IRESSA 250 mg filmom obalené tablety

IRESSA je indikovaná ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR-TK (pozri časť 4.4).

Liečba IRESSOU má byť iniciovaná a kontrolovaná lekárom, skúseným v oblasti používania protinádorovej liečby.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie IRESSY je jedna 250 mg tableta raz denne. Ak sa dávka vynechá, má sa užiť čo najskôr ako si pacient spomenie. Ak do užitia nasledujúcej dávky ostáva menej ako 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku. Pacienti nemajú užívať dvojnásobnú dávku (dve dávky naraz), aby nahradili vynechanú dávku.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť IRESSY u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Použitie gefitinibu sa netýka detí a dospievajúcich v indikácii NSCLC.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B alebo C) z dôvodu cirhózy majú zvýšené plazmatické koncentrácie gefitinibu. U týchto pacientov sa má starostlivo sledovať výskyt vedľajších účinkov. Plazmatické koncentrácie neboli zvýšené u pacientov

so zvýšenými hodnotami aspartáttransaminázy (AST), alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu z dôvodu metastáz do pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek pri klírense kreatinínu > 20 ml/min nie je potrebná úprava dávky. Údaje o pacientoch s klírensom kreatinínu ≤ 20 ml/min sú obmedzené a u týchto pacientov je treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Nie je potrebná úprava dávky na základe veku pacienta (pozri časť 5.2).

Slabí CYP2D6 metabolizéri

Pacientom so známym genotypom slabých CYP2D6 metabolizérov nie je potrebné upravovať dávku, má sa však u nich starostlivo sledovať výskyt nežiaducich účinkov (pozri časť 5.2).

Úprava dávky kvôli toxicite

Pacientom, ktorí zle tolerujú hnačku alebo kožné nežiaduce účinky, sa môže liečba na krátky čas vysadiť (do 14 dní) a následne môže znovu pokračovať v dávke 250 mg (pozri časť 4.8). Pacientom, ktorí netolerujú liečbu po tomto prerušení, sa má gefitinib vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba.

Spôsob podávania

Tableta sa môže užívať perorálne s jedlom alebo bez jedla približne v rovnaký čas každý deň. Tableta sa môže prehltnúť celá s trochou vody. Ak nie je možné podať tabletu v celku, je možné rozpustiť ju v neperlivej vode a podať vo forme disperzie. Nemajú sa používať žiadne iné tekutiny.

Vložte tabletu, bez toho aby ste ju rozdrvili, do polovice pohára pitnej vody. Občas zamiešajte, pokiaľ sa tableta nerozpustí (môže to trvať až 20 minút). Disperziu po rozpustení ihneď vypite (t.j. do

60 minút). Pohár sa má vypláchnuť polovicou pohára vody, ktorá sa má tiež vypiť. Disperzia sa môže podať aj cez nazogastrickú alebo gastrostomickú sondu.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6).

Pri zvažovaní použitia IRESSY v liečbe lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC je dôležité pokúsiť sa určiť u všetkých pacientov EGFR mutáciu v nádorovom tkanive. Ak vzorka nádorového tkaniva nie je hodnotiteľná, môže sa použiť vzorka cirkulujúcej nádorovej DNA (ctDNA) izolovaná

z krvi (plazmy).

Na určenie stavu EGFR mutácie v nádorovom tkanive alebo ctDNA sa má použiť len robustný, spoľahlivý a senzitívny test (testy) s preukázaným prínosom, aby sa predišlo falošne negatívnym alebo falošne pozitívnym výsledkom (pozri časť 5.1).

Intersticiálna pľúcna choroba (ILD)

U 1,3 % pacientov liečených gefitinibom sa zaznamenal výskyt ILD, ktorej nástup môže byť akútny

a v niektorých prípadoch sa môže skončiť fatálne (pozri časť 4.8). Pokiaľ dôjde u pacienta k zhoršeniu respiračných symptómov akými sú dyspnoe, kašeľ a horúčka, podávanie IRESSY sa má prerušiť a začať bezodkladne vyšetrenia. Ak sa potvrdí ILD, IRESSA sa musí vysadiť a má sa začať

s adekvátnou liečbou.

