TEPEZZA 500 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - TEPEZZA 500 mg
TEPEZZA je indikovaná dospelým na liečbu stredne závažnej až závažnej endokrinnej orbitopatie (Thyroid Eye Disease, TED).
Liečbu týmto liekom musí zahájiť a musí na ňu dohliadať lekár so skúsenosťami v oblasti diagnostiky a liečby endokrinnej orbitopatie. Liek má podávať zdravotnícky pracovník a má sa podávať pod dohľadom lekára s prístupom k primeranej podpornej lekárskej starostlivosti na zvládnutie reakcií súvisiacich s infúziou.
Dávkovanie
Dávkovanie je založené na skutočnej telesnej hmotnosti pacienta. Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/kg telesnej hmotnosti, po ktorej nasleduje 7 ďalších dávok 20 mg/kg telesnej hmotnosti podávaných raz za tri týždne formou intravenóznej infúzie.
Pri prvých 2 infúziách sa zriedený roztok podáva ako intravenózna infúzia po dobu najmenej
90 minút. Ak je liek dobre znášaný, infúzie 3 až 8 sa môžu podávať počas 60 minút každé tri týždne (pozri Spôsob podávania). Klinická odpoveď sa očakáva pri 8 dávkach liečby. Ak pri tomto režime nedôjde k odpovedi, ďalšie dávky sa nemajú podávať.
Odporúčaná premedikácia
U pacientov, u ktorých sa počas prvých dvoch infúzií teprotumumabu objavia okamžité reakcie
z precitlivenosti alebo reakcie súvisiace s infúziou, sa odporúča premedikácia antihistaminikami, antipyretikami, kortikosteroidmi a/alebo pomalšie podávanie všetkých nasledujúcich infúzií (pozri časť 4.4).
Osobitné populácie
Starší ľudia
U pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Vo všeobecnosti sa neočakáva, že porucha funkcie obličiek bude mať významný vplyv na farmakokinetiku monoklonálnych protilátok. Preto sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nepovažuje za potrebné dávku upravovať (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Vo všeobecnosti sa neočakáva, že porucha funkcie pečene bude mať významný vplyv na farmakokinetiku monoklonálnych protilátok. Preto sa u pacientov s poruchou funkcie pečene nepovažuje za potrebné dávku upravovať (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Teprotumumab sa nemá používať u detí od narodenia do dospievania pred ukončením rastu z dôvodu bezpečnostných rizík súvisiacich s potenciálnym znížením kostnej hmoty a znížením prírastkov telesnej hmotnosti (pozri časť 5.3).
Bezpečnosť a účinnosť teprotumumabu u dospievajúcich, ktorých rast je ukončený do veku menej ako
18 rokov, nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
-
Tento liek sa musí podávať ako intravenózna infúzia. Nesmie sa podávať ako intravenózny push
alebo bolus.
-
Pred infúziou:
-
prášok sa musí rekonštituovať vodou na injekcie.
-
Rekonštituovaný roztok sa musí ďalej riediť v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
-
-
TEPEZZA sa nesmie súbežne podávať s inými liekmi tou istou infúznou súpravou.
-
Pri prvých 2 infúziách sa musí zriedený roztok podávať intravenózne počas najmenej 90 minút.
Ak je dobre znášaný, minimálny čas pre nasledujúce infúzie sa môže skrátiť na 60 minút.
-
Ak nie je 60-minútová infúzia dobre znášaná, minimálny čas pre nasledujúce infúzie má zostať na 90 minútach, rýchlosť infúzie sa má znížiť a pri nasledujúcich infúziách sa odporúča premedikácia.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Gravidita (pozri časť 4.6).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Reakcie súvisiace s infúziou
Teprotumumab môže spôsobiť reakcie súvisiace s infúziou. Reakcie na infúziu boli hlásené u približne
4 % pacientov liečených teprotumumabom (pozri časť 4.8).
Reakcie na infúziu sa môžu vyskytnúť počas ktorejkoľvek z infúzií alebo do 90 minút po infúzii.
Pacienti majú byť počas infúzie a 90 minút po ukončení infúzie starostlivo sledovaní.
