Arixtra 7,5 mg/0,6 ml injekčný roztok, naplnená injekčná striekačka
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Arixtra 0,6 ml/7,5 mg
Liečba dospelých s akútnou hlbokou žilovou trombózou (HŽT) a liečba akútnej pľúcnej embólie (PE), okrem hemodynamicky nestabilných pacientov alebo pacientov, ktorí vyžadujú trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka fondaparínu je 7,5 mg (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 50, ≤ 100 kg) podaná v subkutánnej injekcii jedenkrát denne. Pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg je odporúčaná dávka 5 mg. Pre pacientov s telesnou hmotnosťou > 100 kg je odporúčaná dávka 10 mg.
Liečba by mala trvať najmenej 5 dní a dovtedy, pokiaľ sa nepreukáže dostatočná perorálna antikoagulácia (INR; medzinárodný normalizovaný pomer 2 až 3). Súbežná liečba perorálnymi antikoagulanciami by sa mala začať čo najskôr, obyčajne v priebehu 72 hodín. Priemerná dĺžka podávania v klinických štúdiách bola 7 dní a klinická skúsenosť z liečby dlhšej ako 10 dní je obmedzená.
Špeciálne skupiny pacientov
Starší pacienti - nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov ≥ 75 rokov by mal byť fondaparín používaný opatrne, nakoľko sa funkcia obličiek znižuje s vekom (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie obličiek - fondaparín sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so stredne
ťažkým poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Nie je skúsenosť s podskupinou pacientov aj s vysokou telesnou hmotnosťou (> 100 kg) a aj so stredne tažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 - 50 ml/min). V tejto podskupine po úvodnej 10 mg dennej dávke by sa mala zvážiť redukcia dennej dávky na 7,5 mg na základe farmakokinetického modelovania (pozri časť 4.4).
Fondaparín nesmie byť podávaný u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3).
Poškodenie funkcie pečene - úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene musí byť fondaparín používaný opatrne, pretože táto skupina pacientov nebola skúmaná (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia - fondaparín sa neodporúča používať u detí mladších ako 17 rokov kvôli obmedzeným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časti 5.1 a 5.2).
Spôsob podávania
Fondaparín je podávaný ležiacemu pacientovi hlbokou subkutánnou injekciou. Miesto podania sa má striedať z ľavej a pravej anterolaterálnej a ľavej a pravej posterolaterálnej brušnej steny. Vzduchovú bublinu z injekčnej striekačky pred aplikáciou injekcie nevytláčajte, aby sa predišlo úniku lieku pri používaní naplnených injekčných striekačiek. Do kožnej riasy držanej medzi palcom a ukazovákom musí byť kolmo vpichnutá celá dĺžka ihly. Kožná riasa musí byť držaná počas celej aplikácie injekcie.
Ďalšie pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom a likvidáciu, pozri časť 6.6.
-
precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
-
klinicky signifikantné aktívne krvácanie
-
akútna bakteriálna endokarditída
-
ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
Fondaparín je určený len na subkutánne podávanie. Injekciu neaplikujte intramuskulárne.
Skúsenosť s liečbou fondaparínom je obmedzená u pacientov, ktorí sú hemodynamicky nestabilní a nie je žiadna skúsenosť u pacientov vyžadujúcich trombolýzu, embolektómiu alebo zavedenie filtra do dutej žily.
Hemorágie
Fondaparín sa musí opatrne podávať pacientom, ktorí majú zvýšené riziko hemorágií, ako sú vrodené alebo získané krvácavé poruchy (napr. počet krvných doštičiek < 50 000/mm3), s aktívnou vredovou gastrointestinálnou chorobou a nedávnym intrakraniálnym krvácaním alebo po nedávnej operácii mozgu, miechy alebo očí a v špeciálnych skupinách pacientov uvedených nižšie.
Tak ako iné antikoagulanciá, sa fondaparín musí podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí podstúpili nedávnu operáciu (< 3 dni) a mali zaistenú len jednu operačnú hemostázu.
S fondaparínom súčasne nesmú byť podávané látky, ktoré môžu zvýrazniť riziko hemorágií. Medzi tieto látky patria desirudín, fibrinolytiká, antagonisty receptora GP IIb/IIIa, heparín, heparinoidy alebo nízkomolekulové heparíny (LMWH). Počas liečby VTE, súčasná liečba antagonistami vitamínu K má byť podávaná v súlade s informáciou uvedenou v časti 4.5. Ďalšie inhibítory krvných doštičiek (kyselina acetylsalicylová, dipyridamol, sulfinpyrazón, tiklopidín alebo klopidogrel) a NSAIDs musia byť používané opatrne. Ak je nevyhnutné súčasné podávanie, je potrebný starostlivý monitoring.
