deň), dosiahnuť plnú dávku 125 mikrogramov v 3. dávke (28. deň) a pokračovať ďalej s plnou dávkou (125 mikrogramov) každé 2 týždne (14 dní) (pozri tabuľku 1a pre subkutánne použitie a tabuľku 1b pre intramuskulárne použitie).
Subkutánna cesta podávania
K dispozícii je uvádzacie balenie obsahujúce prvé 2 dávky (63 mikrogramov a 94 mikrogramov).
Tabuľka 1a: Rozpis titrácií na začiatku liečby pri subkutánnej ceste podávania
| Dávka | Čas* | Množstvo (mikrogramy) | Označenie injekčnej striekačky |
| 1. dávka | 0. deň | 63 | Oranžová |
| 2. dávka | 14. deň | 94 | Modrá |
| 3. dávka | 28. deň | 125 (plná dávka) | Sivá |
*Dávkované každé 2 týždne (14 dní).
Intramuskulárna cesta podávania
Balenie dávky určenej na podanie obsahuje celú dávku 125 mikrogramov v 1 naplnenej injekčnej striekačke.
Titračné svorky Plegridy, ktoré boli navrhnuté na použitie s naplnenou injekčnou striekačkou, slúžia na obmedzenie podávanej dávky na 63 mikrogramov (1. dávka (1/2 dávky), žltá titračná svorka) a 94 mikrogramov (2. dávka (3/4 dávky), fialová titračná svorka) pre 0. deň a 14. deň v uvedenom poradí. Každá titračná svorka lieku Plegridy sa má použiť len raz a následne zlikvidovať spolu s akýmkoľvek nepoužitým liekom. Pacientom sa má od 28. dňa (dávkovanie raz za 14 dní) podávať úplná dávka 125 mikrogramov (nie je potrebné použiť svorku).
Tabuľka 1b: Rozpis titrácií na začiatku liečby pri intramuskulárnej ceste podávania
| Dávka | Čas* | Množstvo (mikrogramy) | Titračná svorka |
| 1. dávka | 0. deň | 63 | Žltá |
| 2. dávka | 14. deň | 94 | Fialová |
| 3. dávka | 28. deň | 125 (plná dávka) | Svorky nie sú potrebné |
*Dávkované každé 2 týždne (14 dní).
Titrácia dávky na začiatku liečby pomáha zmierniť príznaky podobné chrípke, ktoré sa môžu vyskytnúť na začiatku liečby interferónmi. Profylaktické alebo súbežné nasadenie protizápalovej, analgetickej a/alebo antipyretickej liečby môže výskyt chrípkových príznakov vyskytujúcich sa počas liečby interferónmi potlačiť alebo ich zmierniť (pozri časť 4.8).
Zmena cesty podávania zo subkutánnej na intramuskulárnu a naopak nebola skúmaná. Vzhľadom na preukázanú bioekvivalentnosť medzi dvoma cestami podávania sa neočakáva, že bude pri prechode zo subkutánneho na intramuskulárne podanie a naopak, potrebné titrovanie dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).
Ak dôjde k vynechaniu dávky, má sa podať čo najskôr.
-
Ak do nasledujúcej plánovanej dávky zostáva 7 a viac dní: Pacienti si majú podať vynechanú dávku ihneď. Potom môže liečba pokračovať ďalšou plánovanou dávkou.
-
Ak do nasledujúcej plánovanej dávky zostáva menej ako 7 dní: Pacienti musia začať nový 2-týždenný dávkovací harmonogram, počínajúc dňom podania vynechanej dávky. Pacient si nemá podať dve dávky peginterferónu beta-1a v období 7 dní.
Staršie osoby
Bezpečnosť a účinnosť peginterferónu beta-1a u pacientov starších ako 65 rokov nie je dostatočne preskúmaná pre malý počet takýchto pacientov zaradených do klinických skúšaní.
Porucha funkcie obličiek
Na základe údajov zo štúdie nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ako ani u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Peginterferón beta-1a nebol skúšaný u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť peginterferónu beta-1a u detí a dospievajúcich vo veku od 10 do menej ako 18 rokov s roztrúsenou sklerózou neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávkovania. Bezpečnosť a účinnosť peginterferónu beta-1a u detí mladších ako 10 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávaniaOdporúča sa, aby zdravotnícky pracovník zaučil pacienta do správnej techniky samostatného podávania subkutánnej injekcie pomocou naplnenej injekčnej striekačky/naplneného injekčného pera, alebo intramuskulárnej injekcie pomocou naplnených injekčných striekačiek tak, ako je to potrebné. Pacienti majú byť upozornení, aby striedali miesta vpichu subkutánnej a intramuskulárnej injekcie každé dva týždne.
K typickým miestam na podanie subkutánnej injekcie patria brucho, rameno a stehno. Typickým miestom na podanie intramuskulárnej injekcie je stehno.
Každé naplnené injekčné pero/injekčná striekačka s liekom Plegridy na subkutánne podanie sa dodáva s pripevnenou ihlou. Naplnená injekčná striekačka s liekom Plegridy na intramuskulárne podanie sa dodáva ako naplnená injekčná striekačka so samostatne priloženou ihlou na intramuskulárne použitie.
Naplnené injekčné striekačky na intramuskulárne aj subkutánne podanie aj naplnené injekčné perá na subkutánne podanie sú určené len na jedno použitie a po použití sa majú zlikvidovať.
Opatrenia pred zaobchádzaním s liekom alebo pred podaním lieku
Po vybratí z chladničky sa má Plegridy nechať pred podaním injekcie zahriať na izbovú teplotu (do 25 °C), asi 30 minút. Na zahriatie lieku sa nesmú používať externé zdroje tepla, ako horúca voda.
Plegridy naplnená injekčná striekačka sa nesmie používať, ak je kvapalina sfarbená, kalná alebo obsahuje plávajúce častice. Kvapalina v striekačke musí byť číra a bezfarebná.
Plegridy naplnené injekčné pero sa nesmie používať, ak nie sú v stavovom okienku injekčného pera viditeľné zelené prúžky. Plegridy naplnené injekčné pero sa nesmie používať, ak je kvapalina sfarbená, kalná alebo obsahuje plávajúce častice. Kvapalina v liekovom okienku musí byť číra a bezfarebná.
-
Precitlivenosť na prirodzený alebo rekombinantný interferón beta alebo peginterferón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Pacienti s prebiehajúcou ťažkou depresiou a/alebo samovražednými myšlienkami (pozri časti 4.4
a 4.8).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Poškodenie pečene
Boli hlásené zvýšené sérové koncentrácie hepatálnych transamináz, hepatitída, autoimunitná hepatitída a zriedkavé prípady závažného zlyhania pečene s liekmi s obsahom interferónu beta. Pri používaní peginterferónu beta-1a bolo pozorované zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov. U pacientov sa majú sledovať prejavy poškodenia pečene (pozri časť 4.8).
