Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FG01

Zirabev je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Mechanizmus účinku

Bevacizumab sa viaže na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), čo je kľúčový aktivátor vaskulogenézy a angiogenézy, a tým inhibuje väzbu VEGF na receptory Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endoteliálnych buniek. Neutralizácia biologickej aktivity VEGF spôsobuje regresiu vaskularizácie nádorov, normalizuje zvyšné cievne zásobovanie nádoru a bráni tvorbe nového cievneho zásobovania nádoru, a tak inhibuje rast nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávanie bevacizumabu alebo rodičovskej myšej protilátky xenotransplantátovým modelom

na štúdium rakoviny u holých myší viedlo k rozsiahlej protinádorovej aktivite v prípade rakoviny u ľudí vrátane karcinómu hrubého čreva, prsníka, pankreasu a prostaty. Progresia metastatického ochorenia bola inhibovaná a mikrovaskulárna permeabilita sa znížila.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Metastatický karcinóm hrubého čreva alebo konečníka (mCRC)

Bezpečnosť a účinnosť odporúčanej dávky (5 mg/kg telesnej hmotnosti, každé dva týždne) v prípade metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa skúmali v troch randomizovaných, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach v kombinácii s chemoterapiou prvej línie na báze fluórpyrimidínu. Bevacizumab sa kombinoval s dvomi chemoterapeutickými režimami:

• AVF2107g: Týždenný rozvrh irinotekanu/bolus 5-fluóruracil/kyselina folinová (IFL) počas celkovo 4 týždňov každého 6-týždňového cyklu (Saltzov režim).

• AVF0780g: v kombinácii s bolusom 5-fluóruracil/kyselina folinová (5-FU/FA) počas celkovo 6 týždňov každého 8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim).

• AVF2192g: v kombinácii s bolusom 5-FU/FA počas celkovo 6 týždňov každého 8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim) u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom.

  Uskutočnili sa tri ďalšie štúdie s bevacizumabom u pacientov s mCRC: zamerané na prvú líniu (NO16966), druhú líniu bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom (E3200) a na druhú líniu

  s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom po progresii ochorenia v prvej línii (ML18147). V týchto štúdiách bol bevacizumab podávaný v nasledujúcich dávkovacích režimoch v kombinácii s FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabín/oxaliplatina) a fluórpyrimidín/irinotekan

  a fluórpyrimidín/oxaliplatina:

• NO16966: Bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX)

  alebo bevacizumab v dávke 5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4).

• E3200: Bevacizumab v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne

  v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov, ktorí predtým neboli liečení bevacizumabom.

• ML18147: Bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne alebo bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne

v kombinácii s fluórpyrimidínom/irinotekanom alebo s fluórpyrimidínom/oxaliplatinou

u pacientov s progresiou ochorenia po liečbe bevacizumabom v prvej línii. Použitie režimu obsahujúceho irinotekan alebo oxaliplatinu bolo zmenené v závislosti od použitia

buď oxaliplatiny, alebo irinotekanu v prvej línii liečby.

AVF2107g

Toto bola 3. fáza randomizovaného, dvojito zaslepeného, aktívne kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotil bevacizumab v kombinácii s IFL ako liečba prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka. 813 pacientov bolo randomizovaných na liečbu IFL + placebo (skupina 1) alebo IFL + bevacizumab (5 mg/kg, každé 2 týždne, skupina 2). Tretia skupina so 110 pacientmi dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3).

Zaraďovanie pacientov bolo v 3. skupine ukončené, v súlade s tým ako bolo vopred špecifikované, keď sa stanovila bezpečnosť bevacizumabu s režimom IFL a keď sa považovala za prijateľnú.

Všetky druhy liečby pokračovali až do progresie ochorenia. Celkový priemerný vek bol 59,4 rokov; výkonnostný stav pacienta hodnotený podľa škály ECOG bol u 56,6 % pacientov 0, u 43 % pacientov mal hodnotu 1 a u 0,4 % pacientov mal hodnotu 2. 15,5 % pacientov podstúpilo predtým rádioterapiu a 28,4 % pacientov podstúpilo predtým chemoterapiu.

Premennou primárnej účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie. Pridanie bevacizumabu k IFL viedlo k štatisticky významnému predĺženiu celkového prežívania, prežívania bez progresie ochorenia a k zvýšeniu celkovej miery odpovede (pozri tabuľku 4). Klinický prínos vzhľadom na celkové prežívanie sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane skupín zadefinovaných vekom pohlavím, výkonnostným stavom, miestom primárneho nádoru, počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia.

Výsledky účinnosti bevacizumabu v kombinácii s IFL-chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Výsledky účinnosti zo skúšania AVF2107g

a 5 mg/kg, každé 2 týždne.

b Vzhľadom na kontrolnú skupinu

U 110 pacientov randomizovaných do 3. skupiny (5-FU/FA + bevacizumab) skôr, ako bola táto skupina zrušená, bol medián celkového prežívania 18,3 mesiacov a medián prežívania bez progresie

ochorenia bol 8,8 mesiacov.

AVF2192g

Toto bola fáza 2 randomizovaného, dvojito zaslepeného, aktívne kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s 5-FU/FA ako liečby prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom. 105 pacientov bolo randomizovaných do skupiny 5-FU/FA + placebo a 104 pacientov do skupiny 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg, každé 2 týždne).

Všetky druhy liečby pokračovali až do progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyšším mieram objektívnej odpovede, k významne dlhšiemu prežívaniu bez progresie ochorenia a trendu dlhšieho prežívania v porovnaní so samotnou 5-FU/FA chemoterapiou.

AVF0780g

Toto bola fáza 2 randomizovaného aktívne kontrolovaného otvoreného klinického skúšania, ktoré skúmalo bevacizumab v kombinácii s 5-FU/FA ako liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Medián veku bol 64 rokov. 19 % pacientov podstúpilo predtým chemoterapiu a 14 % pacientov podstúpilo predtým rádioterapiu. 71 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bolusom 5-FU/FA alebo 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg každé 2 týždne). Tretia skupina s 33 pacientmi dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg každé 2 týždne). Pacienti boli liečení až

do progresie ochorenia. Primárnymi koncovými ukazovateľmi skúšania boli miera objektívnej odpovede a prežívanie bez progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyšším mieram objektívnej odpovede, k dlhšiemu prežívaniu bez progresie ochorenia a trendu dlhšieho prežívania v porovnaní len so samotnou 5-FU/FA chemoterapiou (pozri tabuľku 5). Tieto údaje o účinnosti sú zhodné s výsledkami skúšania AVF2107g.

Údaje o účinnosti zo skúšaní AVF0780g a AVF2192g skúmajúcich bevacizumab v kombinácii s 5-FU/FA-chemoterapiou sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5 Výsledky účinnosti zo skúšaní AVF0780g a AVF2192g

a 5 mg/kg každé 2 týždne.

b 10 mg/kg každé 2 týždne.

c Vzhľadom na kontrolnú skupinu NR = nedosiahnuté.

NO16966

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené (vzhľadom k bevacizumabu) klinické skúšanie fázy 3 skúmajúce bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii

s perorálnym kapecitabínom a intravenózne podávanou oxaliplatinou (XELOX), alebo bevacizumab v dávke 5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenózne podávanou oxaliplatinou (FOLFOX-4). Skúšanie pozostávalo z dvoch častí: z úvodnej nezaslepenej časti s 2 skupinami (I. časť), v ktorej boli pacienti randomizovaní do dvoch rôznych liečebných skupín (XELOX a FOLFOX-4), a z následnej časti

s faktoriálnym dizajnom 2 x 2 so 4 skupinami (II. časť), v ktorej boli pacienti randomizovaní

do štyroch liečebných skupín (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). v II. časti bola liečba pridelená dvojito zaslepeným spôsobom vzhľadom k bevacizumabu.

V II. časti skúšania bolo do každej zo 4 skupín skúšania randomizovaných približne 350 pacientov.

Tabuľka 6 Liečebné režimy v skúšaní NO16966 (mCRC)

Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bola dĺžka prežívania bez progresie ochorenia. v tomto skúšaní boli dva primárne ciele: preukázať, že liečba s XELOX nie je menej účinná ako liečba

s FOLFOX-4, a preukázať, že liečba bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou FOLFOX-4 alebo XELOX je účinnejšia ako samotná chemoterapia. Oba koprimárne ciele boli splnené:

• Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania

  bez progresie ochorenia a celkového prežívania v populácii pacientov, ktorí boli podľa protokolu štúdie vhodní na zaradenie do štúdie.

• Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali bevacizumab, bola liečba účinnejšia ako v skupinách, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v ITT populácii (tabuľka 7).

Sekundárne PFS analýzy, ktoré vychádzali z odpovedí na liečbu potvrdili významne väčší klinický

prínos u pacientov liečených bevacizumabom (analýzy sú uvedené v tabuľke 7), čo sa zhoduje so štatisticky významným prínosom pozorovaným v súhrnnej analýze.

Tabuľka 7 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej vyššiu účinnosť liečby (ITT populácia, skúšanie NO16966)

* Analýza celkového prežívania v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2007

** Primárna analýza v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2006

a Vzhľadom na kontrolnú skupinu

V podskupine pacientov liečenými s FOLFOX bol medián PFS 8,6 mesiaca u pacientov liečených placebom a 9,4 mesiaca u pacientov liečených bevacizumabom, HR = 0,89, 97,5 % IS = [0,73; 1,08], p-hodnota = 0,1871, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečených s XELOX, 7,4 mesiaca oproti 9,3 mesiaca, HR = 0,77; 97,5 % IS = [0,63; 0,94]; p-hodnota = 0,0026.