Spinálna/Epidurálna anestézia
U pacientov dostávajúcich fondaparín skôr na liečbu VTE ako na profylaxiu, by sa v prípade chirurgických zákrokov nemala použiť spinálna/epidurálna anestézia.
Starší pacienti
Staršia populácia má vyššie riziko krvácania. Pretože s vekom všeobecne klesajú obličkové funkcie, u starších pacientov môže byť pozorované znížené vylučovanie a zvýšená expozícia fondaparínu (pozri
časť 5.2). Výskyt krvácavých stavov u pacientov, ktorí dostávali odporučené dávkovanie v liečbe HŽT alebo PE a vo veku < 65 rokov, 65 - 75 a > 75 rokov bol 3,0 %, 4,5 % a 6,5 %. Zodpovedajúci výskyt u pacientov, ktorí dostávali odporučené dávkovanie enoxaparínu v liečbe HŽT bol 2,5 %, 3,6 % a 8,3
%, zatiaľ čo výskyt u pacientov dostávajúcich odporučené dávkovanie UFH v liečbe PE bol 5,5 %, 6,6
% a 7,4 %. Fondaparín musí byť u starších pacientov používaný opatrne (pozri časť 4.2).
Nízka telesná hmotnosť
Klinická skúsenosť je obmedzená u pacientov s hmotnosťou < 50 kg. U tejto skupiny pacientov sa fondaparín musí podávať s opatrnosťou, v dennej dávke 5 mg (pozri časti 4.2 a 5.2).
Poškodenie funkcie obličiek
Riziko krvácania sa zvyšuje so zvyšujúcim sa poškodením funkcie obličiek. Fondaparín sa vylučuje prevažne obličkami. Výskyt krvácavých stavov u pacientov, ktorí dostávali odporučené dávkovanie v liečbe HŽT alebo PE s normálnou funkciou obličiek, s miernym poškodením funkcie obličiek, stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek a so závažným poškodením funkcie obličiek bol 3,0 % (34/1 132), 4,4 %,(32/733), 6,6 % (21/318) a 14,5 % (8/55). Zodpovedajúci výskyt u pacientov, ktorí dostávali odporučené dávkovanie enoxaparínu v liečbe HŽT bol 2,3 %, (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7
% (14/145) a 11,1 % (2/18) a u pacientov, ktorí dostávali odporučené dávkovanie nefrakcionovaného heparínu v liečbe PE bol výskyt 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) a 10,7 % (3/28).
Fondaparín je kontraindikovaný pri závažnom poškodení funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) a má sa používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30 - 50 ml/min). Dĺžka liečby nesmie prekročiť dobu vyhodnotenú v klinickej štúdii (priemer 7 dní) (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
Nie je skúsenosť s podskupinou pacientov aj s vysokou telesnou hmotnosťou (> 100 kg) a aj so stredne tažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 - 50 ml/min). Fondaparín musí byť podávaný s opatrnosťou u týchto pacientov. Po úvodnej 10 mg dennej dávke by sa mala zvážiť redukcia dennej dávky na 7,5 mg na základe farmakokinetického modelovania (pozri časť 4.2).
Ťažké poškodenie funkcie pečene
Použitie fondaparínu by sa malo opatrne zvážiť, kvôli zvýšenému riziku krvácania v dôsledku deficitu koagulačných faktorov u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Pacienti s heparínom navodenou trombocytopéniou
Fondaparín sa má používať opatrne u pacientov s anamnézou HIT. Účinnosť a bezpečnosť fondaparínu nebola oficiálne študovaná u pacientov s HIT typu II. Fondaparín sa neviaže na doštičkový faktor 4 a zvyčajne nereaguje skrížene so sérom pacientov s heparínom indukovanou trombocytopéniou (HIT) typu II. U pacientov liečených fondaparínom sa však vyskytli zriedkavé, spontánne hlásené prípady HIT.
Alergia na latex
Ochranný kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje sušenú prírodnú latexovú gumu, ktorá môže vyvolať alergické reakcie u osôb citlivých na latex.
Riziko krvácania sa zvyšuje súčasným podávaním fondaparínu a látok, ktoré môžu zvýrazniť riziko hemorágií (pozri časť 4.4).
V klinických štúdiách uskutočnených s fondaparínom sa nepozorovala interakcia perorálnych antikoagulancií (warfarín) s farmakokinetikou fondaparínu; pri dávke 10 mg použitej v štúdiách interakcií, fondaparín neovplyvňoval sledovanú antikoagulačnú (INR) aktivitu warfarínu.