Depresia
U pacientov s anamnézou depresívnych porúch sa má pri podávaní peginterferónu beta-1a postupovať opatrne (pozri časť 4.3). U pacientov s roztrúsenou sklerózou a v spojení s používaním interferónu sa zvyšuje frekvencia výskytu depresií. Pacienti majú byť upozornení, aby akékoľvek príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok ihneď hlásili predpisujúcemu lekárovi.
Pacienti s prejavujúcou sa depresiou majú byť počas liečby starostlivo sledovaní a náležite liečení. Má sa zvážiť zastavenie liečby peginterferónom beta-1a (pozri časť 4.8).
Reakcie precitlivenosti
Boli hlásené závažné reakcie precitlivenosti, vrátane prípadov anafylaxie, ako zriedkavá komplikácia liečby interferónom beta, vrátane peginterferónu beta-1a. Pacientov je potrebné poučiť, že ak spozorujú prejavy
a príznaky anafylaxie alebo závažnej precitlivenosti, musia liečbu peginterferónom beta-1a ukončiť
a vyhľadať okamžitú lekársku starostlivosť. Liečba peginterferónom beta-1a sa nesmie opätovne začať (pozri časť 4.8).
Reakcie v mieste vpichu
Pri subkutánnom podávaní interferónu beta boli hlásené reakcie v mieste vpichu, vrátane nekrózy v mieste vpichu. Pacienti majú byť zaučení do používania aseptickej injekčnej techniky, aby sa minimalizovalo riziko reakcií v mieste vpichu. Postup pacienta pri samostatnom podávaní injekcie sa má opakovane kontrolovať, najmä ak sa vyskytli reakcie v mieste podania. Pacient má byť poučený, že ak spozoruje prasknutú kožu, čo môže byť sprevádzané opuchom alebo únikom kvapaliny z miesta podania injekcie, má o tom informovať lekára. Počas klinického skúšania sa u jedného pacienta liečeného peginterferónom beta-1a vyskytla nekróza v mieste subkutánneho vpichu peginterferónu beta-1a. Rozhodnutie o prerušení liečby po výskyte nekrózy na jedinom mieste vpichu závisí od rozsahu nekrózy (pozri časť 4.8).
Pokles krvných elementov v periférnej krvi
U pacientov, ktorí dostávali interferón beta, boli hlásené prípady poklesu počtu všetkých typov krvných buniek vrátane zriedkavej pancytopénie a ťažkej trombocytopénie. U pacientov liečených peginterferónom beta-1a boli pozorované cytopénie vrátane zriedkavej ťažkej neutropénie a trombocytopénie. U pacientov sa má monitorovať výskyt príznakov a prejavov zníženého počtu krvných buniek v periférnej krvi (pozri
časť 4.8).
Poruchy funkcie obličiek a močových ciest
Nefrotický syndróm (skupinový účinok)
Počas liečby liekmi obsahujúcimi interferón beta boli hlásené prípady nefrotického syndrómu s rôznymi základnými nefropatiami vrátane kolabujúcej fokálne segmentálnej glomerulosklerózy (FSGS), nefropatie s minimálnymi zmenami glomerulov (MCD), membránovej proliferatívnej glomerulonefritídy (MPGN)
a membránovej glomerulopatie (MGN). Prípady boli hlásené v rôznom čase v priebehu liečby liekmi obsahujúcimi interferón beta a môžu sa vyskytnúť po niekoľkých rokoch liečby interferónmi beta. Odporúča sa pravidelné sledovanie prvých prejavov alebo príznakov, napr. edému, proteinúrie a poruchy funkcie obličiek, predovšetkým u pacientov so zvýšeným rizikom ochorenia obličiek. Vyžaduje sa okamžitá liečba nefrotického syndrómu a zváženie ukončenia liečby peginterferónom beta-1a.
Ťažká porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má pri podávaní peginterferónu beta-1a postupovať opatrne.
Trombotická mikroangiopatia (TMA) (skupinový účinok)
Boli hlásené prípady TMA, prejavujúce sa ako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) alebo hemolyticko-uremický syndróm (HUS), vrátane smrteľných prípadov u liekov s obsahom interferónu beta. Prípady boli hlásené v rôznych časových intervaloch liečby a môžu sa vyskytnúť po niekoľkých týždňoch až rokoch po začatí liečby interferónom beta. K prvým klinickým prejavom patrí trombocytopénia, nový nástup hypertenzie, pyrexia, príznaky týkajúce sa nervovej sústavy (napr. zmätenosť, paréza) a porucha funkcie obličiek. Laboratórne nálezy indikujúce TMA zahŕňajú zníženie počtu krvných doštičiek, zvýšenú sérovú koncentráciu laktát-dehydrogenázy (LDH) v dôsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentáciu erytrocytov)
v krvnom nátere. Preto, ak sa objavia klinické prejavy TMA, odporúča sa ďalšie testovanie počtu krvných doštičiek, sérovej LDH, krvných náterov a funkcie obličiek. Ak je TMA diagnostikovaná, vyžaduje sa okamžitá liečba (so zvážením výmeny plazmy) a okamžité zastavenie podávania peginterferónu beta-1a.
Laboratórne nálezy mimo normy
S používaním interferónov sú spojené laboratórne nálezy mimo normy. Okrem laboratórnych testov odporúčaných u pacientov s roztrúsenou sklerózou sa navyše odporúča vyšetrenie celkového
a diferenciálneho leukogramu, počtu krvných doštičiek a biochemické vyšetrenia krvi vrátane pečeňových funkčných testov (napr. aspartátaminotransferázy (AST), alanínaminotransaminázy (ALT)) pred začatím liečby peginterferónom beta-1a a v následných pravidelných intervaloch, aj keď nie sú prítomné klinické príznaky.
U pacientov s myelosupresiou môže byť potrebné intenzívnejšie sledovanie krvného obrazu vrátane diferenciálneho leukogramu a počtu krvných doštičiek.
Pri používaní liekov s interferónom beta boli pozorované hypotyreóza a hypertyreóza. U pacientov
s anamnézou porúch funkcie štítnej žľazy alebo pri klinickej indikácii je potrebné vykonávať pravidelnú kontrolu funkcie štítnej žľazy.
Záchvat
Peginterferón beta-1a sa má podávať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou záchvatov, u pacientov liečených antiepileptikami, najmä ak ich epilepsia nie je antiepileptikami adekvátne kontrolovaná (pozri časť 4.8).
Ochorenie srdca
U pacientov liečených interferónom beta bolo hlásené zhoršenie ochorenia srdca. Frekvencia výskytu srdcovocievnych príhod bola podobná v skupine s peginterferónom beta-1a (125 mikrogramov raz za 2 týždne) ako v skupine na placebe (7 % v každej skupine). V štúdii ADVANCE neboli hlásené žiadne
závažné srdcovocievne príhody u pacientov liečených peginterferónom beta-1a. Napriek tomu je potrebné u pacientov s anamnézou závažného srdcového ochorenia, ako napríklad kongestívneho zlyhávania srdca, koronárnej choroby srdca alebo arytmie, sledovať, či nedochádza k zhoršovaniu srdcového ochorenia, a to najmä na začiatku liečby.