Medián celkového prežívania bol 20,3 mesiaca u pacientov liečených placebom a 21,2 mesiaca

u pacientov liečených bevacizumabom v podskupine pacientov liečených s FOLFOX, HR = 0,94; 97,5 % IS = [0,75; 1,16]; p-hodnota = 0,4937, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečených s XELOX, 19,2 mesiaca oproti 21,4 mesiaca, HR = 0,84; 97,5 % IS = [0,68; 1,04]; p-

hodnota = 0,0698.

ECOG E3200

Toto skúšanie bolo randomizované, aktívne kontrolované, otvorené skúšanie fázy 3 skúmajúce bevacizumab v dávke 10 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom

a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenózne podávanou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom

po predchádzajúcej liečbe (druhá línia liečby). V skupinách, ktoré dostávali chemoterapiu, sa v režime FOLFOX-4 používali rovnaké dávky a dávkovací režim ako je uvedené v tabuľke 6 pre skúšanie NO16966.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie, definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Randomizovaných bolo 829 pacientov (292 do skupiny s FOLFOX-4, 293 do skupiny s bevacizumabom + FOLFOX-4 a 244 do skupiny s bevacizumabom v monoterapii). Pridanie bevacizumabu k FOLFOX-4 viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania. Zistili sa aj štatisticky významné zlepšenia v prežívaní

bez progresie ochorenia a v objektívnej miere odpovede (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8 Výsledky účinnosti zo skúšania E3200

a 10 mg/kg každé 2 týždne

b Vzhľadom na kontrolnú skupinu

Nepozoroval sa žiadny významný rozdiel v dĺžke celkového prežívania medzi pacientmi, ktorí dostávali bevacizumab v monoterapii, a pacientmi liečenými s FOLFOX-4. Prežívanie

bez progresie ochorenia a miera objektívnej odpovede boli horšie v skupine pacientov liečených bevacizumabom v monoterapii v porovnaní so skupinou pacientov liečených s FOLFOX-4.

ML18147

Toto skúšanie bolo randomizované, kontrolované, otvorené skúšanie fázy 3 skúmajúce bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg podávanej raz za 2 týždne alebo v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín oproti len samotnej chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po režime obsahujúcom bevacizumab v prvej línii.

Pacienti s histologicky potvrdeným mCRC a s progresiou ochorenia boli randomizovaní v pomere 1 : 1 v priebehu 3 mesiacov po ukončení liečby bevacizumabom prvej línie, aby dostávali

chemoterapiu obsahujúcu fluórpyrimidín/oxaliplatinu alebo fluórpyrimidín/irinotekan (chemoterapia bola zmenená v závislosti od chemoterapie prvej línie) s bevacizumabom alebo bez neho. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Primárnym meradlom výsledkov bolo celkové prežívanie definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Celkovo sa randomizovalo 820 pacientov. Pridanie bevacizumabu k chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po režime prvej línie obsahujúcom bevacizumab (ITT = 819) (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9 Výsledky účinnosti zo štúdie ML18147 (ITT populácia)

a 5,0 mg/kg raz za 2 týždne alebo 7,5 mg/kg raz za 3 týždne

Pozorovali sa aj štatisticky významné zlepšenia prežívania bez progresie ochorenia. Miera objektívnej odpovede bola nízka v obidvoch liečebných skupinách a rozdiel nebol významný.

V štúdii E3200 sa používala dávka bevacizumabu ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg

u pacientov, ktorí predtým neboli liečení bevacizumabom, zatiaľ čo v štúdii ML18147 sa používala dávka ekvivalentná týždennej dávke 2,5 mg/kg bevacizumabu u pacientov, ktorí boli predtým liečení bevacizumabom. Krížové porovnanie údajov o účinnosti a bezpečnosti je limitované rozdielmi medzi týmito štúdiami, hlavne v populáciách pacientov, predchádzajúcom vystavení bevacizumabu a chemoterapeutických režimoch. Dávky ekvivalentné týždennej dávke bevacizumabu 5 mg/kg aj 2,5 mg/kg preukázali štatisticky významný prínos vo vzťahu k OS (HR 0,751 v štúdii E3200, HR 0,81 v štúdii ML18147) a PFS (HR 0,518 v štúdii E3200; HR 0,68

v štúdii ML18147). Z hľadiska bezpečnosti bol vyšší celkový výskyt nežiaducich účinkov

3. – 5. stupňa v štúdii E3200 v porovnaní so štúdiou ML18147.

Metastatický karcinóm prsníka (mBC)

Na preskúmanie liečebného účinku bevacizumabu podľa merania primárneho koncového ukazovateľa PFS v kombinácii s dvoma jednotlivými chemoterapeutikami boli dizajnované dve rozsiahle klinické skúšania fázy 3. Klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenie PFS sa pozorovalo

v obidvoch skúšaniach.

Nižšie sú uvedené súhrnné výsledky PFS pri jednotlivých chemoterapeutikách zaradených do indikácie:

• Štúdia E2100 (paklitaxel)

  • Predĺženie mediánu PFS o 5,6 mesiaca, HR 0,421 (p < 0,0001, 95 % IS 0,343; 0,516)

• Štúdia AVF3694g (kapecitabín)

  • Predĺženie mediánu PFS o 2,9 mesiaca, HR 0,69 (p = 0,0002, 95 % IS 0,56; 0,84) Ďalšie podrobnosti o jednotlivých klinických štúdiách a výsledkoch sú uvedené nižšie.

ECOG E2100

Skúšanie E2100 bolo otvorené, randomizované, aktívne kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré hodnotilo bevacizumab v kombinácii s paklitaxelom, ako liečbu lokálne rekurentného alebo metastatického karcinómu prsníka u pacientov, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu

na lokálne rekurentné alebo metastatické ochorenie. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu samotným paklitaxelom (90 mg/m² podávaných 1 hodinu intravenózne raz za týždeň počas troch zo štyroch týždňov), alebo v kombinácii s bevacizumabom (10 mg/kg podávaných formou intravenóznej infúzie raz za dva týždne). Povolená bola predošlá hormonálna terapia na liečbu metastatického ochorenia. Adjuvantná liečba taxánmi bola povolená len vtedy, ak sa skončila najmenej 12 mesiacov pred zaradením do skúšania. Zo 722 pacientov v skúšaní mala väčšina pacientov HER2-negatívne ochorenie (90 %), pričom malý počet pacientov mal neznámy (8 %) alebo potvrdený HER2-pozitívny status (2 %), a pacienti boli predtým liečení trastuzumabom alebo sa u nich liečba trastuzumabom nepokladala za vhodnú. Okrem toho 65 % pacientov predtým dostávalo adjuvantnú chemoterapiu zahŕňajúcu u 19 % predošlú liečbu taxánmi a u 49 % predošlú liečbu antracyklínmi. Pacienti

s metastázami v centrálnom nervovom systéme, vrátane predtým liečených alebo resekovaných lézií mozgu, boli vylúčení.

V skúšaní E2100 boli pacienti liečení až do progresie ochorenia. V situáciách, v ktorých bolo potrebné predčasné ukončenie chemoterapie, sa v liečbe bevacizumabom ako jediným liekom pokračovalo až do progresie ochorenia. Charakteristiky pacientov boli podobné vo všetkých skupinách v rámci skúšania. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe vyhodnotenia progresie ochorenia skúšajúcim. Okrem toho sa uskutočňovalo aj nezávislé posúdenie primárneho koncového ukazovateľa. Výsledky tohto skúšania sú prezentované v tabuľke 10.

Tabuľka 10 Výsledky účinnosti zo skúšania E2100

* primárna analýza

Klinická prospešnosť bevacizumabu meraná pomocou PFS sa pozorovala vo všetkých skúšaných

vopred špecifikovaných podskupinách (zahŕňajúcich interval bez prejavov ochorenia, počet metastatických ložísk, predošlú adjuvantnú chemoterapiu a stav estrogénových receptorov (ER)).

AVF3694g

Štúdia AVF3694g bolo multicentrické, randomizované, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy 3 dizajnované na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou

v porovnaní s chemoterapiou plus placebom ako liečby prvej línie u pacientov s HER2-negatívnym metastatickým alebo lokálne recidivujúcim karcinómom prsníka.

Chemoterapia bola zvolená podľa zváženia skúšajúceho lekára pred randomizáciou v pomere 2:1, aby pacienti dostávali buď chemoterapiu plus bevacizumab alebo chemoterapiu plus placebo. Výber chemoterapie zahŕňal kapecitabín, taxán (paklitaxel viazaný na proteíny, docetaxel), liečivá na báze antracyklínu (doxorubicín/cyklofosfamid, epirubicín/cyklofosfamid, 5-fluóruracil/doxorubicín

/cyklofosfamid, 5-fluóruracil/epirubicín/cyklofosfamid), ktoré sa podávali každé tri týždne. Bevacizumab alebo placebo sa podávali v dávke 15 mg/kg každé tri týždne.

Do tohto klinického skúšania bola začlenená aj zaslepená liečebná fáza, voliteľná otvorená fáza po progresii ochorenia a fáza následného sledovania prežívania. Počas zaslepenej liečebnej fázy

dostávali pacienti chemoterapiu a liek (bevacizumab alebo placebo) každé 3 týždne až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo do úmrtia pacienta. Pri zdokumentovanej progresii ochorenia tí pacienti, ktorí prešli do voliteľnej otvorenej fázy, mohli dostávať v otvorenom podávaní bevacizumab spolu so širokým spektrom liekov druhej línie.