Inhibítory krvných doštičiek (kyselina acetylsalicylová), NSAIDs (piroxikam) a digoxín nemali interakcie s farmakokinetikou fondaparínu. Pri dávke 10 mg použitej v štúdiách interakcií fondaparín
neovplyvňoval ani čas krvácania pri liečbe kyselinou acetylsalicylovou alebo piroxikamom, ani farmakokinetiku digoxínu v rovnovážnom stave.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku fondaparínu. Štúdie na zvieratách kvôli limitovanej expozícii neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu a postnatálneho vývoja. Fondaparín sa má predpisovať gravidným ženám iba v nevyhnutných prípadoch.
Laktácia
Fondaparín sa vylučuje do mlieka potkanov, nevie sa však či fondaparín sa vylučuje do ľudského mlieka. Dojčenie sa počas liečby fondaparínom neodporúča. Perorálna absorpcia dieťaťom je však nepravdepodobná.
Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o účinku fondaparínu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukazujú žiaden účinok na fertilitu.
Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie hlásené pri fondaparíne sú komplikácie z krvácania (na rôznych miestach vrátane zriedkavých prípadov intrakraniálneho/intracerebrálneho a retroperitoneálneho krvácania). Fondaparín sa musí opatrne podávať pacientom, ktorí majú zvýšené riziko hemorágií (pozri časť 4.4).
Bezpečnosť fondaparínu sa hodnotila:
-
na 3 595 pacientoch, ktorí podstúpili závažnú ortopedickú operáciu dolných končatín s liečbou až do 9 dní (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
na 327 pacientoch, ktorí podstúpili operáciu bedrovej zlomeniny s trojtýždňovou liečbou, ktorá nasledovala po iniciálnej jednotýždňovej profylaxii (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra
2,5 mg/0,5 ml)
-
na 1 407 pacientoch, ktorí podstúpili brušnú operáciu s liečbou až do 9 dní (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
na 425 internistických pacientoch, ktorí majú veľké riziko tromboembolických komplikácií liečených do 14 dní (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
na 10 057 pacientoch, ktorí podstúpili liečbu NAP alebo NSTEMI AKS (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
na 6 036 pacientoch, ktorí podstúpili liečbu STEMI AKS (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
na 2 517 pacientoch liečených na venózny tromboembolizmus a liečených fondaparínom
v priemere po dobu 7 dní (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 ml/0,6 ml a Arixtra 10 mg/0,8 ml)
Tieto nežiaduce reakcie majú byť interpretované v rámci kontextu chirurgických a internistických indikácií. Profil nežiaducich udalostí hlásený v programe AKS sa zhoduje s nežiaducimi reakciami na liek zistenými pri profylaxii VTE.
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú zadefinované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000,
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
MedDRA triedy orgánových systémov časté(≥ 1/100, < 1/10) menej časté(≥ 1/1 000, < 1/100) zriedkavé(≥ 1/10 000, < 1/1 000) Infekcie a nákazy pooperačné infekcie rany Poruchy krvi a lymfatického systému anémia, pooperačné krvácanie, uterovaginálne krvácanie*, hemoptýza, hematúria, hematóm, krvácanie z ďasien, purpura, epistaxa, gastrointestinálnekrvácanie, hemartróza*, očné krvácanie*, modriny* trombocytopénia, thrombocytémia, abnormálny počet krvných doštičiek, porucha koagulácie retroperitoneálne krvácanie*, pečeňové, intrakraniálne/ intracerebrálne krvácanie* Poruchy imunitného systému alergická reakcia (vrátane veľmi zriedkavých hlásení angioedému, anafylaktoidnej/ anafylaktickej reakcie) Poruchy metabolizmu a výživy hypokaliémia, vzostup nebielkovinového dusíka (Npn)1* Poruchy nervového systému bolesť hlavy úzkosť, zmätenosť, závrat, somnolencia, vertigo Poruchy ciev hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína dyspnoe kašeľ Poruchy gastrointestinálneho traktu nauzea, vracanie bolesť brucha, dyspepsia, gastritída, zápcha, hnačka Poruchy pečene a žlčových ciest abnormélne výsledky pečeňových funkčných testov, zvýšené hladny pečeňových enzýmov bilirubinémia Poruchy kože a podkožného tkaniva vyrážka erytematózna, pruritus Celkové poruchy a reakcie v mieste podania edém, periférny edém, bolesť, horúčka, bolesť na hrudníku, presakovanie z rany reakcia v mieste podania injekcie, bolesť nôh, únava, sčervenanie tváre, synkopa, návalyhorúčavy, genitálny edém (1) Npn reprezentuje nebielkovinový dusík ako urea, kyselina močová, aminokyseliny atď.