V rámci japonského farmakoepidemiologického kontrolovaného klinického skúšania u 3159 pacientov s NSCLC užívajúcich gefitinib alebo chemoterapiu, sledovaných počas 12 týždňov, boli identifikované nasledujúce rizikové faktory pre vznik ILD (bez ohľadu na to, či pacient užíval IRESSU alebo chemoterapiu): fajčenie, nízka výkonnosť (performance status, PS ≥ 2), dôkaz redukcie normálneho pľúcneho tkaniva na základe CT vyšetrenia (≤ 50 %), nedávna diagnóza NSCLC

(< 6 mesiacov), preexistujúca intersticiálna pľúcna choroba, starší vek (≥ 55 rokov) a súbežne sa vyskytujúce ochorenie srdca. Prevažne počas prvých 4 týždňov liečby bolo zvýšené riziko ILD pri gefitinibe ako pri chemoterapii (dosiahnutý OR 3,8; 95 % IS 1,9 až 7,7); potom relatívne riziko bolo nižšie (dosiahnutý OR 2,5; 95 % IS 1,1 až 5,8). Riziko mortality u pacientov, u ktorých došlo k vzniku ILD pri liečbe IRESSOU alebo pri chemoterapii, bolo vyššie u pacientov s nasledujúcimi rizikovými faktormi: fajčenie, dôkaz redukcie normálneho pľúcneho tkaniva na základe CT vyšetrenia (≤ 50 %), ILD, starší vek (≥ 65 rokov) a rozsiahle plochy adherujúce k pleure (≥ 50 %).

Hepatotoxicita a porucha funkcie pečene

Abnormality pečeňových funkčných testov (vrátane zvýšenia alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, bilirubínu), sa pozorovali menej často javiac sa ako hepatitída (pozri časť 4.8). Existujú jednotlivé prípady zlyhania pečene, ktoré v niektorých prípadoch viedli k fatálnym koncom. Preto sa odporúča pravidelné testovanie funkcie pečene. Gefitinib sa má používať v prípadoch ľahkých až stredne ťažkých zmien funkcie pečene so zvýšenou opatrnosťou. Ak ide o ťažké zmeny, má sa zvážiť ukončenie terapie.

Ukázalo sa, že porucha funkcie pečene z dôvodu cirhózy vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií gefitinibu (pozri časť 5.2).

Interakcie s inými liekmi

Induktory CYP3A4 môžu zvýšiť metabolizmus gefitinibu a znížiť plazmatické koncentrácie gefitinibu. Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, rifampicín, barbituráty alebo rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže preto znížiť účinnosť liečby a takejto kombinácii sa má vyhnúť (pozri časť 4.5).

U pacientov s genotypom slabých metabolizérov pre substráty CYP2D6 môže viesť liečba silnými inhibítormi CYP3A4 k zvýšeniu plazmatických koncentrácií gefitinibu. Pri začatí liečby inhibítormi CYP3A4 majú byť pacienti starostlivo sledovaní na nežiaduce účinku gefitinibu (pozri časť 4.5).

U niektorých pacientov užívajúcich warfarín spolu s gefitinibom bolo zaznamenané zvýšenie International Normalised Ratio (INR) a/alebo prípady krvácania (pozri časť 4.5). U pacientov užívajúcich warfarín súbežne s gefitinibom sa majú pravidelne monitorovať zmeny protrombínového času (PT) alebo INR.

Lieky, ktoré spôsobujú signifikantné dlhodobé zvýšenie žalúdkového pH, ako sú inhibítory protónovej pumpy a H2 –antagonisty, môžu znižovať biologickú dostupnosť a koncentrácie gefitinibu v plazme, a preto môžu znižovať účinnosť. Ak sa antacidá užívajú pravidelne v krátkom časovom odstupe od podania gefitinibu, môžu mať podobný účinok (pozri časti 4.5 a 5.2).