Štatistické analýzy boli vyhodnotené nezávisle 1) u pacientov, ktorí dostávali kapecitabín

v kombinácii s bevacizumabom alebo placebom; 2) u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu na báze taxánov alebo antracyklínov, ktorí dostávali kapecitabín v kombinácii s bevacizumabom

alebo placebom. Primárnym koncovým ukazovateľom klinického skúšania bolo PFS hodnotené skúšajúcim lekárom. Zároveň, primárny koncový ukazovateľ bol hodnotený nezávislou revíznou komisiou (IRC).

Výsledky štúdie AVF3694g z analýz stanovených záverečným protokolom z hľadiska času prežívania bez progresie ochorenia a miery odpovede pre skupiny kapecitabínu s placebom

alebo bevacizumabom sú uvedené v tabuľke 11. Výsledky z exploračnej analýzy celkového prežívania, do ktorých je zaradených aj ďalších 7 mesiacov predĺženého sledovania (približne 46 % pacientov zomrelo), sú tiež uvedené. Percento pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v otvorenej fáze, bolo 62,1 % v skupine kapecitabín + placebo a 49,9 % v skupine kapecitabín + bevacizumab.

Tabuľka 11 Výsledky účinnosti v štúdii AVF3694g: – kapecitabín a bevacizumab/placebo (kap

+ bevacizumab/Pl)

a 1 000 g/m2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní podávané každé tri týždne.

b Stratifikovaná analýza, ktorá zahŕňala všetky prípady progresie ochorenia a úmrtia, okrem tých, pri ktorých sa liečba nešpecifikovaná v protokole (non-protocol therapy – NPT) začala pred zdokumentovaním progresie ochorenia – údaje o týchto pacientoch boli cenzurované pri poslednom hodnotení nádoru pred začiatkom NPT.

V nestratifikovanej analýze PFS (hodnotená skúšajúcim lekárom) neboli cenzurované údaje pre liečbu nešpecifikovanú v protokole začatú pred zdokumentovaním progresie ochorenia. Výsledky tejto analýzy boli takmer zhodné s výsledkami primárneho PFS.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)

Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu pridaného k chemoterapii na báze platiny ako liečby prvej línie u pacientov s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) sa sledovala

v skúšaniach E4599 a BO17704. Prínos celkového prežívania bol preukázaný v skúšaní E4599 s dávkou bevacizumabu 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne. Skúšanie BO17704

preukázalo, že obidve dávky bevacizumabu, 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne, ako aj 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne, predĺžili prežívanie bez progresie ochorenia a zvýšili mieru odpovede.

E4599

Skúšanie E4599 bolo otvorené, randomizované, aktívne kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré vyhodnocovalo bevacizumab ako liečbu prvej línie u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIb s malígnym pleurálnym výpotkom), metastatickým alebo rekurentným NSCLC s iným histologickým nálezom ako nálezom prevažne skvamóznych buniek.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, kde dostávali chemoterapiu na báze platiny (paklitaxel 200 mg/m²) a karboplatinu AUC = 6,0; obe intravenóznou infúziou (PC) v 1. deň každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov, alebo PC v kombinácii s bevacizumabom v dávke 15 mg/kg

intravenóznou infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu. Po ukončení šiestich cyklov chemoterapie karboplatinou-paklitaxelom alebo po predčasnom ukončení chemoterapie, pacienti liečení bevacizumabom + karboplatinou-paklitaxelom pokračovali v liečbe bevacizumabom

v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia. 878 pacientov bolo randomizovaných do dvoch skupín.

Počas skúšania, z pacientov, ktorí dostávali liečbu v skúšaní, 32,2 % (136/422) pacientov dostalo

7 – 12 dávok bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientov dostalo 13 alebo viac dávok bevacizumabu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo trvanie prežívania. Výsledky sú prezentované v tabuľke 12. Tabuľka 12 Výsledky účinnosti zo skúšania E4599

V exploratívnej analýze bola miera prínosu bevacizumabu na celkové prežívanie menej výrazná v podskupine pacientov, ktorí nemali adenokarcinóm v histologickom náleze.

BO17704

Skúšanie BO17704 bolo randomizované, dvojito zaslepené skúšanie bevacizumabu fázy 3, kde sa bevacizumab pridával k cisplatine a gemcitabínu versus placebo, cisplatina a gemcitabín u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIb s metastázami v supraklavikulárnych lymfatických uzlinách alebo s malígnym pleurálnym alebo perikardiálnym výpotkom), metastatickým alebo rekurentným neskvamóznym NSCLC, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia, sekundárnym koncovým ukazovateľom

v skúšaní bola dĺžka celkového prežívania.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, kde dostávali chemoterapiu na báze platiny, cisplatinu

v dávke 80 mg/m² intravenóznou infúziou v 1. deň a gemcitabín v dávke 1 250 mg/m² intravenóznou infúziou v 1. a 8. deň každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov (CG) s placebom alebo CG

s bevacizumabom v dávke 7,5 alebo 15 mg/kg intravenóznou infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu. Pacienti v skupinách s bevacizumabom mohli dostať bevacizumab v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Výsledky skúšania ukázali, že 94 % (277/296) vhodných pacientov pokračovalo v 7. cykle v monoterapii bevacizumabom. Vysoký podiel pacientov (približne 62 %) následne prešiel na liečbu rôznymi protirakovinovým liekmi nešpecifikovanými v protokole, ktoré mohli mať vplyv na výsledok analýzy celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú prezentované v tabuľke 13.

Tabuľka 13 Výsledky účinnosti zo skúšania BO17704

a pacienti s merateľným ochorením na začiatku skúšania

Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR v kombinácii s erlotinibom JO25567

Skúšanie JO25567 bolo randomizované, otvorené, multicentrické skúšanie fázy 2 uskutočnené

v Japonsku, za účelom hodnotenia účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu podávaného v kombinácii s erlotinibom u pacientov s neskvamóznym NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR (delécia exónu 19 alebo mutácia exónu 21 L858R) bez predchádzajúcej systémovej liečby na ochorenie

v štádiu IIIB/IV alebo recidivujúceho ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (PFS), ktoré sa hodnotilo nezávislým posúdením. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie, mieru odpovede, mieru kontroly ochorenia, trvanie odpovede a bezpečnosť.

Pred skríningom sa u každého pacienta stanovila prítomnosť mutácií EGFR a 154 pacientov bolo randomizovaných tak, že dostávali buď erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg perorálne každý deň + bevacizumab [15 mg/kg intravenózne každé 3 týždne]) alebo len erlotinib (150 mg perorálne každý deň) až kým nedošlo k progresii ochorenia (PD) alebo neprijateľnej toxicite. Ak nedošlo k PD, ukončenie podávania jednej zložky skúšanej liečby v ramene erlotinib + bevacizumab neviedlo

k ukončeniu podávania druhej zložky skúšanej liečby ako je špecifikované v protokole skúšania. Výsledky účinnosti v tomto skúšaní sú uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 14 Výsledky účinnosti pre skúšanie JO25567

# Celkovo sa randomizovalo 154 pacientov (výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1). Avšak dvaja

z randomizovaných pacientov odstúpili zo skúšania predtým, ako dostali akúkoľvek skúšanú liečbu.

^ Zaslepené nezávislé hodnotenie (primárna analýza definovaná v protokole).

* Exploratívna analýza: finálna analýza OS s klinickými údajmi získanými k 31. októbru 2017, kedy zomrelo približne 59 % pacientov.

IS, interval spoľahlivosti; HR, pomer rizika podľa nestratifikovanej Cox regresnej analýzy; NR, nedosiahnuté.

Pokročilý a/alebo metastatický karcinóm z obličkových buniek (mRCC)

Bevacizumab v kombinácii s interferónom alfa-2a ako liečba prvej línie pre pokročilý a/alebo metastatický karcinómom z obličkových buniek (BO17705)

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené skúšanie fázy 3 na hodnotenie účinnosti

a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii s interferónom (IFN) alfa-2a oproti samotnému IFN alfa-2a ako liečba prvej línie pri mRCC. 649 randomizovaných pacientov (641 z nich bolo liečených) malo výkonnostný stav podľa Karnofského (KPS) ≥ 70 %, nemalo žiadne metastázy do CNS a malo adekvátnu funkciu orgánov. u pacientov s primárnym karcinómom z obličkových buniek bola vykonaná nefrektómia. Bevacizumab 10 mg/kg bol podávaný raz za 2 týždne až do progresie ochorenia. IFN alfa-2a bol podávaný až 52 týždňov alebo až do progresie ochorenia v odporúčanej začiatočnej dávke 9 MIU trikrát týždenne, pričom bolo povolené zníženie dávky na 3 MIU trikrát týždenne v 2 krokoch. Pacienti boli stratifikovaní podľa krajiny a Motzerovho skóre a liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska prognostických faktorov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie a sekundárne koncové ukazovatele skúšania zahŕňali prežívanie bez progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu k IFN alfa-2a významne predĺžilo PFS a zvýšilo mieru objektívnej odpovede nádoru. Tieto výsledky potvrdila nezávislá rádiologická kontrola. Predĺženie celkového prežívania, ako primárneho koncového ukazovateľa, o 2 mesiace však nebolo významné (HR = 0,91). Vysoký podiel pacientov (približne 63 % liečených IFN/placebom; 55 % liečených bevacizumabom/IFN) dostával po ukončení skúšania rôzne nešpecifikované protinádorové lieky, vrátane antineoplastických liekov, čo mohlo ovplyvniť analýzu celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú prezentované v tabuľke 15.