Po období sledovania sa má pacientom odporučiť, aby kontaktovali svojich zdravotníckych pracovníkov, ak sa u nich objavia príznaky reakcií súvisiacich s infúziou, vrátane prechodnej hypertenzie, pocitu horúčavy, tachykardie, dyspnoe, bolesti hlavy, bolesti brucha, bolesti svalov, palpitácií, vyrážky, haptických (taktilných) halucinácií, spánkovej paralýzy, upchatého nosa, žihľavky alebo hnačky.
Na základe závažnosti reakcie súvisiacej s infúziou sa má infúzia prerušiť alebo ukončiť a má sa zaviesť vhodná liečba. U pacientov, u ktorých sa vyskytne reakcia na infúziu, sa má zvážiť premedikácia antihistaminikom, antipyretikom, kortikosteroidom a/alebo pomalšie podávanie všetkých nasledujúcich infúzií.
Porucha sluchu
Teprotumumab môže spôsobiť závážnú poruchu sluchu vrátane straty sluchu, ktorá môže byť
v niektorých prípadoch trvalá. Udalosti spojené s poruchou sluchu vrátane straty sluchu (hlásené ako hluchota, senzorineurálna porucha sluchu, jednostranná hluchota, dysfunkcia Eustachovej trubice, otvorená Eustachova trubica (ďalej len „tuba patens“), hyperakúzia, hypakúzia, autofónia, tinitus
a porucha blanky bubienka) boli pozorované v klinických skúšaniach (13,8 %) a v rámci skúseností po
uvedení teprotumumabu na trh (pozri časť 4.8).
Pacientov treba upozorniť, aby príznaky poruchy sluchu okamžite hlásili svojmu zdravotníckemu
pracovníkovi.
U pacientov s už existujúcou poruchou sluchu môže dôjsť k zhoršeniu príznakov poruchy sluchu počas alebo po ukončení liečby teprotumumabom. U týchto pacientov sa má zvážiť prínos a riziko liečby.
Sluch pacientov sa má posúdiť pomocou audiometrie pred začatím liečby (prvá infúzia), počas liečby (približne tretia alebo štvrtá infúzia) a po ukončení liečby teprotumumabom. Ak pacient pociťuje počas liečby subjektívne zmeny sluchu, v prípade potreby sa odporúčajú ďalšie audiometrické vyšetrenia. U všetkých pacientov sa odporúča sledovať zmeny sluchu počas 6 mesiacov po ukončení liečby. U pacientov, u ktorých sa prejavia zmeny sluchu, sa môže podľa uváženia ošetrujúceho lekára vyžadovať predĺžené následné sledovanie.
Prerušenie liečby teprotumumabom sa má dôkladne zvážiť u pacientov so stratou sluchu, ktorá
vyžaduje intervenciu, obmedzuje ich schopnosť postarať sa o seba alebo sa považuje za závažnú. Súbežné terapie
Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní teprotumumabu u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu, o ktorej je známe, že spôsobuje ototoxicitu (napr. aminoglykozidy, vankomycín,
chemoterapeutické lieky obsahujúce platinu, slučkové diuretiká) z dôvodu potenciálneho rizika
aditívnych účinkov na poruchu sluchu.
Medzi teprotumumabom a liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú svalové kŕče (napr. antityreoidálne liečivá, fluorochinolóny, statíny), sa nezistila žiadna interakcia (pozri časť 4.5).
Hyperglykémia
U pacientov liečených teprotumumabom sa môže vyskytnúť hyperglykémia. Udalosti spojené
s hyperglykémiou zahŕňajú zvýšenú hladinu glukózy v krvi, diabetes mellitus, poruchu glukózovej tolerancie a zvýšený glykovaný hemoglobín. V dvojito zaslepených klinických skúšaniach u pacientov s TED sa hyperglykémia alebo udalosti spojené s hyperglykémiou vyskytli u 13,2 % pacientov (80 % z nich už malo existujúci prediabetes alebo diabetes mellitus). U jedného pacienta sa vyvinula diabetická ketoacidóza. Po uvedení lieku na trh boli prípady hyperosmolárneho hyperglykemického stavu pozorované aj u pacientov s prediabetom a diabetom (pozri časť 4.8).