Údaje z klinického skúšania II. fázy, kde sa súbežne užíval gefitinib a vinorelbín naznačujú, že gefitinib môže spôsobiť exacerbáciu neutropenického efektu vinorelbínu.

Laktóza

IRESSA obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, úplného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Sodík

IRESSA obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v tablete, to znamená, že je v podstate „bez sodíka“.

Ďalšie upozornenia pri užívaní

Pacienti majú byť poučení o tom, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc v prípade, ak u nich dôjde k ťažkej alebo pretrvávajúcej hnačke, nevoľnosti, vracaniu alebo anorexii, nakoľko tieto môžu nepriamo viesť k vzniku dehydratácie. Tieto symptómy sa majú liečiť podľa klinických príznakov (pozri časť 4.8).

Pacientov so známkami a príznakmi svedčiacimi pre keratitídu, akými sú akútny alebo zhoršený: zápal oka, slzenie, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť očí a/alebo červené oči, by mal bezodkladne prezrieť špecialista oftalmológ.

Ak sa potvrdí diagnóza ulceratívnej keratitídy, liečba s gefitinibom sa má prerušiť, a ak sa príznaky nezlepšia, alebo ak sa príznaky pri znovunasadení gefitinibu znovu vyskytnú, malo by sa uvažovať o trvalom prerušení liečby.

Vo fáze I/II klinického skúšania sledujúceho podávanie gefitinibu a radiačnej liečby pediatrickým pacientom s novodiagnostikovaným gliómom mozgového kmeňa alebo nekompletnou resekciou supratentoriálneho malígneho gliómu boli hlásené 4 prípady (1 fatálny) krvácania do centrálneho nervového systému (CNS) z celkového počtu 45 pacientov zaradených do skúšania. Ďalší prípad krvácania do CNS bol hlásený u dieťaťa s ependymómom počas klinického skúšania s gefitinibom samotným. Zvýšené riziko cerebrálnej hemorágie u dospelých pacientov s NSCLC užívajúcich gefitinib nebolo stanovené.

Perforácia gastrointestinálneho traktu sa hlásila u pacientov užívajúcich gefitinib. Vo väčšine prípadov je spojená s ďalšími známymi rizikovými faktormi, vrátane súčasného používanie liekov ako sú steroidy alebo NSAIDs, anamnéza gastrointestinálnej ulcerácie, vek, fajčenie alebo črevné metastázy v miestach perforácie.

Gefitinib sa metabolizuje prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (prevažne) a prostredníctvom CYP2D6.

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie gefitinibu

Štúdie in vitro preukázali, že gefitinib je substrátom p-glykoproteínu (Pgp). Dostupné údaje nenaznačujú žiadne klinické dôsledky k týmto in vitro zisteniam.

Substancie inhibujúce CYP3A4 môžu znížiť klírens gefitinibu. Súbežné podávanie so silnými inhibítormi aktivity CYP3A4 (napr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibítory proteázy, klaritromycín, telitromycín) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie gefitinibu. Toto zvýšenie môže byť klinicky relevantné, nakoľko nežiaduce účinky majú súvislosť s dávkou a expozíciou. Toto zvýšenie môže byť výraznejšie u jednotlivých pacientov s genotypom slabých CYP2D6 metabolizérov.

Predchádzajúca liečba itrakonazolom (silným inhibítorom CYP3A4) mala za následok 80 %-né zvýšenie strednej AUC gefitinibu u zdravých dobrovoľníkov. V prípade súbežnej liečby so silnými inhibítormi CYP3A4 sa má u pacientov starostlivo sledovať výskyt nežiaducich účinkov gefitinibu.