*Nežiaduce reakcie sa vyskytli pri vyšších dávkach 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml a 10 mg/0,8 ml.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť fondaparínu u pediatrických pacientov nebola stanovená. V otvorenej, jednoramennej, retrospektívnej, nerandomizovanej, jednocentrickej klinickej štúdii s 366 pediatrickými pacientmi s VTE liečenými fondaparínom bol profil bezpečnosti nasledovný:
Udalosti závažného krvácania podľa definície ISTH (n = 7; 1,9 %): u 1 pacienta (0,3 %) sa vyskytlo klinicky zjavné krvácanie, u 3 pacientov (0,8 %) sa vyskytlo závažné krvácanie a u 3 pacientov
(0,8 %) sa vyskytlo závažné krvácanie, ktoré vyžadovalo chirurgický zásah. Udalosti závažného krvácania viedli k prerušeniu liečby fondaparínom u 4 pacientov a k ukončeniu liečby fondaparínom u 3 pacientov.
Okrem toho sa u 8 pacientov (2,2 %) vyskytlo zjavné krvácanie, v prípade ktorého bol podaný krvný produkt a ktoré nebolo možné priamo pripísať pacientovmu základnému ochoreniu, a u 4 pacientov (1,1 %) sa vyskytlo krvácanie, ktoré vyžadovalo lekársky alebo chirurgický zásah. Všetky tieto udalosti si vyžadovali buď prerušenie, alebo ukončenie liečby fondaparínom, s výnimkou 1 pacienta, v prípade ktorého nebol úkon podniknutý v súvislosti s fondaparínom hlásený.
U ďalších 65 pacientov (17,8 %) sa hlásili iné udalosti zjavného krvácania alebo menštruačné krvácanie vedúce k lekárskej konzultácii a/alebo zásahu.
Zaznamenané boli aj nasledujúce nežiaduce udalosti osobitného záujmu (n = 189; 51,6 %): anémia (27 %), trombocytopénia (18 %), alergické reakcie (1 %) a hypokaliémia (14 %).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Dávky fondaparínu nad odporúčaný režim môžu viesť k zvýšenému riziku krvácania. Nie je známe antidotum fondaparínu.
Pri predávkovaní spojenom s krvácavými komplikáciami sa liečba musí prerušiť a pátrať po primárnej príčine. Musí sa zvážiť začatie vhodnej liečby ako je chirurgická hemostáza, náhrada krvi, transfúzia čerstvej plazmy, plazmaferéza.
Farmakologické vlastnosti - Arixtra 0,6 ml/7,5 mg
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká. ATC kód: B01AX05
Farmakodynamické účinky
Fondaparín je syntetický a selektívny inhibítor aktivovaného faktora X (Xa). Antitrombotická aktivita fondaparínu je výsledkom selektívnej inhibície faktora Xa sprostredkovanej antitrombínom III (antitrombín). Selektívnym naviazaním na antitrombín, fondaparín potenciuje (asi 300-krát) prirodzenú neutralizáciu faktora Xa sprostredkovanú antitrombínom. Neutralizácia faktora Xa preruší kaskádu zrážania krvi a inhibuje vznik trombínu a aj tvorbu trombu. Fondaparín neinaktivuje trombín (aktivovaný faktor II) a nemá žiadny vplyv na krvné doštičky.
Pri dávkach používaných pri liečbe fondaparín neovplyvňuje, v klinicky významnom rozsahu, výsledky bežného koagulačného vyšetrenia plazmy ako je aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT), aktivovaný čas zrážania (ACT) alebo protrombínový čas (PT)/medzinárodný normalizovaný pomer (INR), ani čas krvácania alebo fibrinolytickú aktivitu. Vyskytli sa však zriedkavé spontánne hlásené prípady predĺženia aPTT. Pri vyšších dávkach sa môžu vyskytnúť mierne zmeny v aPTT. Pri dávke 10 mg používanej v interakčných štúdiách, fondaparín neovplyvnil signifikantne antikoagulačnú aktivitu (INR) warfarínu.
Fondaparín zvyčajne nereaguje skrížene so sérom pacientov s heparínom navodenou trombocytopéniou (HIT). Zaznamenali sa však zriedkavé spontánne hlásenia HIT u pacientov liečených fondaparínom.
Klinické štúdie
Klinický program fondaparínu na liečbu venózneho tromboembolizmu bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť fondaparínu v liečbe hlbokej žilovej trombózy (HŽT) a pľúcnej embólie (PE). V kontrolovaných klinických štúdiách fázy II. a III bolo sledovaných vyše 4 874 pacientov.