Hyperglykémia a súvisiace udalosti sa majú v prípade potreby upraviť liekmi na kontrolu glykémie. U pacientov sa musí pred infúziou stanoviť hladina glukózy v krvi a príznaky hyperglykémie a títo pacienti musia byť monitorovaní počas liečby teprotumumabom. Pacienti s hyperglykémiou alebo už
existujúcim diabetom musia byť pred používaním teprotumumabu a počas používania teprotumumabu pod primeranou glykemickou kontrolou (pozri časť 4.8). Monitorovanie hladiny glukózy v krvi sa odporúča počas 6 mesiacov po ukončení liečby teprotumumabom.
Exacerbácia už existujúceho zápalového ochorenia čriev (Inflammatory Bowel Disease, IBD)
Teprotumumab môže spôsobiť exacerbáciu už existujúceho zápalového ochorenia čriev (IBD).
U pacientov s IBD je potrebné sledovať zhoršenie (vzplanutie) ochorenia. Pri podozrení na exacerbáciu IBD sa má zvážiť prerušenie liečby. Pacienti s už existujúcim zápalovým ochorením čriev boli vylúčení z klinických štúdií (pozri časť 4.8).
Antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas a najmenej 6 mesiacov po
poslednom podaní teprotumumabu (pozri časť 4.6).
Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri používaní
Pacientov treba upozorniť, aby počas liečby teprotumumabom prestali fajčiť a vyhýbali sa zvukom vysokej intenzity. Pred podaním teprotumumabu a počas podávania teprotumumabu sa má primerane kontrolovať krvný tlak.
Edukačné materiály
Všetci lekári, ktorí plánujú predpisovať TEPEZZU, musia zabezpečiť, aby obdržali a oboznámili sa s edukačnými materiálmi pre zdravotníckych pracovníkov. Lekári musia s pacientom prediskutovať prínosy a riziká tohto lieku a poskytnúť mu príručku pre pacienta. Pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich počas liečby objavia akékoľvek prejavy alebo príznaky poruchy sluchu. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a v prípade otehotnenia musia okamžite kontaktovať svojho ošetrujúceho lekára.
Pomocná látka so známym účinkom
Tento liek obsahuje 1,05 mg polysorbátu 20 v každom 10,5 ml rekonštituovaného objemu.
Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Keďže sa teprotumumab vylučuje z obehu proteolytickým katabolizmom, neočakávajú sa žiadne
metabolické interakcie s inými liekmi.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu (metódy, ktorých výsledkom je menej ako 1 % miera tehotenstva) pred začatím liečby, počas liečby a 6 mesiacov po poslednom podaní teprotumumabu.
Gravidita
Dostatočné údaje o použití teprotumumabu u gravidných žien nie sú k dispozícii.
Štúdie na zvieratách preukázali vývojovú toxicitu (pozri časť 5.3).
Na základe mechanizmu účinku inhibujúceho receptor inzulínu podobného rastového faktora 1 (Insulin like Growth Factor-1 Receptor, IGF-1R) a teratogénnych účinkov pozorovaných vo vývojových štúdiách na zvieratách môže teprotumumab spôsobiť vrodené malformácie, ako je spomalenie rastu plodu a vývojové anomálie, keď sa podáva počas gravidity (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu je TEPEZZA kontraindikovaná počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ak pacientka počas používania TEPEZZY otehotnie, liečba sa má prerušiť a pacientku treba upozorniť na možné riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa teprotumumab vylučuje do ľudského mlieka. Teprotumumab vyvolal vývojovú toxicitu u zvierat (pozri časť 5.3). Preto sa ako preventívne opatrenie nemá teprotumumab používať počas dojčenia.
Fertilita
Štúdie na vyhodnotenie účinku teprotumumabu na fertilitu u ľudí sa neuskutočnili. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3). Medzi účastníčkami vo fertilnom veku boli počas klinických skúšaní hlásené poruchy menštruácie (amenorea, dysmenorea, silné menštruačné krvácanie, hypomenorea, nepravidelná menštruácia) (pozri časť 4.8).
TEPEZZA má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri použití teprotumumabu
bola hlásená únava a bolesti hlavy (pozri časť 4.8).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie sú svalové kŕče (27,6 %), hnačka (14,5 %), alopécia (13,2 %), hyperglykémia (13,2 %), únava (12,5 %), nauzea (10,5 %) a bolesť hlavy (10,5 %).