Neexistujú údaje o súbežnej liečbe s inhibítormi CYP2D6, ale silné inhibítory tohto enzýmu môžu spôsobiť asi 2-násobné zvýšenie plazmatických koncentrácií gefitinibu u extenzívnych metabolizérov CYP2D6 (pozri časť 5.2). V prípade súbežnej liečby so silnými inhibítormi CYP2D6 sa má

u pacientov starostlivo sledovať výskyt nežiaducich účinkov.

Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie gefitinibu

Substancie, ktoré sú induktormi aktivity CYP3A4, môžu zvýšiť metabolizmus a znížiť plazmatické koncentrácie gefitinibu, a teda znížiť účinnosť gefitinibu. Neodporúča sa súbežné podávanie liekov indukujúcich CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, rifampicín, barbituráty alebo ľubovník bodkovaný/Hypericum perforatum), ak je dostupná alternatívna liečba. Predchádzajúca liečba

rifampicínom (silným induktorom CYP3A4) znížila u zdravých dobrovoľníkov strednú hodnotu AUC gefitinibu o 83 % (pozri časť 4.4).

Substancie, ktoré spôsobujú signifikantnú prolongovanú eleváciu žalúdkového pH, môžu znížiť plazmatické koncentrácie gefitinibu, a tak znížiť účinnosť gefitinibu. Vysoké dávky krátkodobo pôsobiacich antacíd môžu mať podobný účinok, ak sa užívajú pravidelne v krátkom časovom odstupe od užitia gefitinibu. Súbežné podávanie gefitinibu s ranitidínom zdravým dobrovoľníkom v dávkach spôsobujúcich pretrvávajúce zvýšenie žalúdkového pH ≥ 5 malo za následok zníženie stredného AUC gefitinibu o 47 % (pozri časti 4.4 a 5.2).

Liečivá, ktorých plazmatická koncentrácia môže byť zmenená gefitinibom

Štúdie in vitro preukázali, že gefitinib má obmedzený potenciál inhibovať CYP2D6. V klinickom skúšaní sa pacientom súbežne podával gefitinib s metoprololom (substrát CYP2D6). Malo to za následok 35 % zvýšenie expozície metoprololu. Takéto zvýšenie môže byť potenciálne relevantné pre substráty CYP2D6 s úzkym terapeutickým indexom. Ak sa zvažuje podávanie substrátov CYP2D6

v kombinácii s gefitinibom, má sa zvážiť úprava dávky substrátu CYP2D6, a to najmä u produktov s úzkym terapeutickým oknom.

Gefitinib inhibuje BCRP transportný proteín in vitro, avšak klinická závažnosť tohto zistenia nie je známa.

Ďalšie potenciálne interakcie

Elevácia INR a/alebo prípady krvácania boli hlásené u niektorých pacientov súbežne užívajúcich warfarín (pozri časť 4.4).

Fertilita

Ženám vo fertilnom veku je treba odporučiť, aby počas liečby neotehotneli. Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití gefitinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. IRESSA sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Dojčenie

Nie je známe, či sa gefitinib vylučuje do materského mlieka. Gefitinib a metabolity gefitinibu sa vylučujú do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Gefitinib je kontraindikovaný počas dojčenia, a preto sa dojčenie počas liečby gefitinibom musí prerušiť (pozri časť 4.3).

Počas liečby gefitinibom bola pozorovaná asténia. Preto je potrebná zvýšená opatrnosť počas vedenia vozidla či obsluhy strojov u pacientov, ktorí u seba pozorovali tento príznak.

Celkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie zo spoločnej databázy klinických skúšaní III. fázy ISEL, INTEREST a IPASS

(2 462 pacientov liečených IRESSOU) preukázali, že najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u viac ako 20 % pacientov, sú hnačka a kožné reakcie (vrátane vyrážky, akné, suchej kože

a pruritu). Nežiaduce účinky sa zvyčajne vyskytujú počas prvého mesiaca liečby a vo všeobecnosti sú reverzibilné. Približne u 8 % pacientov sa objavila ťažká nežiaduca reakcia (common toxicity criteria (CTC) stupeň 3 alebo 4). Približne 3 % pacientov ukončilo liečbu kvôli nežiaducim účinkom.