Liečba hlbokej žilovej trombózy
V randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii u pacientov s potvrdenou diagnózou akútnej symptomatickej HŽT sa porovnával fondaparín 5 mg (pre telesnú hmotnosť < 50 kg), 7,5 mg (pre hmotnosť ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) alebo 10 mg (pre hmotnosť > 100 kg) podávaný s.c. jedenkrát denne so sodnou soľou enoxaparínu 1 mg/kg s.c. podávanou dvakrát denne. Spolu bolo liečených 2 192 pacientov; v oboch skupinách boli pacienti liečení minimálne 5 dní a najviac 26 dní (priemerne 7 dní). Obidve sledované skupiny boli liečené antagonistami vitamínu K, ktorých podávanie obyčajne začalo v priebehu 72 hodín po podaní prvej dávky skúšaných liekov a pokračovalo sa 90 ± 7 dní, v obvyklej úprave dávky, tak, aby sa dosiahlo INR 2 - 3. Primárne sledovaný ukazovateľ účinnosti sa skladal z potvrdených symptomatických rekurentných nefatálnych VTE a fatálnych VTE hlásených až do 97. dňa. Nepreukázalo sa, že by liečba fondaparínom bola menej účinná oproti enoxaparínu (hodnotenie VTE 3,9 % a 4,1 %).
Závažné krvácanie počas počiatočného liečebného obdobia sa pozorovalo u 1,1 % pacientov liečených fondaparínom v porovnaní s 1,2 % pacientov s enoxaparínom.
Liečba pľúcnej embólie
Randomizovaná, otvorená klinická štúdia bola uskutočnená u pacientov s akútnou symptomatickou PE. Diagnóza bola potvrdená objektívnymi testami (snímka pľúc, pľúcna angiografia alebo špirálová CT snímka). Pacienti, ktorí vyžadovali trombolýzu alebo embolektómiu alebo filter do dutej žily boli vylúčení. Randomizovaní pacienti mohli byť predliečení s UFH počas skríningovej fázy, ale pacienti liečení viac ako 24 hodín terapeutickou dávkou antikoagulancia alebo s nekontrolovanou hypertenziou boli vylúčení. Fondaparín 5 mg (pre telesnú hmotnosť < 50 kg), 7,5 mg (pre hmotnosť ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) alebo 10 mg (pre hmotnosť > 100 kg) podávaný s.c. jedenkrát denne sa porovnával s nefrakcionovaným heparínom podávaným i.v. ako bolus (5 000 IU) s následnou kontinuálnou i.v. infúziou prispôsobenou tak, aby sa udržal 1,5- až 2,5-násobok kontrolnej hodnoty aPTT. Spolu bolo liečených 2 184 pacientov; v oboch skupinách boli pacienti liečení minimálne 5 dní a najviac 22 dní (priemerne 7 dní). Obidve sledované skupiny boli liečené antagonistami vitamínu K, ktorých podávanie obyčajne začalo v priebehu 72 hodín po podaní prvej dávky skúšaných liekov a pokračovalo 90 ± 7 dní, v obvyklej úprave dávky, tak, aby sa dosiahlo INR 2 - 3. Primárne sledovaný ukazovateľ účinnosti sa skladal z potvrdených rekurentných symptomatických nefatálnych VTE a fatálnych VTE hlásených až do 97. dňa. Nepreukázalo sa, že by liečba fondaparínom bola menej účinná oproti nefrakcionovanému heparínu (hodnotenie VTE 3,8 % a 5,0 %).
Závažné krvácanie počas počiatočného liečebného obdobia sa pozorovalo u 1,3 % pacientov liečených fondaparínom v porovnaní s 1,1 % pacientov s nefrakcionovaným heparínom.
Liečba venózneho trombolembolizmu (VTE) u pediatrických pacientov
Bezpečnosť a účinnosť fondaparínu u pediatrických pacientov neboli v prospektívnych randomizovaných klinických štúdiách stanovené (pozri časť 4.2).