Imunogenita
U pacientov sa môžu vytvoriť protilátky proti peginterferónu beta-1a. Údaje získané od pacientov liečených subkutánnym peginterferónom beta-1a v trvaní do 2 rokov naznačujú, že u menej ako 1 % (5/715) pacientov sa vytvorili perzistentné neutralizujúce protilátky proti interferónu beta-1a obsiahnutému v peginterferóne beta-1a. Neutralizujúce protilátky môžu znižovať klinickú účinnosť. Vznik protilátok proti interferónovej časti peginterferónu beta-1a však nemal žiadny pozorovateľný vplyv na bezpečnosť alebo klinickú účinnosť, analýza však bola limitovaná nízkym výskytom imunogenity.
U 3 % pacientov (18/681) sa vytvorili perzistentné protilátky proti PEG časti peginterferónu beta-1a.
V uskutočnenom klinickom skúšaní nemala tvorba protilátok proti PEG časti peginterferónu beta-1a žiadny pozorovateľný vplyv na bezpečnosť alebo klinickú účinnosť (vrátane ročnej miery výskytu relapsov, MRI lézií a progresie zneschopnenia).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa má pri podávaní peginterferónu beta-1a postupovať opatrne a má sa zvážiť dôslednejšie sledovanie pacientov. U pacientov sa majú sledovať prejavy poškodenia pečene a opatrnosť je potrebná, ak sa interferóny podávajú súbežne s inými liekmi, spájanými s poškodením pečene (pozri časti 4.8 a 5.2).
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. V klinických štúdiách sa preukázalo, že pacienti s roztrúsenou sklerózou môžu počas relapsov dostávať peginterferón beta-1a aj kortikosteroidy. Bolo hlásené, že interferóny znížili aktivitu enzýmov závislých od pečeňového cytochrómu P450 u ľudí a zvierat. Opatrne sa má postupovať v prípade podávania peginterferónu beta-1a v kombinácii s liekmi, ktoré majú úzky terapeutický index, a ktorých klírens je závislý predovšetkým od pečeňového systému cytochrómu P450,
napr. s niektorými skupinami antiepileptík a antidepresív.
Gravidita
Veľké množstvo údajov (viac ako 1 000 ukončených gravidít) z registrov a zo skúseností po uvedení lieku na trh nenaznačuje zvýšené riziko závažných vrodených anomálií po expozícii interferónu beta pred počatím alebo takejto expozícii počas prvého trimestra gravidity. Dĺžka expozície počas prvého trimestra je však neistá, pretože údaje sa zbierali, keď bolo použitie interferónu beta kontraindikované počas gravidity,
a liečba sa pravdepodobne prerušila, keď sa zistila a/alebo potvrdila gravidita. Skúsenosti s expozíciou počas druhého a tretieho trimestra sú veľmi obmedzené.
Na základe údajov týkajúcich sa zvierat (pozri časť 5.3) existuje potenciálne zvýšené riziko spontánneho potratu. Riziko spontánnych potratov u tehotných žien vystavených interferónu beta sa nedá primerane vyhodnotiť na základe v súčasnosti dostupných údajov, tieto údaje však zatiaľ nenaznačujú zvýšené riziko.
Ak si to klinický stav vyžaduje, používanie peginterferónu beta-1a počas gravidity sa môže zvážiť. Dojčenie
Dostupné obmedzené informácie o prenose interferónu beta-1a/peginterferónu beta-1a do ľudského mlieka spolu s chemickými/fyziologickými vlastnosťami interferónu beta naznačujú, že hladiny interferónu
beta-1a/peginterferónu beta-1a vylučovaného do ľudského mlieka sú zanedbateľné. Neočakávajú sa žiadne škodlivé účinky u dojčeného novorodenca/dojčaťa.
Peginterferón beta-1a sa môže používať v období dojčenia. Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch peginterferónu beta-1a na ľudskú fertilitu. Pri veľmi vysokých dávkach boli na zvieratách pozorované účinky vedúce k anovulácii (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch peginterferónu beta-1a na fertilitu samcov u zvierat.
Peginterferón beta-1a nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie na liek (ADR) (s vyššou incidenciou ako pri placebe) pre peginterferón beta-1a 125 mikrogramov podávanom subkutánne každé 2 týždne boli erytém v mieste vpichu, príznaky podobné chrípke, pyrexia, bolesť hlavy, myalgia, triaška, bolesť v mieste vpichu, asténia, svrbenie v mieste vpichu
a artralgia.
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k ukončeniu liečby peginterferónom beta-1a 125 mikrogramov subkutánne každé 2 týždne, bolo ochorenie podobné chrípke (<1 %).
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií pri subkutánnom spôsobe podávania
V klinických štúdiách celkom 1 468 pacientov dostávalo peginterferón beta-1a subkutánne až do 278 týždňov s celkovým expozičným ekvivalentom 4 217 pacientorokov. 1 285 pacientov bolo liečených aspoň 1 rok, 1 124 pacientov bolo liečených aspoň 2 roky, 947 pacientov bolo liečených aspoň 3 roky
a 658 pacientov bolo liečených peginterferónom beta-1a aspoň 4 roky. Skúsenosti z randomizovanej nekontrolovanej fázy (2. rok) štúdie ADVANCE a rozšírenej štúdie ATTAIN (liek podávaný až 4 roky) boli
zhodné so skúsenosťami z 1-ročnej, placebom kontrolovanej fázy štúdie ADVANCE.
V tabuľke 2 sú zosumarizované ADR (incidencia vyššia ako pri placebe a s pravdepodobnou kauzalitou) u 512 pacientov liečených peginterferónom beta-1a v dávke 125 mikrogramov subkutánne každé 2 týždne a u 500 pacientov, ktorí až do 48 týždňov dostávali placebo, a údaje po uvedení lieku na trh.
ADR sú uvedené s použitím odporúčanej terminológie MedDRA podľa tried orgánových systémov. Frekvencia nežiaducich reakcií je vyjadrená podľa nasledujúcich kategórií:
- Veľmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
- Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
-
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
-
Neznáme (z dostupných údajov)
Tabuľka 2 Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Nežiaduca reakcia | Kategória frekvencie |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Trombocytopénia | Menej časté |
| Trombotická mikroangiopatia vrátane trombotickej trombocytopenickejpurpury/hemolyticko-uremického syndrómu* | Zriedkavé | |
| Poruchy imunitného systému | Angioedém | Menej časté |
| Reakcie precitlivenosti | ||
| Anafylaxia1 | Neznáme | |
| Psychické poruchy | Depresia | Časté |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Veľmi časté |
| Záchvat | Menej časté | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Pľúcna artériová hypertenzia┼ | Neznáme |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Nevoľnosť | Časté |
| Vracanie | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Alopécia$ | Časté |
| Pruritus | ||
| Žihľavka | Menej časté | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Myalgia | Veľmi časté |
| Artralgia | ||
| Poruchy obličiek a močových ciest | Nefrotický syndróm, glomeruloskleróza | Zriedkavé |
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Nežiaduca reakcia | Kategória frekvencie |
| Celkové poruchy a reakciev mieste podania | Ochorenie podobné chrípke | Veľmi časté |
| Pyrexia | ||
| Triaška | ||
| Erytém v mieste vpichu | ||
| Bolesť v mieste vpichu | ||
| Svrbenie v mieste vpichu | ||
| Asténia | ||
| Hypertermia | Časté | |
| Zápal v mieste vpichu | ||
| Bolesť | ||
| Hematóm v mieste vpichu | ||
| Opuch v mieste vpichu | ||
| Edém v mieste vpichu | ||
| Vyrážka v mieste vpichu | ||
| Pocit tepla v mieste vpichu | ||
| Zmena farby miesta vpichu | ||
| Nekróza v mieste vpichu | Zriedkavé | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšená hladiny alanínaminotransferázy | Časté |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | ||
| Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy | ||
| Znížený počet bielych krviniek | ||
| Znížená hladina hemoglobínu | ||
| Zvýšená telesná teplota | ||
| Znížený počet krvných doštičiek | Menej časté |
* Vzťahuje sa na celú skupinu liekov obsahujúcich interferón beta (pozri časť 4.4).