Intersticiálna choroba pľúc (ILD), často ťažká (CTC stupeň 3-4), sa vyskytla u 1,3 % pacientov. Boli hlásené prípady s fatálnym ukončením.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Profil bezpečnosti uvedený v tabuľke 1 je založený na klinickom vývojovom programe gefitinibu

a postmarketingových skúsenostiach. Nežiaduce účinky boli zaradené v tabuľke 1, kde je to možné do kategórií podľa frekvencie na základe výskytu porovnateľných hlásení nežiaducich účinkov z klinických skúšaní ISEL, INTEREST a IPASS v III fáze (2 462 pacientov liečených IRESSOU).

Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až

< 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé

< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie

Frekvencia nežiaducich reakcií súvisiaca s abnormálnymi laboratórnymi hodnotami je založená na pacientoch so zmenou oproti východiskovým hodnotám o 2 alebo viac CTC stupňov v relevantných laboratórnych parametroch.

*Táto nežiaduca reakcia sa môže vyskytnúť v spojení s ďalšími prejavmi vysúšania (hlavne kožnými reakciami) pozorovanými pri podávaní gefitinibu.

**Zahŕňa jednotlivé hlásenia o zlyhaní pečene, ktoré v niektorých prípadoch viedli k fatálnym koncom.

Intersticiálna pľúcna choroba (ILD)

V klinickom skúšaní INTEREST bola incidencia udalostí typu ILD 1,4 % (10) pacientov v skupine s gefitinibom oproti 1,1 % (8) pacientov v skupine s docetaxelom. Jedna udalosť typu ILD bola fatálna, a to u pacienta užívajúceho gefitinib.

V klinickom skúšaní ISEL bola incidencia udalostí typu ILD v celkovej populácii približne 1 %

v oboch liečebných ramenách. Väčšina hlásených udalostí typu ILD sa týkala pacientov ázijského pôvodu a incidencia ILD u pacientov ázijského pôvodu užívajúcich IRESSU a placebo bola približne 3 % a 4 %. Jeden prípad ILD sa skončil fatálne a to u pacienta užívajúceho placebo.

V postmarketingovej surveillance štúdii, uskutočnenej v Japonsku (3 350 pacientov), bol hlásený výskyt prípadov typu ILD u pacientov užívajúcich gefitinib 5,8 %. Podiel udalostí typu ILD s fatálnym ukončením bol 38,6 %.

V otvorenej časti klinického skúšania vo fáze III (IPASS) u 1 217 pacientov porovnávajúcich IRESSU a kombinovanú chemoterapiu karboplatina/paklitaxel ako prvú líniu liečby u vybraných pacientov

s pokročilým NSCLC v Ázii bol výskyt nežiaducich udalostí typu ILD 2,6 % v ramene s IRESSOU oproti 1,4 % v ramene karboplatina/paklitaxel.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Pre prípady predávkovania gefitinibom neexistuje žiadna špecifická liečba a možné symptómy predávkovania neboli stanovené. V I. fáze klinického skúšania bol však obmedzený počet pacientov liečený dennými dávkami až do 1 000 mg. Bolo pozorované zvýšenie frekvencie a závažnosti

niektorých nežiaducich účinkov, predovšetkým hnačky a kožnej vyrážky. Nežiaduce účinky spôsobené predávkovaním sa majú liečiť symptomaticky, závažnú formu hnačky treba liečiť podľa klinickej situácie. V jednej štúdii bol obmedzený počet pacientov liečených týždenne dávkami 1 500 mg až

3 500 mg. V tejto štúdii sa expozícia IRESSY nezvýšila so zvyšujúcou sa dávkou, nežiaduce účinky boli väčšinou mierne až stredne závažné a boli v súlade so známym bezpečnostným profilom IRESSY.