Tabuľka 15 Výsledky účinnosti zo skúšania BO17705

a interferón alfa-2a 9 MIU 3-krát týždenne

b bevacizumab 10 mg/kg raz za 2 týždne

Z exploračného multivariantného Coxovho regresného modelu využívajúceho spätnú selekciu premenných vyplynulo, že nasledujúce východiskové prognostické faktory silno súviseli

s prežívaním, a to nezávisle od liečby: pohlavie, počet bielych krviniek, počet krvných doštičiek, úbytok telesnej hmotnosti v priebehu 6 mesiacov pred zaradením do skúšania, počet metastatických ložísk, súčet najdlhších priemerov cieľových lézií, Motzerovo skóre. Úprava vzhľadom na tieto východiskové faktory viedla k pomeru rizika liečby s hodnotou 0,78 (95 % IS [0,63; 0,96],

p = 0,0219), z ktorej vyplýva 22 % zníženie rizika úmrtia u pacientov v skupine s bevacizumabom

+ IFN alfa-2a v porovnaní so skupinou s IFN alfa-2a.

U deväťdesiatich siedmich (97) pacientov v skupine s IFN alfa-2a a 131 pacientov v skupine

s bevacizumabom bola dávka IFN alfa-2a znížená z 9 MIU na 6 alebo 3 MIU trikrát týždenne tak, ako to bolo vopred špecifikované v protokole. Zníženie dávky IFN alfa-2a zrejme neovplyvnilo účinnosť kombinácie bevacizumabu a IFN alfa-2a na základe mier prežívania bez progresie ochorenia v priebehu času, čo sa potvrdilo v analýze podskupín. u 131 pacientov v skupine

s bevacizumabom + IFN alfa-2a, u ktorých bola počas skúšania dávka IFN alfa-2a znížená

a udržiavaná na 6 alebo 3 MIU, bola miera prežívania bez progresie ochorenia 73 % po 6 mesiacoch, 52 % po 12 mesiacoch a 21 % po 18 mesiacoch v porovnaní so 61 %, 43 % a 17 % v celkovej populácii pacientov, ktorí dostávali bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené, klinické skúšanie fázy 2 skúmajúce bevacizumab 10 mg/kg podávaný raz za 2 týždne a rovnakú dávku bevacizumabu v kombinácii

s erlotinibom 150 mg denne u pacientov s metastatickým svetlobunkovým RCC. v tomto skúšaní bolo celkovo randomizovaných na liečbu 104 pacientov, z toho 53 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom 10 mg/kg raz za 2 týždne plus placebom a 51 pacientov na liečbu bevacizumabom 10 mg/kg raz za 2 týždne plus erlotinibom 150 mg denne. Analýza primárneho koncového ukazovateľa nepreukázala žiadny rozdiel medzi skupinou s bevacizumabom + placebom a skupinou s bevacizumabom + erlotinibom (medián PFS 8,5 oproti 9,9 mesiacom). Siedmi pacienti v každej skupine dosiahli objektívnu odpoveď. Pridanie erlotinibu k bevacizumabu neviedlo

k zlepšeniu OS (HR = 1,764; p = 0,1789), dĺžky objektívnej odpovede (6,7 oproti 9,1 mesiacom) alebo času do progresie symptómov (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Toto skúšanie bolo randomizované skúšanie fázy 2 zamerané na porovnanie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu oproti placebu. Celkovo 116 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom v dávke 3 mg/kg raz za 2 týždne (n = 39), v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne

(n = 37) alebo placebom (n = 40). Priebežná analýza ukázala, že v skupine s dávkou 10 mg/kg

v porovnaní so skupinou s placebom došlo k významnému predĺženiu času do progresie ochorenia (pomer rizika, 2,55; p < 0,001). V skupine s dávkou 3 mg/kg bol oproti skupine s placebom malý rozdiel hraničnej významnosti v čase do progresie ochorenia (pomer rizika, 1,26; p = 0,053). Štyria pacienti dosiahli objektívnu (čiastočnú) odpoveď, pričom všetci dostávali bevacizumab v dávke

10 mg/kg; celková miera odpovede (ORR) pre skupinu s dávkou 10 mg/kg bola 10 %.

Epiteliálny karcinóm vaječníkov, karcinóm Fallopiovej trubice a primárny peritoneálny karcinóm Prvá línia liečby karcinómu vaječníkov

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe prvej línie u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom sa skúmali v dvoch klinických skúšaniach fázy 3 (GOG-0218 a BO17707), ktoré posudzovali účinnosť pridania bevacizumabu ku karboplatine a paklitaxelu v porovnaní so samostatným chemoterapeutickým režimom.

GOG-0218

Štúdia GOG-0218 bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy 3 s troma skupinami, ktorá posudzovala vplyv pridania bevacizumabu

k schválenému chemoterapeutickému režimu (karboplatina a paklitaxel) u pacientov s pokročilým (štádiá IIIB, IIIC a IV podľa klasifikácie FIGO, verzia z roku 1988) epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom.

Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie.

Celkovo 1 873 pacientov bolo randomizovaných v rovnakom pomere do nasledujúcich troch skupín:

• Skupina CPP: Päť cyklov placeba (so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii

  s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m²) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby

• Skupina CPB15: Päť cyklov bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m²) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby

• Skupina CPB15+: Päť cyklov bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom

v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m²) počas 6 cyklov nasledovaných kontinuálnym podávaním bevacizumabu v monoterapii (15 mg/kg každé 3 týždne) až do 15 mesiacov liečby.

Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (87 % vo všetkých troch skupinách); medián veku bol 60 rokov v skupinách CPP a CPB15 a 59 rokov v skupine CPB15+; a 29 % pacientov v skupine CPP alebo CPB15 a 26 % v skupine CPB15+ bolo vo veku nad 65 rokov. Celkovo približne 50 % pacientov malo východiskové skóre GOG PS 0, 43 % malo GOG PS skóre 1 a 7 % malo GOG PS skóre 2. Väčšina pacientov mala EOC (82 % v CPP a CPB15, 85 % v CPB15+), po ktorom nasleduje PPC (16 % v CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a FTC (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 %

v CPB15+). Väčšina pacientov mala histologicky serózny adenokarcinóm (85 % v CPP a CPB15,

86 % v CPB15+). Celkovo približne 34 % pacientov bolo vo FIGO štádiu III s optimálne zmenšeným nádorom a s výrazným reziduálnym ochorením, 40 % vo FIGO štádiu III so suboptimálne zmenšeným nádorom a 26 % pacientov bolo v štádiu IV.

Primárny koncový ukazovateľ bol PFS založený na hodnotení progresie ochorenia skúšajúcim na základe rádiologických snímok alebo hladín CA 125 alebo symptomatického ochorenia podľa protokolu. Okrem toho sa uskutočnila vopred špecifikovaná analýza údajov cenzurovaných

pre udalosti CA-125 progresie, rovnako ako aj nezávislé posúdenie PFS stanoveného rádiologickými snímkami.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo predĺženie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 15 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou

a s následným pokračovaním v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15+) zaznamenalo klinicky a štatisticky významné predĺženie PFS.

U pacientov, ktorí dostali len bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou a nepokračovali v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15), sa nepozoroval žiadny klinicky významný prínos v PFS.

Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 16.

Tabuľka 16 Výsledky účinnosti z klinickej štúdie GOG-0218

1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre NPT pred progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010.

2 Vzhľadom na kontrolnú skupinu; stratifikovaný pomer rizika.

3 Jednostranná log-rank p-hodnota

4 Za podmienky hranice p-hodnoty 0,0116.

5 Pacienti s merateľným ochorením na začiatku.

6 Finálna analýza celkového prežívania uskutočnená po úmrtí 46,9 % pacientov.

Uskutočnili sa vopred špecifikované analýzy, pričom všetky mali dátum ukončenia zhromažďovania údajov 29. september 2009. Výsledky týchto vopred špecifikovaných analýz sú nasledovné:

• Protokolom špecifikovaná analýza PFS hodnotená skúšajúcim (bez cenzurovania pre progresiu CA-125 alebo neprotokolovej liečby [NPT]) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,71 (95 % IS: 0,61-0,83, jednostranná long-rank hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP,

  s mediánom PFS 10,4 mesiacov v CPP skupine a 14,1 mesiacov v CPB15+ skupine.

• Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim (cenzurovaná pre progresiu CA-125 a NPT) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95 % IS: 0,52-0,75, jednostranná long-rank

  hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 12 mesiacov v CPP skupine a 18,2 mesiacov v CPB15+ skupine.

• Analýza PFS stanovená nezávislou hodnotiacou komisiou (cenzurovaná pre NPT) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95 % IS: 0,50-0,77, jednostranná long-rank hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 13,1 v CPP skupine a 19,1 mesiacov v CPB15+ skupine.

Analýzy podskupín PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované

v tabuľke 17. Tieto výsledky preukazujú masívnosť analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 16.

Tabuľka 17 Výsledky PFS¹ podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie GOG-0218

1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre NPT pred progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010.

2 S výrazným reziduálnym ochorením.

3 3,7 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB.