V otvorenej, jednoramennej, retrospektívnej, nerandomizovanej, jednocentrickej klinickej štúdii bolo 366 pediatrických pacientov konzekutívne liečených fondaparínom. Z týchto 366 pacientov bolo
313 pacientov s diagnózou VTE zahrnutých do skupiny na analýzu účinnosti, pričom sa
u 221 pacientov hlásilo užívanie fondaparínu počas > 14 dní a iných antikoagulancií počas < 33 % celkového trvania liečby fondaparínom. Najčastejším typom VTE bola trombóza súvisiaca s katétrom (N = 179; 48,9 %). U 86 pacientov sa vyskytli trombózy dolných končatín, 22 pacientov malo cerebrálne sínusové trombózy a 9 pacientov malo pľúcnu embóliu. Pacienti začínali na fondaparíne
v dávke 0,1 mg/kg jedenkrát denne, pričom sa v prípade pacientov vážiacich viac ako 20 kg dávky zaokrúhlili podľa najbližšej naplnenej injekčnej striekačky (2,5 mg, 5 mg alebo 7,5 mg). V prípade pacientov vážiacich 10 - 20 kg sa dávkovanie zakladalo na telesnej hmotnosti bez zaokrúhlenia podľa
najbližšej naplnenej injekčnej striekačky. Úrovne fondaparínu sa monitorovali po druhej alebo tretej dávke až do dosiahnutia terapeutických úrovní. Úrovne fondaparínu sa potom spočiatku monitorovali týždenne a počas ambulantnej liečby každé 1 - 3 mesiace. Dávkovanie sa upravovalo tak, aby sa dosiahla maximálna koncentrácia fondaparínu v krvi v rámci terapeutického cieľa 0,5 - 1,0 mg/l.
Maximálna dávka nemala prekročiť 7,5 mg/deň.
Pacienti dostali počiatočnú strednú dávku približne 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti, čo sa prevádza na strednú dávku 1,37 mg v skupine s telesnou hmotnosťou < 20 kg, 2,5 mg v skupine s telesnou hmotnosťou 20 až < 40 kg, 5 mg v skupine s telesnou hmotnosťou 40 až < 60 kg a 7,5 mg v skupine
s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg. Na základe stredných hodnôt trvalo dosiahnutie terapeutických úrovní vo všetkých vekových skupinách približne 3 dni (pozri časť 5.2). V štúdii predstavoval medián trvania liečby fondaparínom 85,0 dní (rozsah 1 až 3 768 dní).
Primárna účinnosť sa zakladala na meraní podielu pediatrických pacientov s úplným rozpustením zrazenín do 3 mesiacov (± 15 dní). Zhrnutia úplného rozpustenia zrazenín u pacientov s hlavnými VTE po 3. mesiaci sú uvedené podľa vekovej skupiny a hmotnostnej skupiny v tabuľke 1 a 2.
Tabuľka 1. Zhrnutie úplného rozpustenia zrazenín v súvislosti s hlavnými VTE do 3. mesiaca podľa vekovej skupiny
| Parameter | < 2 roky(N = 30)n (%) | ≥ 2 až< 6 rokov(N = 61)n (%) | ≥ 6 až< 12 rokov(N = 72)n (%) | ≥ 12 až< 18 rokov(N = 150) n (%) |
| Úplné rozpustenie aspoňjednej zrazeniny, n (%) | 14 (46,7) | 26 (42,6) | 38 (52,8) | 65 (43,3) |
| Úplné rozpustenie všetkýchzrazenín, n (%) | 14 (46,7) | 25 (41,0) | 37 (51,4) | 64 (42,7) |
Tabuľka 2. Zhrnutie úplného rozpustenia zrazenín v súvislosti s hlavnými VTE do 3. mesiaca podľa hmotnostnej skupiny
| Parameter | < 20 kg(N = 91)n (%) | 20 až < 40 kg(N = 78)n (%) | 40 až < 60 kg(N = 70)n (%) | ≥ 60 kg(N = 73)n (%) |
| Úplné rozpustenie aspoň jednejzrazeniny, n (%) | 42 (46,2) | 42 (53,8) | 30 (42,9) | 28 (38,4) |
| Úplné rozpustenie všetkýchzrazenín, n (%) | 41 (45,1) | 42 (53,8) | 29 (41,4) | 27 (37,0) |
Farmakokinetika fondaparínu je odvodená od plazmatických koncentrácií fondaparínu kvantifikovaných cez anti faktor Xa aktivitu. Iba fondaparín môže byť použitý na kalibráciu anti-Xa merania (medzinárodný štandard heparínu alebo LMWH nie je vhodný pre toto použitie). Ako výsledok je koncentrácia fondaparínu vyjadrená v miligramoch (mg).
Absorpcia
Po subkutánnom podaní sa fondaparín úplne a rýchlo absorbuje (absolútna biologická dostupnosť 100
%). U mladých, zdravých jedincov sa dosiahla maximálna plazmatická koncentrácia (priemerná Cmax = 0,34 mg/l) 2 hodiny po podaní jednej subkutánnej injekcie fondaparínu s dávkou 2,5 mg. 25 minút po podaní dávky sa dosiahne polovičná plazmatická koncentrácia priemernej Cmax.