┼ Vzťahuje sa na skupinu liekov obsahujúcich interferón, pozri nižšie časť Pľúcna artériová hypertenzia.
$ Vzťahuje sa na skupinu liekov obsahujúcich interferón.
1 Nežiaduce reakcie vychádzajúce iba z obdobia po uvedení lieku na trh Popis vybraných nežiaducich reakcií pri subkutánnom spôsobe podávania
Príznaky podobné chrípke
Ochorenie podobné chrípke bolo pozorované u 47 % pacientov liečených 125 mikrogramami peginterferónu beta-1a každé 2 týždne a u 13 % pacientov dostávajúcich placebo. Frekvencia výskytu príznakov podobných chrípke (napr. ochorenie podobné chrípke, triaška, hyperpyrexia, muskuloskeletálne bolesti, myalgia, bolesti, pyrexia) bola najvyššia v začiatočnej fáze liečby a všeobecne klesala v priebehu prvých 6 mesiacov. U 90 % pacientov, ktorí hlásili príznaky podobné chrípke, boli tieto príznaky mierne alebo stredne závažné. Žiadne neboli považované za závažné. Menej ako 1 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a počas placebom kontrolovanej fázy štúdie ADVANCE muselo liečbu ukončiť kvôli príznakom podobným chrípke. Otvorená štúdia u pacientov, ktorí prechádzali z liečby interferónom beta na peginterferón beta-1a, hodnotila nástup
a trvanie preventívne liečených príznakov podobných chrípke. U pacientov s príznakmi podobnými chrípke bol medián doby do nástupu po injekcii 10 hodín (medzikvartilový rozsah v rozmedzí 7 až 16 hodín)
a medián dĺžky trvania bol 17 hodín (medzikvartilový rozsah v rozmedzí 12 až 22 hodín).
Reakcie v mieste vpichu
U 66 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a 125 mikrogramov každé 2 týždne boli hlásené reakcie v mieste vpichu (napr. erytém v mieste vpichu, bolesť, svrbenie či edém), pričom v skupine na placebe k nim došlo len u 11 % pacientov. Najčastejšie hlásenou reakciou v mieste vpichu bol erytém. U 95 % pacientov, ktorí hlásili reakcie v mieste vpichu, boli tieto reakcie mierne alebo stredne závažné. Jedného pacienta
z 1 468 liečených peginterferónom beta-1a v klinických štúdiách postihla nekróza miesta vpichu, ktorá bola
zvládnutá štandardnou liečbou.
Odchýlky hepatálnych transamináz
Zvýšenie hladín hepatálnych transamináz bolo častejšie u pacientov liečených peginterferónom beta-1a
v porovnaní s pacientmi na placebe. Väčšina zvýšení koncentrácie enzýmu bola < 3-násobok hornej hranice normy (ULN). Zvýšenie hladín alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (> 5-násobok ULN) bolo hlásené u 1 % a < 1 % pacientov na placebe v uvedenom poradí a u 2 % a < 1 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a v uvedenom poradí. Zvýšenie sérových koncentrácií hepatálnych transamináz spolu so zvýšeným bilirubínom bolo pozorované u dvoch pacientov s odchýlkami pečeňových testov prítomnými už pred začatím liečby peginterferónom beta-1a v klinických skúšaniach. Oba prípady sa po ukončení liečby liekom upravili.
Hematologické poruchy
Pokles počtu bielych krviniek (white blood cells, WBC) na < 3,0 x 109/l bol pozorovaný u 7 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a a u 1 % pacientov dostávajúcich placebo. U pacientov liečených peginterferónom beta-1a zostal priemerný počet WBC v normálnom rozpätí. Znížené počty WBC neboli spojené so zvýšeným rizikom infekcií ani závažných infekcií. Frekvencia výskytu potenciálne klinicky významného poklesu počtu lymfocytov (< 0,5 x 109/l) (< 1 %), počtu neutrofilov (≤ 1,0 x 109/l) (< 1 %) a počtu krvných doštičiek (≤ 100 x 109/l) (≤ 1 %) bola podobná v skupine pacientov liečených peginterferónom beta-1a ako v skupine pacientov dostávajúcich placebo. U pacientov liečených peginterferónom beta-1a boli hlásené dva závažné prípady: u jedného pacienta (< 1 %) sa vyskytla ťažká trombocytopénia (počet krvných doštičiek < 10 x 109/l), u ďalšieho pacienta ťažká neutropénia (počet
neutrofilov < 0,5 x 109/l). U oboch pacientov sa počty krvných buniek upravili následne po ukončení liečby peginterferónom beta-1a. U pacientov liečených peginterferónom beta-1a bol pozorovaný mierny pokles počtu erytrocytov (red blood cells, RBC). Frekvencia výskytu potenciálne klinicky významného poklesu počtu erytrocytov (< 3,3 x 1012/l) bola podobná v skupine pacientov liečených peginterferónom beta-1a ako v skupine pacientov dostávajúcich placebo.
Reakcie precitlivenosti
Reakcie precitlivenosti boli pozorované u 16 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a
125 mikrogramov každé 2 týždne a u 14 % pacientov dostávajúcich placebo. Závažné reakcie precitlivenosti (napr. angioedém, žihľavka) sa vyskytli u menej ako 1 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a
a k zotaveniu došlo zakrátko po nasadení antihistaminík a/alebo kortikosteroidov. Po uvedení lieku na trh boli po podaní peginterferónu beta-1a hlásené závažné reakcie precitlivenosti, vrátane prípadov anafylaxie (s neznámou frekvenciou).
Pľúcna artériová hypertenzia
Pri používaní liekov obsahujúcich interferón beta boli hlásené prípady pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH). Udalosti boli hlásené v rôznych časových intervaloch až do niekoľkých rokov po začatí liečby interferónom beta.
Intramuskulárna cesta podávania
V otvorenej skríženej štúdii, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť bioekvivalentnosť jednorazovej dávky
125 mikrogramov peginterferónu beta-1a podanej subkutánnou aj intramuskulárnou injekciou zdravým dobrovoľníkom, sa zúčastnilo 136 osôb.
Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti (s frekvenciou výskytu >10 % v každej skupine) počas oboch období liečby boli triaška (35,6 % pri i.m. podaní oproti 26,9 % pri s.c. podaní), bolesť (22,0 % pri i.m. podaní oproti 14,2 % pri s.c. podaní), bolesť v mieste vpichu (11,4 % pri i.m. podaní oproti 14,9 % pri s.c. podaní), erytém v mieste vpichu (2,3 % pri i.m. podaní oproti 25,4 % pri s.c. podaní) a bolesť hlavy (35,6 % pri i.m. podaní oproti 41,0 % pri s.c. podaní).
Nižšia frekvencia výskytu reakcií v mieste vpichu bola hlásená pri intramuskulárnom podaní (14,4 %)
v porovnaní so subkutánnym podaním (32,1 %).
Abnormálne hladiny proteínu v moči boli hlásené u 1/130 (0,8 %) v skupine, ktorej bol liek podaný subkutánne, a u 4/131 (3,1 %) v skupine s intramuskulárnym podaním bez akýchkoľvek pridružených nežiaducich reakcií na liek.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť peginterferónu beta-1a u pediatrických pacientov vo veku od 10 do menej ako 18 rokov bola skúmaná v otvorenom randomizovanom aktívne kontrolovanom pediatrickom skúšaní so 152 pediatrickými pacientmi s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (peginterferón beta-1a n = 75; interferón beta-1a
n = 77). 66 pacientov v skupine s peginterferónom beta-1a dokončilo 48 týždňov tohto skúšania. Nasledujúce nežiaduce udalosti, ktoré sú veľmi časté u dospelej populácie, boli hlásené ako veľmi časté aj u pediatrickej populácie: erytém v mieste podania injekcie, ochorenie podobné chrípke, bolesť hlavy a pyrexia.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Plegridy 0,5 ml/94 µg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory; imunostimulanciá; interferóny, ATC kód:
L03AB13
Peginterferón beta-1a je interferón beta-1a konjugovaný s jednou lineárnou 20 000 Da molekulou metoxypolyetylénglykol-O-2-metylpropionaldehydu (20 kDa mPEG-O-2-metylpropionaldehyd) so stupňom substitúcie 1 mol polyméru/mol proteínu. Priemerná molekulová hmotnosť je približne 44 kDa, z čoho proteínová časť tvorí asi 23 kDa.
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku peginterferónu beta-1a pri roztrúsenej skleróze nie je kompletne známy. Peginterferón beta-1a sa viaže na interferónový receptor typu I na povrchu buniek a vyvoláva kaskádu vnútrobunkových reakcií, vedúcich k regulácii interferón-responzívnej expresie génov. Biologické účinky, ktoré môžu byť sprostredkované peginterferónom beta-1a, zahŕňajú zvýšenú expresiu protizápalových cytokínov (napr. IL-4, IL-10, IL-27), zníženú expresiu prozápalových cytokínov (napr. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) a inhibíciu migrácie aktivovaných T-buniek cez hematoencefalickú bariéru; uplatňovať sa však môžu aj ďalšie mechanizmy. Nie je známe, či mechanizmus účinku peginterferónu beta-1a pri roztrúsenej skleróze je sprostredkovaný rovnakou cestou ako biologické účinky popísané vyššie, keďže patofyziológia roztrúsenej sklerózy nie je dostatočne objasnená.
Farmakodynamické účinky
Peginterferón beta-1a je interferón beta-1a konjugovaný s jednou lineárnou 20 kDa molekulou metoxypolyetylénglykolu cez alfa-aminoskupinu N-terminálneho zvyšku aminokyseliny.
Interferóny patria do skupiny prirodzene sa vyskytujúcich proteínov vznikajúcich v bunkách ako reakcia na biologické a chemické podnety a zúčastňujú sa na mnohých bunkových reakciách antivírusového, antiproliferatívneho a imunomodulačného charakteru. Farmakologické vlastnosti peginterferónu beta-1a sú
zhodné s vlastnosťami interferónu beta-1a a predpokladá sa, že sú sprostredkované proteínovou časťou molekuly.
Farmakodynamická odpoveď bola hodnotená meraním indukcie interferón-responzívnych génov vrátane tých, ktoré kódujú 2′,5′-oligoadenylátsyntetázu (2′,5′-OAS), proteín A (MxA) zodpovedný za rezistenciu na myxovírus, a niekoľkých chemokínov a cytokínov, ako aj neopterínu (D-erytro-1,2,3-trihydroxypropylpte-rínu), produktu interferónom indukovaného enzýmu GTP-cyklohydroláza I. Génová indukcia bola
u zdravých ľudských jedincov vyššia z hľadiska maximálnej koncentrácie a expozície (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) pri peginterferóne beta-1a v porovnaní s nepegylovaným interferónom beta-1a (IM) pri podaní dávky s rovnakou aktivitou (6 MIU). Táto odpoveď bola udržiavaná a predĺžená pri peginterferóne beta-1a, pričom zvýšenia boli zistiteľné až 15 dní v porovnaní so 4 dňami pri nepegylovanom interferóne beta-1a. Zvýšené koncentrácie neopterínu boli pozorované u zdravých jedincov, ako aj
u pacientov s roztrúsenou sklerózou liečených peginterferónom beta-1a, pričom toto zvýšenie ostalo zachované počas 10 dní v porovnaní s 5 dňami pozorovanými pri nepegylovanom interferóne beta-1a. Koncentrácie neopterínu sa vrátia na východiskovú hodnotu po dvojtýždňovom intervale.
Klinická účinnosť a bezpečnosť pri subkutánnom spôsobe podávania
Účinnosť a bezpečnosť peginterferónu beta-1a bola hodnotená na základe údajov z prvého, placebom kontrolovaného roku 2-ročného randomizovaného, dvojito zaslepeného klinického skúšania u pacientov
s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (štúdia ADVANCE). 1 512 pacientov bolo randomizovaných do skupín, v ktorých bol pacientom subkutánne podávaný peginterferón beta-1a v dávke 125 mikrogramov každé 2 (n = 512) alebo 4 (n = 500) týždne, pričom ostatní pacienti dostávali placebo (n = 500).
Primárny ukazovateľ bola ročná miera relapsov (ARR) v priebehu 1 roka. Dizajn skúšania a demografické údaje pacientov sú uvedené v tabuľke 3.
Nie sú k dispozícii údaje z klinických štúdií účinnosti/bezpečnosti, v ktorých by sa priamo porovnával pegylovaný a nepegylovaný interferón beta-1a u dospelých, ani údaje o pacientoch, u ktorých došlo k zmene liečby z nepegylovaného na pegylovaný interferón alebo opačne.