4 Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

BO17707 (ICON7)

Štúdia BO17707 bola multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otvorená klinická štúdia fázy 3 s dvoma skupinami porovnávajúca vplyv pridania bevacizumabu ku karboplatine a paklitaxelu

u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom s FIGO štádiom I alebo IIA (len 3. stupeň alebo histologický nález svetlých buniek; n = 142) alebo s FIGO štádiom IIB – IV (všetky stupne a všetky histologické typy,

n = 1 386) po chirurgickom zákroku (NCI-CTCAE v.3). V tejto štúdii bola použitá klasifikácia štádií FIGO, verzia z roku 1988.

Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie.

Celkovo bolo 1 528 pacientov randomizovaných v rovnakom pomere do nasledujúcich dvoch skupín:

• Skupina CP: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m²) počas 6 cyklov trvajúcich 3 týždne

• Skupina CPB7,5+: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m²) počas 6 cyklov trvajúcich 3 týždne spolu s bevacizumabom (7,5 mg/kg každé 3 týždne) po dobu 12 mesiacov (bevacizumab sa začal podávať v druhom cykle chemoterapie, ak liečba začala v priebehu

4 týždňov od chirurgického zákroku alebo v prvom cykle, ak liečba začala neskôr ako 4 týždne po chirurgickom zákroku).

Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (96 %); medián veku bol 57 rokov v oboch liečených skupinách, 25 % pacientov v každej liečenej skupine bolo vo veku 65 rokov alebo viac

a približne 50 % pacientov malo ECOG PS 1; 7 % pacientov v každej liečenej skupine malo ECOG PS

2. Väčšina pacientov mala EOC (87,7 %), po ktorom nasleduje PPC (6,9 %) a FTC (3,7 %) alebo zmes troch pôvodov (1,7 %). Väčšina pacientov mala FIGO štádium III (obidve skupiny 68 %), po ktorom nasledovalo FIGO štádium IV (13 % a 14 %), FIGO štádium II (10 % a 11 %) a FIGO štádium I (9 % a 7 %). Väčšina pacientov v každej liečenej skupine (74 % a 71 %) mala na začiatku klinickej štúdie slabo diferencované (stupeň 3) (NCI-CTCAE v.3) primárne nádory. Incidencia každého histologického podtypu EOC bola podobná medzi liečenými skupinami; 69 % pacientov v každej liečenej skupine mala serózny adenokarcinóm histologického typu.

Primárny koncový ukazovateľ bol PFS hodnotený skúšajúcim pomocou RECIST.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo predĺženie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou

a s následným pokračovaním v podávaní bevacizumabu po dobu 18 cyklov zaznamenalo štatisticky významné predĺženie PFS.

Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté v tabuľke 18.

Tabuľka 18 Výsledky účinnosti zo štúdie BO17707 (ICON7)

1 U pacientov s ochorením merateľným na začiatku štúdie.

2 Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010.

3 Finálna analýza celkového prežívania uskutočnená po úmrtí 46,7 % pacientov s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 31. marec 2013.

Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov

28. február 2010 preukázala nestratifikovaný pomer rizika 0,79 (95 % IS: 0,68-0,91, dvojstranná long-rank hodnota 0,0010) s mediánom PFS 16,0 mesiacov v CP skupine a 18,3 mesiacov v CPB7,5+ skupine.

Analýzy podskupiny PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované v tabuľke 19. Tieto výsledky preukazujú masívnosť primárnej analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 18.

Tabuľka 19 Výsledky PFS¹ podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie BO17707 (ICON7)

1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010.

2 S výrazným reziduálnym ochorením alebo bez neho.

3 5,8 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB.

4 Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

Recidivujúci karcinóm vaječníkov

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe recidivujúceho epiteliálneho karcinómu vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárneho peritoneálneho karcinómu sa sledovali v troch klinických skúšaniach fázy 3 (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) s rôznymi populáciami pacientov

a chemoterapeutickými režimami.

• AVF4095g hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou

  a gemcitabínom a následne samostatne podávaného bevacizumabu u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu.

• GOG-0213 hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou

  a paklitaxelom a následne samostatne podávaného bevacizumabu u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu.

• MO22224 hodnotilo účinnosť bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s paklitaxelom, topotekanom alebo pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom rezistentným na platinu.

AVF4095g

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie alebo predchádzajúcu

liečbu bevacizumabom, sa skúmali v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom

klinickom skúšaní fázy 3 (AVF4095g). Klinická štúdia porovnávala účinnosť pridania bevacizumabu k chemoterapii obsahujúcej karboplatinu a gemcitabín a pokračovania v monoterapii bevacizumabom až do progresie so samotnou karboplatinou a gemcitabínom.

Do klinickej štúdie boli zaradení len pacienti s histologicky potvrdeným karcinómom vaječníkov, primárnym peritoneálnym karcinómom alebo karcinómom Fallopiovej trubice s recidívou > 6 mesiacov po chemoterapii obsahujúcej platinu a ktorí nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie a ktorí nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF.

Celkovo bolo 484 pacientov s merateľným ochorením randomizovaných v pomere 1:1 na podávanie:

• karboplatiny (AUC4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m² 1. a 8. deň) súbežne s placebom každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba (každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity

• karboplatiny (AUC4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m² 1. a 8. deň) súbežne

  s bevacizumabom (15 mg/kg 1. deň) každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

  Primárny koncový ukazovateľ bolo prežívanie bez progresie vychádzajúce z posúdenia skúšajúceho pomocou modifikácie RECIST 1,0. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali objektívnu odpoveď, trvanie odpovede, celkové prežívanie a bezpečnosť. Uskutočnilo sa aj nezávislé hodnotenie primárneho koncového ukazovateľa.

  Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 20.

  Tabuľka 20 Výsledky účinnosti z klinickej štúdie AVF4095

  Prežívanie bez progresie
  	Posúdenie skúšajúceho Assessment		Posúdenie IRC
  	placebo +C/G(n = 242)	bevacizumab+ C/G(n = 242)	placebo +C/G(n = 242)	bevacizumab+ C/G (n = 242)
  Necenzurované pre NPT
  Medián PFS (mesiace)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Pomer rizika (95 % IS)	0,524 [0,425; 0,645]		0.480 [0.377; 0,613]
  p–hodnota	< 0,0001		< 0,0001
  Cenzurované pre NPT
  Medián PFS (mesiace)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Pomer rizika (95 % IS)	0,484 [0,388; 0.605]		0,451 [0,351; 0,580]
  p–hodnota	< 0,0001		< 0,0001

  Miera objektívnej odpovede
  	Posúdenie skúšajúceho		Posúdenie IRC
  	placebo +C/G (n = 242)	bevacizumab+ C/G(n = 242)	placebo +C/G (n = 242)	bevacizumab+ C/G(n = 242)
  % pacientovs objektívnou odpoveďou	57,4 %	78,5 %	53.7 %	74.8 %
  p –hodnota	< 0,0001		< 0,0001
  Celkové prežívanie
  	placebo+ C/G (n = 242)			bevacizumab+ C/G(n = 242)
  Medián OS (mesiace)	32,9			33,6
  Pomer rizika (95 % CI)	0,952 [0,771; 1,176]
  p-hodnota	0,6479

  Analýza podskupiny PFS v závislosti od recidívy od poslednej terapie platinou je sumarizovaná v tabuľke 21.

  Tabuľka 21 Prežívanie bez progresie podľa času od poslednej liečby platinou do recidívy

  	Posúdenie skúšajúceho
  Čas od poslednej liečby platinou do recidívy	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab+ C/G(n = 242)
  6 - 12 mesiace (n = 202)
  Medián	8,0	11,9
  Pomer rizika (95 % IS)	0,41 (0,29 – 0,58)
  > 12 mesiace (n = 282)
  Medián	9,7	12,4
  Pomer rizika (95 % IS)	0,55 (0,41 – 0,73)

  GOG-0213

  Štúdia GOG-0213 bolo randomizované, kontrolované, otvorené klinické skúšanie fázy 3, v ktorom sa posudzovala bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu bez predchádzajúcej chemoterapie v liečbe recidívy. Neboli aplikované žiadne exklúzne kritériá pre predchádzajúcu anti-angiogénnu liečbu. Štúdia hodnotila účinnosť pridania bevacizumabu ku karboplatine + paklitaxelu a následné podávanie bevacizumabu ako samostatnej liečby až

  do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity v porovnaní s liečbou karboplatina + paklitaxel.

  Celkovo bolo 673 pacientov randomizovaných rovnakým pomerom do dvoch nasledujúcich skupín liečby:

• Skupina s CP: karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m² intravenózne) každé 3 týždne počas 6 až 8 cyklov.

• Skupina CPB: karboplatina (AUC5), paklitaxel (175 mg/m² intravenózne) a súbežne podávaný bevacizumab (15 mg/kg) každé 3 týždne počas 6 až 8 cyklov, následne bevacizumab (15 mg/kg každé 3 týždne) podávaný samostatne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.

  Väčšina pacientov v oboch skupinách s CP (80,4 %) a v skupine s CPB (78,9 %) boli belosi. Medián veku bol v skupine s CP 60,0 roka a v skupine s CPB 59,0 roka. Väčšina pacientov (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) bola vo veku < 65 rokov. Väčšina pacientov v oboch skupinách liečby mala východiskové

  skóre GOG PS 0 (82,4 % v CP; 80,7 % v CPB) alebo 1 (16,7 % v CP; 18,1 % v CPB). Východiskové skóre GOG PS 2 bolo hlásené u 0,9 % pacientov v skupine CP a u 1,2 % pacientov v skupine s CPB.

  Primárny koncový ukazovateľ bolo celkové prežívanie (OS). Hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Výsledky sú uvedené v tabuľke 22.