U starších, zdravých jedincov je farmakokinetika fondaparínu lineárna v rozmedzí 2 až 8 mg podaného subkutánne. Dávkovaním jedenkrát denne sa dosiahne rovnovážny stav plazmatických hladín po 3 až 4 dňoch so zvýšením Cmax a AUC 1,3-krát.
U pacientov podstupujúcich operačnú náhradu bedrového kĺbu, ktorí dostávajú fondaparín 2,5 mg jedenkrát denne, sa pre fondaparín predpokladá priemerný (CV%) rovnovážny stav farmakokinetických parametrov: Cmax (mg/l) - 0,39 (31 %), Tmax (h) - 2,8 (18 %) a Cmin (mg/l) - 0,14
(56 %). U pacientov s bedrovou zlomeninou, spojenou s vyšším vekom, sú rovnovážne plazmatické koncentrácie fondaparínu: Cmax (mg/l) - 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) - 0,19 (58 %).
V liečbe HŽT a PE, pacientom, ktorí dostávajú fondaparín 5 mg (telesná hmotnosť < 50 kg), 7,5 mg (telesná hmotnosť 50 – 100 kg vrátane) a 10 mg (telesná hmotnosť > 100 kg) jedenkrát denne, poskytujú pre všetky hmotnostné kategórie podobnú expozíciu dávky upravené podľa telesnej hmotnosti. Odhady priemerných (CV%) rovnovážnych farmakokinetických parametrov fondaparínu u pacientov s VTE, ktorí dostávajú predpísané dávkovanie fondaparínu jedenkrát denne sú:
Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) - 2,4 (8 %) a Cmin (mg/l) - 0,52 (45 %). Pridružené 5. a 95. percentily sú 0,97 a 1,92 pre Cmax (mg/l) a 0,24 a 0,95 pre Cmin (mg/l).
Distribúcia
Distribučný objem fondaparínu je limitovaný (7 - 11 litrov). In vitro je fondaparín pevne a špecificky naviazaný na antitrombínovú bielkovinu s väzbou príslušnej plazmatickej koncentrácie (98,6 % až 97,0 % pri koncentráciách od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparín sa signifikantne neviaže na iné plazmatické bielkoviny vrátane faktora 4 krvných doštičiek (PF4).
Vzhľadom na to, že sa fondaparín neviaže signifikantne na plazmatické bielkoviny, s výnimkou antitrombínu, neočakávajú sa žiadne interakcie s inými liekmi sprostredkované vytesnením z väzobných miest na bielkovinách.
Biotransformácia
Aj keď to nie je celkom zhodnotené, nie sú dôkazy o metabolizme fondaparínu a obzvlášť o tvorbe aktívnych metabolitov.
Fondaparín neinhibuje CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, alebo CYP3A4) in vitro. Vzhľadom na to sa nepredpokladá, že fondaparín bude interagovať s inými liekmi in vivo inhibíciou metabolizmu sprostredkovaného CYP.
Eliminácia
Polčas eliminácie (t1/2) u zdravých mladých jedincov je okolo 17 hodín a u starších zdravých jedincov okolo 21 hodín. V nezmenenej forme sa obličkami vylučuje 64 - 77 % fondaparínu.
Špeciálne skupiny pacientov
Pediatrickí pacienti – farmakokinetické parametre jedenkrát denne podkožne podávaného fondaparínu merané ako aktivita anti-faktora Xa boli charakterizované v štúdii FDPX-IJS-7001, retrospektívnej štúdii u pediatrických pacientov. Približne 60 % pacientov nevyžadovalo žiadnu úpravu dávky, aby dosiahli terapeutickú koncentráciu fondaparínu v krvi (0,5 - 1,0 mg/l) počas trvania liečby. Takmer
20 % vyžadovalo jednu úpravu dávky, 11 % vyžadovalo dve úpravy dávky a približne 10 % vyžadovalo viac ako dve úpravy dávky počas trvania liečby na dosiahnutie terapeutických koncentrácií fondaparínu (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3. Aplikované úpravy dávky počas štúdie FDPX-IJS-7001
| Úroveň Anti-Xa podľa fondaparínu (mg/l) | Úprava dávky |
| < 0,3 | Zvýšenie dávky o 0,03 mg/kg |
| 0,3 - 0,49 | Zvýšenie dávky o 0,01 mg/kg |
| 0,5 - 1 | Bez zmeny |
| 1,01 - 1,2 | Zníženie dávky o 0,01 mg/kg |
| > 1,2 | Zníženie dávky o 0,03 mg/kg |
Farmakokinetika jedenkrát denne podkožne podávaného fondaparínu meraná ako aktivita anti-Xa bola charakterizovaná u 24 pediatrických pacientov s VTE. PK model pediatrickej populácie bol vytvorený na základe kombinácie PK údajov pediatrických pacientov s údajmi od dospelých. PK model v rámci populácie predpovedal, že hodnoty Cmaxss a Cminss dosiahnuté u pediatrických pacientov boli približne
rovnaké ako hodnoty Cmaxss a Cminss dosiahnuté u dospelých, čo naznačuje vhodnosť dávkovacieho režimu 0,1 mg/kg/deň. Okrem toho pozorované údaje u pediatrických pacientov spadajú do 95 % intervalu predpovede údajov u dospelých, čo poskytuje ďalší dôkaz, že dávka 0,1 mg/kg/deň je
u pediatrických pacientov vhodná.