Tabuľka 3: Dizajn štúdie
| Dizajn štúdie | |
| Anamnéza ochorenia | Pacienti s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou najmenej s 2 relapsmi v predchádzajúcich 3 rokoch a s 1 relapsom v predchádzajúcom roku s EDSS≤ 5,0 |
| Ďalšie sledovanie | 1 rok |
| Populácie v štúdii | 83 % predtým neliečených pacientov47 % ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku 38 % najmenej 1 Gd+ lézia pri začiatočnom hodnotení92 % ≥ 9 T2 lézií pri vstupe do štúdie16 % EDSS ≥ 417 % predtým liečených pacientov |
| Začiatočné charakteristiky | |
| Priemerný vek (roky) | 37 |
| Priemer/medián trvania ochorenia (roky) | 3,6/2,0 |
| Priemerný počet relapsov počas posledných3 rokov | 2,5 |
| Priemerné skóre EDSS pri začiatočnom hodnotení | 2,5 |
RRMS: relaps-remitujúca roztrúsená skleróza
EDSS: Expanded Disability Status Scale – rozšírená stupnica stavu zneschopnenia Gd+: sýtenie gadolíniom
Peginterferón beta-1a podávaný každé 2 týždne výrazne znížil ročný výskyt relapsov (ARR) o 36 %
v porovnaní s placebom (p=0,007) počas jedného roka (tabuľka 4), pričom rovnaké zníženie ARR bolo pozorované v podskupinách definovaných demografickými parametrami alebo začiatočými charakteristikami ochorenia. Peginterferón beta-1a tiež významne znížil riziko relapsu o 39 % (p=0,0003), riziko pretrvávajúcej progresie zneschopnenia po 12 týždňoch o 38 % (p=0,0383) a po 24 týždňoch (post-hoc analýza) o 54 % (p=0,0069), počet nových alebo novozväčšených T2 lézií o 67 % (p<0,0001), počet Gd sa sýtiacich lézií o 86 % (p<0,0001) a počet nových T1 hypointenzívnych lézií v porovnaní s placebom o 53 % (p<0,0001). Účinok liečby bol pozorovateľný už po 6 mesiacoch pri dávke peginterferónu beta-1a
125 mikrogramov každé 2 týždne ako 61 % zníženie (p<0,0001) výskytu nových alebo novozväčšených T2 lézií v porovnaní s placebom. V hodnotení ukazovateľov relaps a MRI po prvom roku preukázalo dávkovanie peginterferónom beta-1a 125 mikrogramov každé dva týždne číselne vyššiu účinnosť liečby ako dávkovanie peginterferónom beta-1a raz za štyri týždne.
Výsledky po 2 rokoch potvrdili, že účinnosť zostala nezmenená aj po placebom kontrolovanom prvom roku štúdie. V post-hoc analýze ukazovateľov, zahrnujúcich ARR (24 %, p=0,0209), riziko relapsu (24 %, p=0,0212), riziko progresie zneschopnenia pretrvávajúce po dobu 24-týždňov(36 %, p=0,0459) a MRI (nové/zväčšené T2 60 %, Gd+ 71 % a nové T1 hypointenzívne lézie 53 %; p<0,0001 pre všetky), boli
u pacientov, ktorí dostávali peginterferón beta-1a každé 2 týždne, preukázané štatisticky významné zníženia
v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali dávku peginterferónu beta-1a každé 4 týždne počas 2 rokov.
V rozšírenej štúdii ATTAIN bola dlhodobá účinnosť peginterferónu beta-1a udržaná pri kontinuálnej liečbe až 4 roky, ako je znázornené klinickými a MRI parametrami aktivity ochorenia roztrúsenej sklerózy.
Z celkového počtu 1 468 pacientov pokračovalo v liečbe peginterferónom beta-1a 658 pacientov aspoň
4 roky.
| Placebo | Peginterferón beta-1a125 µg každé2 týždne | Peginterferón beta-1a125 µg každé4 týždne | |
| Klinické ukazovatele | |||
| N | 500 | 512 | 500 |
| Ročný výskyt relapsov | 0,397 | 0,256 | 0,288 |
| Relatívny podiel95 % ISP-hodnota | 0,640,50 – 0,83 p=0,0007 | 0,720,56 – 0,93p=0,0114 | |
| Podiel pacientov s relapsom | 0,291 | 0,187 | 0,222 |
| HR95 % ISP-hodnota | 0,610,47 – 0,80 p=0,0003 | 0,740,57 – 0,95p=0,020 | |
| Podiel pacientov s 12-týždňovou potvrdenou progresiou zneschopnenia* | 0,105 | 0,068 | 0,068 |
| HR95 % ISP-hodnota | 0,620,40 – 0,97 p=0,0383 | 0,620,40 – 0,97 p=0,0380 | |
| Podiel pacientov s 24-týždňovou potvrdenou progresiou zneschopnenia* | 0,084 | 0,040 | 0,058 |
| HR95 % ISP-hodnota | 0,46(0,26 – 0,81) p=0,0069 | 0,67(0,41 – 1,10) p=0,1116 | |
| MRI ukazovatele | |||
| N | 476 | 457 | 462 |
Výsledky tejto štúdie sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Klinické a MRI výsledky
| Priemerný (medián) počet nových alebo novozväčšených hyperintenzívnych lézií (rozsah) | 13,3 [6,0](0 – 148) | 4,1 [1,0](0 – 69) | 9,2 [3,0](0 – 113) |
| Podiel priemerného počtu lézií (95 % IS)P-hodnota | 0,33 (0,27; 0,40) p≤0,0001 | 0,72 (0,60; 0,87) p=0,0008 | |
| Priemerný (medián) počet Gd sa sýtiacich lézií (rozsah) | 1,4^ [0,0](0 – 39) | 0,2 [0,0](0 – 13) | 0,9 [0,0](0 – 41) |
| % zníženia versus placeboP-hodnota | 86p<0,0001 | 36p=0,0738 | |
| Priemerný (medián) počet T1 hypointenzívnych lézií (rozsah) | 3,8 [1,0](0 – 56) | 1,8 [0,0](0 – 39) | 3,1 [1,0](0 – 61) |
| % zníženia versus placeboP-hodnota | 53p<0,0001 | 180,0815 |
HR: Pomer rizík
IS: Interval spoľahlivosti
* Pretrvávajúca progresia zneschopnenia bola definovaná ako zvýšenie o najmenej 1 bod oproti východiskovej hodnote EDSS ≥ 1 alebo l,5-bodové zvýšenie u pacientov s východiskovou hodnotou EDSS =0, pretrvávajúca počas 12/24 týždňov.
^n=477
Pacienti, ktorí nereagovali na predchádzajúcu liečbu roztrúsenej sklerózy, neboli zahrnutí do štúdie.
Podskupiny pacientov s vyššou aktivitou ochorenia boli definované na základe počtu relapsov a MRI kritérií uvedených nižšie, s nasledovnými výsledkami účinnosti:
-
U pacientov s ≥ 1 relapsom v predchádzajúcom roku a ≥ 9 T2 léziami alebo ≥ 1 Gd+ léziou (n=1 401) bol ročný výskyt relapsov v prvom roku 0,39 v skupine na placebe, 0,29 v skupine na
peginterferóne beta-1a každé 4 týždne a 0,25 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 2 týždne. Výsledky v tejto podskupine boli zhodné s výsledkami v celkovej populácii.