Medzi najdôležitejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie patria diabetická ketoacidóza (0,7 %), konduktívna hluchota (0,7 %), hluchota (1,3 %), jednostranná hluchota (0,7 %), hnačka (0,7 %), reakcia súvisiaca s infúziou (0,7 %), diabetes mellitus (2,6 %) a zápalové ochorenie čriev (0,7 %) (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach a odvodené zo spontánnych hlásení sú uvedené nižšie v tabuľke 1. Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na 4 placebom kontrolovaných štúdiách s 285 pacientmi (teprotumumab = 152 pacientov; placebo = 133 pacientov). Pacienti boli vystavení pôsobeniu teprotumumabu počas mediánu 148 dní. Frekvencie nežiaducich reakcií z klinických skúšaní sú založené na frekvenciách nežiaducich účinkov zo všetkých príčin, pričom za časťou nežiaducich účinkov môžu byť iné príčiny ako liek, napr. ochorenie, iné liečby alebo nesúvisiace príčiny.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov podľa MedDRA | Veľmi časté(> 1/10) | Časté(> 1/100 až< 1/10) | Menej časté(> 1/1 000až < 1/100) | Zriedkavé (> 1/10 000až< 1/1 000) | Neznáme/z dos-tupných údajov |
| Infekcie a nákazy | COVID-19 | ||||
| Poruchy metabolizmu a výživy | diabetes mellitus1, hyperglykémia1, zvýšená hladina glukózy v krvi1, zvýšený glykozylovaný hemoglobín1, porucha glukózovej tolerancie1 | diabetická ketoacidóza1 | hyperosmolárny hyperglykemický stav1,2 | ||
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | dysgeúzia | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | hluchota, hypakúzia, senzorineurálna porucha sluchu, autofónia, dysfunkcia Eustachovej trubice, tuba patens, nepríjemné pocity v uchu, tinitus | konduktívna hluchota, jednostranná hluchota, hyperakúzia, porucha blanky bubienka | |||
| Poruchy gastrointestinál-neho traktu | hnačka,nevoľnosť | zápalové ochorenie čriev1 |
| Trieda orgánových systémov podľa MedDRA | Veľmi časté(> 1/10) | Časté(> 1/100 až< 1/10) | Menej časté(> 1/1 000až < 1/100) | Zriedkavé (> 1/10 000až< 1/1 000) | Neznáme/z dos-tupných údajov |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | alopécia | suchá pokožka, porucha nechtového lôžka, zmena farby nechtov, onychoklázia, madaróza | zarastajúci necht | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | svalové kŕče | ||||
| Poruchy reprodukčného systémua prsníkov | amenorea, hypomenorea, dysmenorea, nepravidelná menštruácia, silné menštruačné krvácanie | ||||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava | ||||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | pokles hmotnosti | ||||
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | reakcie súvisiace s infúziou1 |
1 Pozri nižšie opis vybraných nežiaducich reakcií
2 Pozorované po uvedení lieku na trh – frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcie súvisiace s infúziou sa pozorovali u 3,9 % pacientov liečených teprotumumabom a všetky boli miernej alebo strednej intenzity a prechodné a v prípade potreby boli úspešne zvládnuté antihistaminikami a/alebo kortikosteroidmi. Informácie o tom, ako postupovať v prípade reakcií súvisiacich s infúziou, pozri v častiach 4.2 a 4.4.
Porucha sluchu
V klinických štúdiách porucha sluchu zahŕňa aj stratu sluchu [hypakúzia (5,3 %), tinitus (3,3 %), hluchota (1,3 %), senzorineurálna porucha sluchu (1,3 %) a jednostranná hluchota (0,7 %), dysfunkcia Eustachovej trubice (1,3 %), tuba patens (1,3 %), autofónia (1,3 %), hyperakúzia (0,7 %) a porucha blanky bubienka (0,7 %)]. Jeden pacient (0,7 %) s už existujúcou poruchou sluchu hlásil príhodu senzorineurálnej poruchy sluchu, ktorá viedla k vysadeniu teprotumumabu. Jeden pacient (0,7 %) s už existujúcou poruchou sluchu navyše hlásil závažnú príhodu konduktívnej hluchoty, ktorá tiež viedla
k prerušeniu liečby teprotumumabom. Informácie o klinickom manažmente poruchy sluchu pozri
časť 4.4.