  Tabuľka 22 Výsledky účinnosti^1,2 zo štúdie GOG-0213

  Primárny koncový ukazovateľ
  Celkové prežívanie (OS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
  Medián OS (mesiace)	37,3	42,6
  Pomer rizika (95 % IS) (eCRF)a	0,823 [IS: 0,680; 0,996]
  p-hodnota	0,0447
  Pomer rizika (95 % IS) (registračný formulár)b	0,838 [IS: 0,693; 1,014]
  p-hodnota	0,0683
  Sekundárny koncový ukazovateľ
  Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
  Medián PFS (mesiace)	10,2	13,8
  Pomer rizika (95 % IS)	0,613 [IS: 0,521; 0,721]
  p-hodnota	< 0,0001

  1 Finálna analýza

  2 Hodnotenie tumoru a odpovede na liečbu stanovili skúšajúci použitím kritérií GOG RECIST (Revidovaná verzia odporúčaní na hodnotenie tumorov RECIST (verzia 1.1). Eur J Cancer. 2009;45: 228Y247).

  a Pomer rizika sa odhadoval pomocou Coxového modelu proporčného rizika stratifikovaného podľa dĺžky obdobia bez liečby platinou pred zaradením do štúdie, podľa eCRF (elektronická verzia Case Report Form) a sekundárne podľa chirurgického debulkingu nádoru s odpoveďou Áno/Nie (Áno = randomizovaný podstúpiť cytoredukciu alebo randomizovaný nepodstúpiť cytoredukciu; Nie = nevhodný adept alebo nesúhlasil s cytoredukciou).

  b Stratifikovaný podľa trvania obdobia bez liečby pred zaradením do tejto štúdie podľa registračného formulára a stavu sekundárneho chirurgického debulkingu Áno/Nie.

  Skúšanie dosiahlo primárny cieľ zlepšenia OS. Liečba bevacizumabom v dávke 15 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) počas 6 až 8 cyklov, následne

  bevacizumabom do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity znamenala, podľa údajov získaných z eCRF, klinicky a štatisticky významné zlepšenie OS v porovnaní s liečbou karboplatinou a paklitaxelom samotným.

  MO22224

  Štúdia MO22224 hodnotila bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou v liečbe recidivujúceho epiteliálneho karcinómu vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárneho peritoneálneho karcinómu rezistentného na platinu. Táto štúdia bola dizajnovaná ako otvorená, randomizovaná štúdia fázy 3 s dvoma ramenami hodnotiaca bevacizumab plus chemoterapiu (CT+BV) oproti samotnej chemoterapii (CT).

  Do tejto štúdie bolo zaradených celkovo 361 pacientov a bola im podávaná chemoterapia (paklitaxel, topotekan alebo pegylovaný lipozomálny doxorubicín (PLD)) buď samotná, alebo v kombinácii

  s bevacizumabom:

• Skupina s CT (samotná chemoterapia):

  • Paklitaxel 80 mg/m² vo forme 1 hodinu trvajúcej intravenóznej infúzie v 1., 8., 15.

    a 22. deň každé 4 týždne.

  • Topotekan 4 mg/m² vo forme 30 minút trvajúcej intravenóznej infúzie v 1., 8. a 15. deň každé 4 týždne. Alternatívne sa mohla podať dávka 1,25 mg/m² počas 30 minút v 1. - 5. deň každé 3 týždne.

  • PLD 40 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie s rýchlosťou 1 mg/min iba v 1. deň každé 4 týždne. Po 1. cykle sa liek mohol podávať vo forme 1 hodinu trvajúcej infúzie.

• Skupina s CT+BV (chemoterapia plus bevacizumab):

  • Zvolená chemoterapia bola kombinovaná s bevacizumabom 10 mg/kg intravenózne raz za 2 týždne (alebo s bevacizumabom 15 mg/kg raz za 3 týždne, ak sa použil v kombinácii s topotekanom 1,25 mg/m2 v 1. - 5. deň každé 3 týždne).

    Pacienti vhodní pre zaradenie do štúdie mali epiteliálny karcinóm vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárny peritoneálny karcinóm, ktorý progredoval v priebehu < 6 mesiacov od predchádzajúcej liečby platinou pozostávajúcej z minimálne 4 cyklov liečby s platinou. Pacienti mali mať očakávané prežitie ≥ 12 týždňov a pred zaradením do štúdie nesmeli mať rádioterapiu panvy alebo brucha.

    Väčšina pacientov mala štádium ochorenia FIGO IIIC alebo IV. Väčšina pacientov v oboch ramenách mala stav výkonnosti (performance status-ECOG PS) 0 (CT: 56,4 % oproti CT + BV: 61,2 %).

    Percento pacientov s ECOG PS 1 alebo ≥ 2 bolo 38,7 % a 5,0 % v ramene CT, a 29,8 % a 9,0 %

    v ramene CT + BV. Informácie o rase sú k dispozícii u 29,3 % pacientov a takmer všetci sú belosi.

    Medián veku pacientov bol 61,0 (rozsah 25 – 84) rokov. Celkovo 16 (4,4 %) pacientov bolo

    vo veku > 75 rokov. Pomer prerušenia liečby vzhľadom na nežiaduce účinky bol 8,8 % v ramene CT a 43,6 % v ramene CT + BV (väčšina nežiaducich účinkov bola 2. alebo 3. stupňa) a medián času

    do ukončenia liečby bol 5,2 mesiaca v ramene CT + BV v porovnaní s 2,4 mesiacom v ramene CT. Pomer prerušenia liečby pacientov vo veku ≥ 65 rokov vzhľadom na nežiaduce účinky bol 8,8 %

    v ramene CT a 50 % v ramene CT + BV. Pomer rizika pre prežívanie bez progresie bol 0,47 (95 % IS: 0,35, 0,62) v skupine pacientov < 65 rokov a 0,45 (95 % IS: 0,31, 0,67) v skupine pacientov vo veku

    ≥ 65 rokov.

    Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia a sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali počet objektívnych odpovedí na liečbu a celkové prežívanie. Výsledky sú uvedené v tabuľke 23.

    Tabuľka 23 Výsledky účinnosti zo štúdie MO22224

    Primárny koncový ukazovateľ
    Prežívanie bez progresie ochorenia*
    	CT(n = 182)	CT + BV (n = 179)
    Median (mesiace)	3,4	6,7
    Pomer rizika (95 % IS)	0,379 [0,296; 0,485]
    p-hodnota	< 0,0001
    Sekundárne koncové ukazovatele
    Počet objektívnych odpovedí na liečbu**
    	CT(n = 144)	CT + BV (n = 142)
    % pacientov s objektívnou odpoveďou na liečbu	18 (12,5 %)	40 (28,2 %)
    p –hodnota	0,0007
    Celkové prežívanie (záverečná analýza)***
    	CT(n = 182)	CT + BV (n = 179)
    Medián OS (mesiace)	13,3	16,6
    Pomer rizika (95 % IS)	0,870 [0,678; 1,116]
    p-hodnota	0,2711

    Všetky analýzy uvedené v tejto tabuľke sú stratifikované analýzy.

    * Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 14. november 2011.

    ** Randomizovaní pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie.

    ***Záverečná analýza celkového prežívania sa uskutočnila po zaznamenaní 266 úmrtí, čo predstavuje 73,7 %

    zaradených pacientov.

    Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo zlepšenie PFS. V porovnaní s pacientmi s recidivujúcim ochorením rezistentným na platinu, ktorí boli liečení samotnou chemoterapiou

    (paklitaxel, topotekan alebo PLD), sa u pacientov, ktorí boli liečení bevacizumabom v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne (alebo 15 mg/kg raz za 3 týždne, ak sa používal v kombinácii s topotekanom v dávke 1,25 mg/m² v 1. - 5. deň každé 3 týždne) v kombinácii s chemoterapiou, a ktorí pokračovali v liečbe bevacizumabom až do progresie ochorenia alebo do prejavov neprijateľnej toxicity, dosiahlo štatisticky významné zlepšenie PFS. Exploratívne analýzy prežívania bez progresie a OS analýzy

    v jednotlivých kohortách podľa chemoterapie (paklitaxel, topotekan alebo PLD) sú zhrnuté v tabuľke 24.

    Tabulka 24 Exploratívne analýzy prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežitia (OS) podľa kohort chemoterapie

    	chemoterapia	chemoterapia + bevacizumab
    Paklitaxel	n = 115
    Medián PFS (mesiace)	3,9	9,2
    Pomer rizika (95 % IS)	0,47 [0,31; 0,72]
    Medián OS (mesiace)	13,2	22,4
    Pomer rizika (95 % IS)	0,64 [0,41; 0,99]
    Topotekan	n = 120
    Medián PFS (mesiace)	2,1	6,2
    Pomer rizika (95 % IS)	0,28 [0,18; 0,44]
    Medián OS (mesiace)	13,3	13,8
    Pomer rizika (95 % IS)	1,07 [0,70; 1,63]
    PLD	n = 126
    Medián PFS (mesiace)	3,5	5,1
    Pomer rizika (95 % IS)	0,53 [0,36; 0,77]
    Medián OS (mesiace)	14,1	13,7
    Pomer rizika (95 % IS)	0,91 [0.61; 1,35]

    Karcinóm krčka maternice

    GOG-0240

    Účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou (paklitaxel a cisplatina

    alebo paklitaxel a topotekan) v liečbe pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice sa hodnotila v randomizovanej, 4-skupinovej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 3, GOG-0240.