-
U pacientov s ≥ 2 relapsmi v predchádzajúcom roku a aspoň s 1 Gd+ léziou (n=273) bol ročný výskyt relapsov v prvom roku 0,47 v skupine na placebe, 0,35 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 4 týždne a 0,33 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 2 týždne.
Výsledky v tejto podskupine boli numericky zhodné s výsledkami v celkovej populácii, ale neboli štatisticky významné.
Štúdia bioekvivalentnosti pre i.m. a s.c. podávanie
V otvorenej skríženej štúdii, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť bioekvivalentnosť jednorazových dávok 125 mikrogramov lieku Plegridy podávaných subkutánnou aj intramuskulárnou injekciou zdravým dobrovoľníkom, sa zúčastnilo 136 osôb.
Koncetrácia neopterínu v sére, ktorá je markerom aktivity interferónu beta, bola vo farmakodynamickej analýze maraná po intramuskulárnom a subkutánnom podaní 125 mikrogramoch peginterferónu beta-1a.
Koncentrácia neopterínu v sére oproti profilom času po podaní jednorazových dávok 125 mikrogramov peginterferónu beta-1a subkutánne alebo 125 mikrogramov peginterferónu beta-1a intramuskulárne bola podobná, pričom maximálnu koncentráciu (Epeak) dosiahli pri strednom ETmax po 40,1 hodinách
a 44,0 hodinách v uvedenom poradí. Geometrický priemer hladín neopterínu sa zvýšil z východiskovej hodnoty na maximálnu koncentráciu podobne u oboch ciest injekčného podávania, a to so zvýšením z 8,0 na 22,6 nmol/l pri subkutánnom podaní a z 8,1 na 23,2 nmol/l pri intramuskulárnom podaní. Celkové systémové expozície neopterínu (EAUC0-336h a EAUC0-504h) boli u oboch ciest podávania podobné.
Vzhľadom na preukázanú bioekvivalentnosť medzi i.m. a s.c. cestou podávania sa očakáva, že bude pri i.m. aj
s.c. podávaní peginterferónu beta-1a podobný profil účinnosti.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť peginterferónu beta-1a u pediatrických pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou bola hodnotená v randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej (interferón beta-1a) štúdii
s paralelnými skupinami u pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou vo veku od 10 do menej
ako 18 rokov.
152 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu peginterferónom beta-1a v dávke 125 μg podávanom subkutánne každé 2 týždne alebo interferónom beta-1a v dávke 30 μg podávanom intramuskulárne raz týždenne, počas 48 týždňov. 124 pacientov (peginterferón beta-1a n = 66; interferón beta-1a n = 58) dokončilo 48-týždňovú štúdiu.
Primárny cieľový ukazovateľ, upravená ročná miera relapsov (annualized relapse rate, ARR) v 48. týždni, bol numericky nižší u pacientov liečených peginterferónom beta-1a (0,386) v porovnaní s pacientmi, ktorým bol podávaný interferón beta-1a (0,521).
Hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom v 48. týždni bol počet pacientov bez nových alebo novo zväčšených hyperintenzívnych lézií T2 na snímkach MRI mozgu. V 48. týždni nemalo nové alebo novo zväčšené hyperintenzívne lézie T2 0,136 (95 % IS: 0,064; 0,243) pacientov v skupine s peginterferónom beta-1a v porovnaní s 0,065 pacientmi v skupine s interferónom beta-1a (95 % IS: 0,018; 0,157).
Polčas peginterferónu beta-1a v sére je predĺžený v porovnaní s nepegylovaným interferónom beta-1a. Sérová koncentrácia peginterferónu beta-1a bola úmerná dávke v rozsahu od 63 do 188 mikrogramov, ako bolo pozorované v štúdii po jednorazovom a opakovanom podaní dávok zdravým jedincom.
Farmakokinetika pozorovaná u pacientov s roztrúsenou sklerózou bola zhodná s farmakokinetikou u zdravých jedincov.
Absorpcia
Po subkutánnom podaní peginterferónu beta-1a pacientom s roztrúsenou sklerózou bola maximálna koncentrácia dosiahnutá po 1 až 1,5 dňoch od podania dávky. Pozorovaná Cmax (priemer±SE) bola 280 ± 79 pg/ml po opakovaných dávkach 125 mikrogramov každé dva týždne.
Subkutánne podanie peginterferónu beta-1a spôsobilo približne 4-; 9- a 13-násobne vyššie hodnoty expozície (AUC168h) a približne 2-; 3,5- a 5-násobne vyššiu Cmax po jednorazovejdávke 63 (6 MIU), 125 (12 MIU)
a 188 (18 MIU) mikrogramov v porovnaní s intramuskulárnym podaním 30 (6 MIU) mikrogramov nepegylovaného beta-1a.
Distribúcia
Po opakovanom subkutánnom podávaní 125 mikrogramových dávok každé dva týždne,bol distribučný objem, neupravený podľa biologickej dostupnosti (priemer±SE), 481 ± 105 l.
Biotransformácia a eliminácia
Bolo zistené, že hlavnou cestou vylučovania peginterferónu beta-1a je eliminácia močom (obličkami). Proces kovalentnej konjugácie PEG časti k proteínu môže zmeniť in vivo vlastnosti nemodifikovaného proteínu, teda aj znížiť renálny klírens a spomaliť proteolýzu a predĺžiť tak polčas zotrvania v cirkulácii. Rovnako u zdravých dobrovoľníkov bol polčas (t1/2) peginterferónu beta-1a približne dvakrát dlhší ako nepegylovaného interferónu beta-1a. U pacientov s roztrúsenou sklerózou v stabilizovanom stave bol zistený
t1/2 (priemer±SE) peginterferónu beta-1a 78 ± 15 hodín. Priemerný klírens v rovnovážnom stave bol pre peginterferón beta-1a 4,1 ± 0,4 l/h.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Klinické skúsenosti s pacientmi staršími ako 65 rokov sú obmedzené. Z výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy (u pacientov do 65 rokov) však vyplýva, že vek nemá vplyv na klírens peginterferónu beta-1a.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika peginterferónu beta-1a v pediatrickej populácii bola skúmaná v otvorenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami, do ktorej boli zaradení pacienti s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou vo veku od 10 do menej ako 18 rokov. Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že individuálne expozície v rovnovážnom stave u pediatrických pacientov sa podstatne prekrývali s hladinami u dospelých, hoci priemerné expozície v rovnovážnom stave u pediatrických pacientov boli približne 2,5-násobne vyššie ako expozície u dospelých pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou.
Porucha funkcie obličiek
Štúdia s jednorazovou dávkou u zdravých osôb a osôb s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek
(s miernou, stredne ťažkou a ťažkou, ako aj u osôb v terminálnom štádiu ochorenia obličiek), ukázala čiastočné zvýšenie AUC (13 – 62 %) a Cmax (42 – 71 %) u osôb s miernou (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie 50 až ≤ 80 ml/min/1,73 m2), stredne ťažkou (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie 30 až < 50 ml/min/1,73 m2) a ťažkou (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie <
30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek v porovnaní s normálnou funkciou obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie > 80 ml/min/1,73 m2). U osôb v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, ktoré potrebovali 2 – 3-krát týždenne hemodialýzu, boli podobné AUC a Cmax ako u osôb s normálnou funkciou obličiek. Každá hemodialýza zredukovala koncentráciu peginterferónu beta-1a o približne 24 %, čo naznačuje, že hemodialýza čiastočne odstraňuje peginterferón beta-1a zo systémovej cirkulácie.