Hyperglykémia
V klinických štúdiách boli hyperglykémia (5,3 %) a udalosti spojené s hyperglykémiou vrátane zvýšenej hladiny glukózy v krvi (3,3 %), diabetu mellitus (2,6 %), poruchy glukózovej tolerancie (1,3 %), zvýšeného glykozylovaného hemoglobínu (2,0 %) mierne alebo stredne závažné a podľa potreby boli manažované liekmi používanými na kontrolu glykémie. U pacienta, ktorý dostal jednu dávku teprotumumabu, bola hlásená jedna udalosť diabetickej ketoacidózy (0,7 %). Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady hyperosmolárneho hyperglykemického stavu. Prípady diabetu mellitus, diabetickej ketoacidózy a hyperosmolárneho hyperglykemického stavu sa vyskytli u pacientov s už existujúcim diabetom alebo prediabetom a inými komorbiditami. U pacientov s už existujúcim diabetom alebo prediabetom sa môžu zaznamenať zvýšené hyperglykemické výkyvy, keďže
inzulínové a IGF-1 receptory sú homologické a zdieľajú downstreamové signálne dráhy. Odporúčania
na zvládnutie hyperglykémie sú uvedené v časti 4.4.
Zápalové ochorenie čriev (IBD)
V štúdii TED01RV bola u účastníka liečeného teprotumumabom, ktorý mal už existujúce IBD, zaznamenaná závažná hnačka. Táto závažná nežiaduca reakcia (0,7 %) viedla k prerušeniu liečby, pozri časť 4.4.
Alopécia a madaróza
V klinických štúdiách sa u 13,2 % pacientov liečených teprotumumabom vyskytla alopécia a u 2,0 % sa vyskytla madaróza. Väčšina prípadov bola mierna. U pacientov sa môže po ukončení liečby teprotumumabom objaviť pretrvávajúce vypadávanie vlasov.
Svalové kŕče
V klinických štúdiách boli svalové kŕče najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami, ktoré sa vyskytli u 27,6 % pacientov. Niektoré z týchto udalostí sa vyvinuli viac ako 4 mesiace po poslednej infúzii a pretrvávali viac ako 3 mesiace. Väčšina udalostí bola mierna, prechodná, obmedzená a dala sa manažovať bez potreby prerušenia liečby teprotumumabom.
Onychoklázia
V klinických štúdiách sa onychoklázia hlásila u 2,0 % pacientov a niektoré z týchto udalostí pretrvávali viac ako 3 mesiace.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - TEPEZZA 500 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG13
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku teprotumumabu u pacientov s TED nebol úplne charakterizovaný.
Teprotumumab sa viaže na IGF-1R a blokuje jeho aktiváciu a signalizáciu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť teprotumumabu sa hodnotila u 287 pacientov s endokrinnou orbitopatiou v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách (TED01RV, OPTIC, OPTIC-J a HZNP-TEP-403).
Vo všetkých štúdiách dostávali pacienti teprotumumab podávaný v rámci prvej intravenóznej infúzie v dávke 10 mg/kg, po ktorej nasledovali infúzie v dávke 20 mg/kg každé 3 týždne, celkovo 8 infúzií.
Pacienti mali byť eutyreoidní alebo ich hladiny tyroxínu a voľného trijódtyronínu mali byť na úrovni
menej ako 50 % nad alebo pod normálnymi limitmi. Pacienti s optickou neuropatiou boli vylúčení.
Pacienti, ktorí dostávali imunosupresívnu liečbu (vrátane rituximabu, tocilizumabu alebo akéhokoľvek iného nesteroidného imunosupresíva v priebehu 3 mesiacov pred skríningom), ako aj pacienti, ktorí používali perorálne alebo intravenózne steroidy v priebehu 4 týždňov pred skríningom, sa nemohli zúčastniť štúdií. Okrem toho boli vylúčení aj pacienti, ktorí podstúpili orbitálne ožarovanie alebo akúkoľvek chirurgickú liečbu endokrinnej orbitopatie.
Aktívna endokrinná orbitopatia
Štúdie TED01RV, OPTIC a OPTIC-J zahŕňali 225 pacientov vo veku 18 rokov a starších s aktívnou endokrinnou orbitopatiou (111 randomizovaných na teprotumumab a 114 na placebo).