    Celkovo bolo randomizovaných 452 pacientov, ktorí dostávali:

• paklitaxel 135 mg/m² intravenózne počas 24 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m² intravenózne v 2. deň, každé 3 týždne; alebo

  paklitaxel 175 mg/m² intravenózne počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m² intravenózne v 2. deň, každé 3 týždne; alebo

  paklitaxel 175 mg/m² intravenózne počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m² intravenózne v 1. deň, každé 3 týždne

• paklitaxel 135 mg/m² intravenózne počas 24 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m² intravenózne v 2. deň plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózne v 2. deň, každé 3 týždne; alebo

  paklitaxel 175 mg/m² intravenózne počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m² intravenózne infúzie v 2. deň plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózne v 2. deň, každé 3 týždne; alebo paklitaxel 175 mg/m² intravenózne počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m²

  intravenózne v 1. deň plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózne v 1. deň, každé 3 týždne

• paklitaxel 175 mg/m² intravenózne počas 3 hodín v 1. deň a topotekan 0,75 mg/m² intravenózne počas 30 minút v 1. až 3. deň, každé 3 týždne

• paklitaxel 175 mg/m² intravenózne počas 3 hodín v 1. deň a topotekan 0,75 mg/m² intravenózne počas 30 minút v 1. až 3. deň plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózne v 1. deň, každé 3 týždne

  Pacienti, ktorí spĺňali kritériá pre zaradenie, mali pretrvávajúci, rekurentný alebo metastatický nádor dlaždicových buniek, adenoskvamózny karcinóm alebo adenokarcinóm krčka maternice a nemohli podstúpiť liečbu chirurgickým zákrokom a/alebo radiačnú liečbu a tiež nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF.

  Medián veku bol 46,0 rokov (rozsah: 20 – 83) v skupine liečenou samotnou chemoterapiou a 48,0 rokov (rozsah: 22 – 85) v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom; s 9,3 % pacientov v skupine liečenou samotou chemoterapiou a 7,5 % pacientov v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom, ktorí boli vo veku nad 65 rokov.

  Z celkového počtu 452 pacientov randomizovaných na začiatku bola väčšina pacientov belochov (80,0 % v skupine liečenou samotnou chemoterapiou a 75,3 % v skupine užívajúcou chemoterapiu + bevacizumab), mala nádor dlaždicových buniek (67,1 % v skupine užívajúcou samotnú chemoterapiu a 69,6 % v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom), mala pretrvávajúce/rekurentné ochorenie (83,6 % v skupine liečenou samotnou chemoterapiou a 82,8 %

  v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom), mala 1 – 2 metastatické ložiská (72 % v skupine liečenou samotnou chemoterapiou a 76,2 % v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom), mala postihnuté lymfatické uzliny (50,2 % v skupine liečenou samotnou

  chemoterapiou a 56,4 % v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom) a neužívali platinu v období ≥ 6 mesiacov (72,5 % v skupine liečenou samotnou chemoterapiou a 64,4 % v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom).

  Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali prežívanie bez progresie ochorenia a mieru objektívnej odpovede. Výsledky primárnej a následnej analýzy sú v tabuľke 25 prezentované podľa liečby bevacizumabom

  a v tabuľke 26 podľa liečby v skúšaní.

  Tabuľka 25 Výsledky účinnosti zo štúdie GOG-0240 podľa liečby bevacizumabom

  	chemoterapia (n = 225)	chemoterapia + bevacizumab (n = 227)
  Primárny koncový ukazovateľ
  Celkové prežívanie – primárna analýza6
  Medián (mesiace)1	12,9	16,8
  Pomer rizika [95 % IS]	0,74 [0,58; 0,94](p-hodnota5 = 0,0132)
  Celkové prežívanie – následná analýza7
  Medián (mesiace)1	13,3	16,8
  Pomer rizika [95 % IS]	0,76 [0,62; 0,94](p-hodnota5,8 = 0,0126)
  Sekundárne koncové ukazovatele
  Prežívanie bez progresie ochorenia – primárna analýza6
  Medián PFS (mesiace)1	6,0	8,3
  Pomer rizika [95 % IS]	0,66 [0,54; 0,81](p-hodnota5 < 0,0001)
  Najlepšia celková odpoveď – primárna analýza6
  Respondéri (miera odpovede2)	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
  95 % IS pre miery odpovede3	[27,6 %, 40,4 %]	[38,8 %, 52,1 %]
  Rozdiel v mierach odpovede	11,60 %
  95 % IS pre rozdiel v mierach odpovede4	[2,4 %, 20,8 %]
  p-hodnota (chi-kvadrátový test)	0,0117

  1 Kaplan-Meierove odhady

  2 Pacienti a percento pacientov s celkovou najlepšou odpoveďou vo forme buď potvrdenej CR alebo PR; percento bolo vypočítané zo skupiny pacientov s merateľným ochorením pri vstupe do štúdie

  3 95 % IS pre jednovzorkový binomický test za použitia metódy Pearson-Clopper

  4 Približne 95 % IS na určenie rozdielu dvoch hodnôt za použitia metódy Hauck-Anderson

  5 Log-rank test (stratifikovaný)

  6 Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola považovaná za konečnú analýzu

  7 Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7. marec 2014

  8 Zobrazená p-hodnota má výlučne popisný účel

  Tabuľka 26 Výsledky celkového prežívania zo štúdie GOG-0240 podľa liečby v skúšaní

  Porovnanie Celkové prežívanie – primárna liečby Iný faktor analýza1Pomer rizika (95 % IS)	Celkové prežívanie – následná analýza2Pomer rizika (95 % IS)
  Bevacizu- cisplatina + 0,72 (0,51; 1,02)mab vs. paklitaxel (17,5 vs.14,3 mesiaca; p = 0,0609) bez bevaci-zumabutopotekan + 0,76 (0,55; 1,06)paklitaxel (14,9 vs. 11,9 mesiaca; p = 0,1061)Topotekan + bevacizumab 1,15 (0,82; 1,61)paklitaxel vs. (14,9 vs. 17,5 mesiaca; p = 0,4146)cisplatina bez 1,13 (0,81; 1,57)+ bevacizumabu (11,9 vs.14,3 mesiaca; p = 0,4825)paklitaxel	0,75 (0,55; 1,01)(17,5 vs.15,0 mesiaca; p = 0,0584)0,79 (0,59; 1,07)(16,2 vs. 12,0 mesiaca; p = 0,1342)1,15 (0,85; 1,56)(16,2 vs. 17,5 mesiaca; p = 0,3769)1,08 (0,80; 1,45)(12,0 vs. 15,0 mesiaca; p = 0,6267)

  1 Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola považovaná za konečnú analýzu

  2 Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7. marec 2014; všetky p-hodnoty sú uvedené len na popisný účel

  Pediatrická populácia

  Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikáciách karcinómu prsníka, adenokarcinómu hrubého čreva a konečníka, karcinómu pľúc (malobunkový a nemalobunkový karcinóm), karcinómu obličiek a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastického nefrómu, karcinómu obličkovej drene a rabdoidného nádoru obličky), karcinómu vaječníkov (okrem rabdomyosarkómu a nádorov zo zárodočných buniek), karcinómu vajíčkovodov (okrem rabdomyosarkómu a nádorov zo zárodočných buniek), peritoneálneho karcinómu (okrem blastómov a sarkómov) a karcinómu krčka maternice a tela maternice.

  Glióm vysokého stupňa malignity

  Protinádorová aktivita sa nepozorovala v dvoch predchádzajúcich štúdiách u celkovo 30 detí

  vo veku > 3 roky s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity pri liečbe bevacizumabom a irinotekanom (CPT-11). Nie sú dostatočné informácie na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u detí s novodiagnostikovaným gliómom vysokého stupňa malignity.

• V štúdii s jednou skupinou (PBTC-022) bolo 18 detí s rekurentným alebo progresívnym nepontínnym gliómom vysokého stupňa malignity (vrátane 8 detí s glioblastómom [WHO

  IV. stupňa], 9 detí s anaplastickým astrocytómom [III. stupeň] a 1 dieťaťa s anaplastickým oligodendrogliómom [III. stupeň]) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) s odstupom dvoch týždňov a potom s bevacizumabom v kombinácii s CPT-11 (125 – 350 mg/m²) raz za dva týždne až do progresie. Nezaznamenali sa žiadne objektívne (čiastočné alebo úplné) rádiologické odpovede (MacDonaldove kritériá). Toxicita a nežiaduce reakcie zahŕňali arteriálnu hypertenziu a únavu, ako aj ischémiu CNS s akútnym neurologickým deficitom.

• V skupine retrospektívnych jednorazových inštitúcií bolo postupne (2005 až 2008) 12 detí s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity (3 deti s WHO

IV. stupňa, 9 detí s III. stupňom) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) a irinotekanom

(125 mg/m²) každé 2 týždne. Nepozorovali sa žiadne úplné odpovede a 2 čiastočné odpovede (MacDonaldove kritériá).

V randomizovanej štúdii fázy 2 (BO25041), do ktorej bolo zaradených celkovo 121 pacientov vo veku ≥ 3 roky až < 18 rokov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo

infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG), liečených pooperačne rádioterapiou (RT) a adjuvantne temozolomidom (T) s bevacizumabom alebo bez neho, v dávke 10 mg/kg intravenózne každé dva týždne.