Pečeňové funkcie
Farmakokinetika peginterferónu beta-1a nebola vyhodnotená u pacientov s hepatálnou insuficienciou.
Pohlavie
Z populačnej farmakokinetickej analýzy nebol zistený žiadny vplyv pohlavia na farmakokinetiku peginterferónu beta-1a.
Rasa
Rasový faktor nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku peginterferónu beta-1a.
Štúdia bioekvivalentnosti pre i.m. a s.c. podávanie
Farmakokinetické (PK) profily po jednorazových dávkach 125 mikrogramov peginterferónu beta-1a intramuskulárne alebo 125 mikrogramov peginterferónu beta-1a subkutánne u zdravých dobrovoľníkov boli podobné, a to s maximálnou koncentráciou dosiahnutou 40,0 hodín po podaní dávky (pre obe cesty podávania, s.c. a i.m.) a hodnotami t1/2 97,1 hodín a 79,1 hodín v uvedenom poradí. Štatistická analýza maximálnej koncentrácie v sére Cmax a plochy pod krivkou AUC∞ tiež potvrdila bioekvivalentnosť
125 mikrogramov peginterferónu beta-1a podávaného intramuskulárne a subkutánne. Pomer geometrického priemeru (interval spoľahlivosti 90 %) i.m. oproti s.c. podávaniu pre Cmax bol 1,08 (od 0,98 do 1,20) a 1,09 (od 1,02 do 1,16) pre AUC∞. Tieto hodnoty spadajú do stanoveného rozsahu ekvivalencie od 0,80 do 1,25.
Farmaceutické informácie - Plegridy 0,5 ml/94 µg
octan sodný, trihydrát ľadová kyselina octová arginíniumchlorid polysorbát 20
voda na injekcie
3 roky
Plegridy určený pre s.c. alebo i.m. podávanie sa môže uchovávať pri izbovej teplote (do 25 °C) najviac
30 dní, ak sa uchováva bez prístupu svetla. Ak sa Plegridy uchováva pri izbovej teplote celkovo 30 dní, má sa použiť alebo zlikvidovať. Ak nie je jasné, či bol Plegridy uchovávaný pri izbovej teplote 30 dní alebo dlhšie, má sa zlikvidovať.
Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Ďalšie informácie o uchovávaní pri izbovej teplote, pozri časť 6.3.
Naplnená injekčná striekačka/naplnené injekčné pero (subkutánne podanie)
1-mililitrová, sklenená (sklo typu I), naplnená injekčná striekačka s brómbutylovou gumovou zátkou a tuhým, termoplastovým, polypropylénovým krytom ihly, obsahujúca 0,5 ml roztoku. Na injekčnú striekačku je nasadená zatiahnuteľná ihla veľkosti 29 gauge a dĺžky 0,5 palca.
Naplnená injekčná striekačka Plegridy sa nachádza v jednorazovom, pružinou poháňanom injekčnom pere, nazývanom Plegridy Pen. Injekčná striekačka vo vnútri pera je 1-mililitrová, naplnená injekčná striekačka zo skla (typ I) s brómbutylovou gumovou zátkou a tuhým, termoplastovým, polypropylénovým krytom ihly, obsahujúca 0,5 ml roztoku. Na injekčnú striekačku je nasadená zatiahnuteľná ihla veľkosti 29 gauge a dĺžky 0,5 palca.
Veľkosti balenia
Uvádzacie balenie Plegridy obsahuje 1 x 63 mikrogramovú, naplnenú injekčnú striekačku (oranžovo označená striekačka, 1. dávka) a 1 x 94 mikrogramovú, naplnenú injekčnú striekačku (modro označená striekačka, 2. dávka) v zatavených plastových obaloch.
Uvádzacie balenie Plegridy Pen obsahuje 1 x 63 mikrogramové, naplnené injekčné pero (oranžovo označené pero, 1. dávka) a 1 x 94 mikrogramové, naplnené injekčné pero (modro označené pero, 2. dávka)
v zatavených plastových obaloch.
Škatuľka s dvomi alebo šiestimi 125 mikrogramovými, naplnenými injekčnými striekačkami (sivo označené injekčné striekačky) v zatavených plastových obaloch.
Škatuľka s dvoma 125 mikrogramovými, naplnenými injekčnými perami (sivo označené injekčné perá)
v ochrannom plastovom obale.
Multibalenie obsahuje 6 (3 balenia po 2) 125 mikrogramových, naplnených injekčných pier (sivo označené injekčné perá). Vo vnútri balenia sú 3 škatuľky. Každá škatuľka obsahuje 2 injekčné perá v ochrannom plastovom obale.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Naplnená injekčná striekačka (intramuskulárne podanie)
1-mililitrová sklenená (sklo typu I) naplnená injekčná striekačka s konektorom Luer-Lok, brómbutylovou gumovou zátkou, obsahujúca 0,5 ml roztoku, ktorá sa dodáva s ihlou veľkosti 23 gauge a dĺžky 3,17 cm (1,25 palca).
Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,5 ml roztoku Plegridy s obsahom 125 mikrogramov
peginterferónu beta-1a.
Balenie s dvomi alebo šiestimi 125-mikrogramovými naplnenými injekčnými striekačkami v zatavených plastových obaloch.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Naplnené injekčné striekačky s liekom Plegridy (na intramuskulárne a subkutánne podanie) a injekčné pero (na subkutánne podanie) slúžia len na jednorazové použitie.
Pred použitím skontrolujte liekovú formu, ktorá sa má aplikovať. Nesmie mať praskliny ani poškodenia
a roztok má byť číry, bezfarebný a nemá obsahovať žiadne častice.
Po vybratí naplnenej injekčnej striekačky alebo injekčného pera Plegridy, ktoré sa majú použiť,
z chladničky, ponechajte ich približne 30 minút pri izbovej teplote (od 15 °C do 30 °C), aby sa ohriali.
Na ohriatie naplnenej injekčnej striekačky alebo injekčného pera Plegridy nepoužívajte externé zdroje tepla, ako napríklad teplú vodu. Titrácia dávok Plegridy pre pacientov na začiatku liečby je popísaná v časti 4.2.
Naplnená injekčná striekačka/naplnené injekčné pero (subkutánne podanie)
Pacienti, ktorí začínajú liečbu liekom Plegridy podávaným subkutánne, majú použiť balenia na začatie liečby.
Naplnená injekčná striekačka (intramuskulárne podanie)
Pacienti, ktorí začínajú liečbu liekom Plegridy podávaným intramuskulárne majú použiť titračné svorky Plegridy, ktoré sa môžu pripojiť ku striekačke a obmedzia veľkosť podávanej dávky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.