Starší pacienti - obličkové funkcie sa môžu s vekom znižovať, a preto môže byť u starších znížená eliminačná kapacita fondaparínu. U pacientov > 75 rokov podstupujúcich ortopedickú operáciu a užívajúcich fondaparín 2,5 mg raz denne, bol vypočítaný plazmatický klírens 1,2- až 1,4-krát nižší ako u pacientov < 65 rokov. Podobný vzor sa pozoroval pri liečbe u pacientov s HŽT a PE.
Poškodenie funkcie obličiek - v porovnaní s pacientmi podstupujúcimi ortopedickú operáciu a užívajúcimi fondaparín 2,5 mg raz denne, ktorí majú normálne obličkové funkcie (klírens kreatinínu > 80 ml/min) mali pacienti s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 až 80 ml/min) plazmatický klírens 1,2- až 1,4-krát nižší. Pacienti so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 50 ml/min) ho mali v priemere dvakrát nižší. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je plazmatický klírens približne päťkrát nižší v porovnaní s normálnymi obličkovými funkciami. Asociované hodnoty terminálneho polčasu boli u pacientov so stredne závažným poškodením obličiek 29 h a u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek 72 h. Podobný vzor sa pozoroval pri liečbe pacientov s HŽT a PE.
Telesná hmotnosť - plazmatický klírens fondaparínu rastie s telesnou hmotnosťou (9 % vzostup na 10 kg).
Pohlavie - po úprave dávky podľa telesnej hmotnosti sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi pohlaviami.
Rasa - farmakokinetické rozdiely spôsobené rasou neboli prospektívne študované. Štúdie vykonané na zdravých jedincoch v Ázii (Japonci) neodhalili odlišný farmakokinetický profil v porovnaní s belošskými zdravými jedincami. Podobne sa nepozorovali rozdiely v plazmatickom klírense medzi černošskými a belošskými pacientmi, ktorí podstúpili ortopedické operácie.
Poškodenie funkcie pečene - po jednorazovej, subkutánnej dávke fondaparínu podanej jedincom so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh stupeň B) sa celková hodnota (t.j. viazaného a neviazaného fondaparínu) Cmax znížila o 22 % a AUC o 39 % v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. U jedincov s poškodením funkcie pečene boli nižšie plazmatické koncentrácie fondaparínu pripisované zníženej väzbe na ATIII sekundárne spôsobenej nižšími plazmatickými koncentráciami ATIII, čo malo za následok zvýšený renálny klírens fondaparínu. V dôsledku toho sa predpokladá, že u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene zostanú koncentrácie neviazaného fondaparínu nezmenené, a preto u nich na základe farmakokinetiky nie je potrebná úprava dávky.
Farmakokinetika fondaparínu nebola skúmaná u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmaceutické informácie - Arixtra 0,6 ml/7,5 mg
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Sklenený valec Typ I (1 ml), na ktorom je pripevnená 12,7 mm ihla kaliber 27 a ktorý je uzavretý piestovou zátkou z chlórbutylového elastoméru.
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml sa dodáva v baleniach, ktoré obsahujú 2, 7, 10 a 20 naplnených injekčných striekačiek. K dispozícii sú dva typy injekčných striekačiek:
-
injekčná striekačka s purpurovým piestom a automatickým zabezpečovacím systémom
-
injekčná striekačka s purpurovým piestom a manuálnym zabezpečovacím systémom. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Subkutánna injekcia sa podáva rovnakým spôsobom ako klasická injekčná striekačka.
Parenterálne roztoky musia byť pred podaním vizuálne skontrolované, či sa v nich nenachádzajú tuhé
čiastočky alebo či nezmenili farbu.
Návod na podanie pacientom sa uvádza v písomnej informácii pre používateľa.
Naplnené injekčné striekačky Arixtry sú vybavené ochranným systémom ihly, ktorý slúži na prevenciu poranenia sa ihlou po použití injekčnej striekačky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. Tento liek je len na jedno použitie.