Štúdia nedosiahla primárny koncový ukazovateľ preukázať významné predĺženie EFS (prežívanie bez udalostí) (hodnotené komisiou Central Radiology Review Committee (CRRC)), keď bol bevacizumab v jednej skupine liečby pridaný k RT/T, oproti skupine so samostatným RT/T

(HR = 1,44; 95 % IS: 0,90; 2,30). Tieto výsledky sa zhodovali s výsledkami získanými z iných analýz citlivosti a klinicky relevantných podskupín. Výsledky pre všetky sekundárne koncové ukazovatele (skúšajúcim hodnotené EFS, ORR a OS) boli konzistentné v tom, že nepreukázali žiadne zlepšenie v súvislosti s pridaním bevacizumabu do skupiny RT/T v porovnaní so skupinou so samostatným RT/T.

Pridanie bevacizumabu k RT/T nedemonštrovalo v štúdii BO25041 klinický prínos u 60 hodnotiteľných detských pacientov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym

alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG). (pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2).

Sarkóm mäkkého tkaniva

V randomizovanej štúdii fázy 2 (BO20924) bolo celkovo 154 pacientov vo veku ≥ 6 mesiacov až

< 18 rokov s novodiagnostikovaným metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom iného ako

rabdomyosarkómového mäkkého tkaniva liečených štandardnou liečbou (indukčná liečba IVADO/IVA s lokálnou liečbou alebo bez nej, s následnou udržiavacou liečbou vinorelbínom

a cyklofosfamidom) a s bevacizumabom alebo bez bevacizumabu (2,5 mg/kg/týždeň) s celkovým trvaním liečby približne 18 mesiacov. v čase finálnej primárnej analýzy nepreukázal primárny koncový ukazovateľ EFS, podľa nezávislého centrálneho posúdenia, štatisticky významný rozdiel medzi dvoma liečebnými skupinami s HR 0,93 (95 % IS: 0,61, 1,41; p-hodnota = 0,72).

Podľa nezávislého centrálneho posúdenia bol rozdiel v ORR 18 % (IS: 0,6 %, 35,3 %) medzi dvoma liečebnými skupinami u niekoľkých pacientov, ktorí mali hodnotiteľný nádor na začiatku liečby

a ktorí mali potvrdenú odpoveď na liečbu pred použitím akejkoľvek lokálnej liečby, a to nasledovne: 27/75 pacientov (36,0 %, 95 % IS: 25,2 %, 47,9 %) v skupine s chemoterapiou a 34/63 pacientov (54,0 %, 95 % IS: 40,9 %, 66,6 %) v skupine s bevacizumabom a chemoterapiou. Finálne analýzy celkového prežívania (OS) u tejto populácie pacientov nepreukázali žiadny významný klinický prínos pridania bevacizumabu k chemoterapii.

Pridanie bevacizumabu k štandardnej liečbe v klinickom skúšaní BO20924 nepreukázalo klinický prínos u 71 hodnotiteľných detských pacientov (vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov)

s metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom iného ako rabdomyosarkómového mäkkého tkaniva (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Výskyt nežiaducich účinkov, vrátane nežiaducich a závažných nežiaducich účinkov ≥ 3. stupňa, bol podobný v oboch liečebných skupinách. V žiadnej liečebnej skupine sa nevyskytol nežiaduci účinok, ktorý by viedol k úmrtiu. Všetkým úmrtiam bola pripísaná súvislosť s progresiou ochorenia. Pridanie bevacizumabu k viacerých typom štandardnej liečby sa javilo v tejto pediatrickej populácii ako dobre znášané.

Farmakokinetické údaje pre bevacizumab sú dostupné z desiatich klinických skúšaní uskutočnených u pacientov so solídnymi nádormi. Vo všetkých klinických skúškach sa bevacizumab podával ako intravenózna infúzia. Rýchlosť infúzie bola založená na tolerovateľnosti s dĺžkou začiatočnej infúzie 90 minút. Farmakokinetika bevacizumabu bola lineárna pri dávkach od 1 do 10 mg/kg.

Distribúcia

Typická hodnota centrálneho objemu (Vc) bola 2,73 l u pacientok a 3,28 l u pacientov a je

v rozmedzí udávanom pri IgGs a iných monoklonálnych protilátkach. Typická hodnota periférneho objemu (Vp) bola 1,69 l u pacientok a 2,35 l u pacientov, keď sa bevacizumab podával súbežne

s antineoplastickými liekmi. Po úprave vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti väčší Vc (+ 20 %) ako pacientky.

Biotransformácia

Stanovenie metabolizmu bevacizumabu u králikov po jednej intravenóznej dávke ¹²⁵I-bevacizumabu naznačuje, že jeho metabolický profil je podobný profilu, ktorý sa očakáva u IgG molekuly, ktorá sa neviaže na VEGF. Metabolizmus a eliminácia bevacizumabu sú podobné endogénnemu IgG, t.j. hlavne proteolytický telový katabolizmus vrátane endoteliálnych buniek a nie je závislý primárne od eliminácie obličkami a pečeňou. Väzba IgG na FcRn receptor vedie k ochrane pred bunkovým metabolizmom a dlhým terminálnym polčasom.

Eliminácia

Hodnota klírensu sa v priemere rovná 0,188 l/deň u pacientok a 0,220 l/deň u pacientov. Po úprave vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti vyšší klírens bevacizumabu (+ 17 %) ako pacientky.

Podľa dvojkompartmentového modelu je eliminačný polčas 18 dní u typickej pacientky a 20 dní u typického pacienta.

Nízka hodnota albumínu a vysoká nádorová záťaž vo všeobecnosti indikujú závažnosť ochorenia.

Klírens bevacizumabu bol približne o 30 % rýchlejší u pacientov s nízkymi hladinami albumínu

v sére a o 7 % rýchlejší u pacientov s vyššou nádorovou záťažou v porovnaní s typickým pacientom s mediánovými hodnotami albumínu a nádorovej záťaže.

Farmakokinetika u osobitných populácií

Populačná farmakokinetika u dospelých a pediatrických pacientov sa analyzovala na vyhodnotenie vplyvu demografických charakteristík. u dospelých výsledky nepoukazovali na významný rozdiel vo farmakokinetike bevacizumabu vzhľadom na vek.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov

s poruchou funkcie obličiek, pretože obličky nie sú hlavný orgán pre metabolizmus alebo exkréciu bevacizumabu.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože pečeň nie je hlavný orgán pre metabolizmus alebo exkréciu bevacizumabu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika bevacizumabu bola hodnotená u 152 detí, dospievajúcich a mladých dospelých (vo veku 7 mesiacov až 21 rokov, s hmotnosťou 5,9 kg až 125 kg) v 4 klinických štúdiách

s použitím populačného farmakokinetického modelu. Farmakokinetické výsledky preukazujú, že klírens a distribučný objem bevacizumabu, keď sa normalizovali podľa telesnej hmotnosti,

pri znižujúcej sa expozícii s poklesom telesnej hmotnosti, sú porovnateľné medzi pediatrickými

a mladými dospelými pacientmi. Vek sa nespájal s farmakokinetikou bevacizumabu, keď sa brala do úvahy telesná hmotnosť.

Farmakokinetika bevacizumabu bola dobre charakterizovaná prostredníctvom pediatrického populačného PK modelu v štúdii BO20924 u 70 pacientov (vo veku 1,4 až 17,6 rokov; s telesnou hmotnosťou 11,6 až 77,5 kg) a v štúdii BO25041 u 59 pacientov (vo veku 1 až 17 rokov; s telesnou hmotnosťou 11,2 až 82,3 kg). V štúdii BO20924 bola vo všeobecnosti expozícia bevacizumabu nižšia v porovnaní s typickými dospelými pacientmi pri rovnakej dávke. V štúdii BO25041 bola expozícia bevacizumabu v porovnaní s typickými dospelými pri rovnakej dávke podobná. V oboch štúdiách expozícia bevacizumabu vykazovala trend znižovania s poklesom telesnej hmotnosti.

Sacharóza Kyselina jantárová Edetan disodný

Polysorbát 80 (E 433) Hydroxid sodný (na úpravu pH) Voda na injekcie

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Degradačný profil bevacizumabu závislý od koncentrácie sa pozoroval, keď sa liek riedil roztokmi glukózy (5 %).

Injekčná liekovka (neotvorená)

3 roky Nariedený liek

Chemická a fyzikálna stabilita sa preukázala po dobu 35 dní pri teplote 2 °C až 8 °C po nariedení a po dobu 48 hodín pri teplote neprevyšujúcej 30 °C v injekčnom roztoku chloridu sodného

9 mg/ml (0,9 %). Z mikrobiologického hľadiska sa produkt má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností by takéto uchovávanie nemalo prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a schválených aseptických podmienok.

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

4 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahujúceho 100 mg bevacizumabu. 16 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahujúceho 400 mg bevacizumabu.

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčnou liekovkou netraste.

Zirabev má pripravovať zdravotník použitím aseptickej metódy, aby sa zabezpečila sterilita pripravovaného roztoku. Na prípravu Zirabevu sa má použiť sterilná ihla a injekčná striekačka.

Potrebné množstvo bevacizumabu sa má odobrať a zriediť na požadovaný podávací objem s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Koncentrácia výsledného roztoku

bevacizumabu sa má pohybovať v rozmedzí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Vo väčšine prípadov sa požadované množstvo Zirabevu môže zriediť s injekčným roztokom 0,9 % chloridu sodného na celkový objem 100 ml.

Parenterálne lieky sa musia pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú nerozpustené častice a či nezmenili farbu.

Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Zirabevom a polyvinylchloridovými alebo polyolefínovými vreckami alebo infúznymi súpravami.

Zirabev je len na jednorazové použitie, pretože liek neobsahuje žiadne konzervačné látky. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.