U pacientov s aktívnou endokrinnou orbitopatiou (Thyroid Eye Disease, TED) bol priemerný čas od diagnózy TED 5,74 mesiaca, priemerný exoftalmus pre sledované oko 22,52 mm a priemerné skóre klinickej aktivity CAS pre sledované oko 5,0.
Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia študovanej populácie
v štúdiách TED01RV, OPTIC a OPTIC-J boli: medián veku 52,0 rokov (rozpätie: 20 až 79); 14,2 % pacientov vo veku 65 rokov alebo starších; 72,4 % ženy; 76,0 % nefajčiarov.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii fázy II TED01RV bol celkový podiel osôb reagujúcich na liečbu definovaný ako percento účastníkov so znížením CAS o ≥ 2 body a so zlepšením exoftalmického nálezu o ≥ 2 mm oproti východiskovej hodnote v sledovanom oku za predpokladu, že nedôjde k zodpovedajúcemu zhoršeniu (zvýšenie CAS o ≥ 2 body alebo zvýšenie exoftalmu o ≥ 2 mm v druhom oku) v 24. týždni.
Výsledky účinnosti štúdie TED01RV sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2. Prehľad parametrov účinnosti v štúdii TED01RV v 24. týždni (populácia ITT)
| Teprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 45) | Rozdiel v liečbe(95 % IS) | Hodnota p | |
| Primárny cieľový ukazovateľ | ||||
| Celkový podiel osôbreagujúcich na liečbu, % | 69,0 | 20,0 | 48,9(30,2; 67,6) | < 0,001a |
| Sekundárne cieľové ukazovateleb | ||||
| Exoftalmus v sledovanom oku (mm), priemer LS | -2,95 | -0,30 | -2,65(-3,38; -1,92) | < 0,001 |
| CAS v sledovanom oku, priemer LS | -4,04 | -2,49 | -1,55(-2,17; -0,94) | < 0,001 |
| Zmena funkcie zraku od východiskovej hodnoty podľa GO-QoL, priemer LS | 24,31 | 9,70 | 14,61(4,37; 24,84) | 0,006 |
CAS (Clinical Activity Score) = skóre klinickej aktivity; IS = interval spoľahlivosti; ITT (Intent-To-Treat) = analýza podľa princípu zamýšľaného liečenia; GO-QoL (Graves´ Opthalmopathy Quality of Life) = kvalita života s Gravesovou oftalmopatiou; LS (Least Squares) = metóda odhadu podľa najmenších štvorcov
Poznámka: zobrazené výsledky sú výsledky pre sledované oko pre celkový podiel reagujúcich osôb a zmenu exoftalmu oproti východiskovej hodnote.
a Hodnota p bola získaná z modelu logistickej regresie, pričom liečba a fajčiarsky status poslúžili ako kovarianty. Pomer
pravdepodobnosti teprotumumabu oproti placebu bol 8,86 (95 % IS [3,29; 23,83]).
b Pokiaľ ide o sekundárne cieľové ukazovatele, výsledky analýzy boli získané zo zmiešaného modelu pre opakované merania (MMRM) s neštruktúrovanou kovariančnou maticou, pričom sa ako nemenné vplyvy použili liečba, fajčiarsky status, východisková hodnota, návšteva, interakcia liečby a návštevy, ako aj interakcia návštevy a východiskovej hodnoty. Zmena od východiskovej hodnoty rovná nule bola pripísaná pri prvej východiskovej návšteve u pacientov, ktorí nemali žiadne hodnotenie po východiskovej hodnote.
Poznámka: pri analýze premenných GO-QoL je transformované skóre súčtom skóre jednotlivých otázok na stupnici od 0
(najhorší zdravotný stav) do 100 (najlepší zdravotný stav).
Po 48 týždňoch po ukončení liečby si 14 z 29 osôb reagujúcich na liečbu exoftalmu (48,3 %)
v skupine s teprotumumabom zachovalo stav odpovede a u 11 z 29 (37,9 %) došlo k relapsu. Relaps
bol definovaný ako zvýšenie exoftalmu o ≥ 2 mm oproti 24. týždňu v sledovanom oku.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdiách fázy III OPTIC a OPTIC-J bol podiel osôb reagujúcich na liečbu exoftalmu v 24. týždni (definovaný ako podiel pacientov s redukciou exoftalmu o ≥ 2 mm oproti východiskovej hodnote v sledovanom oku, bez zhoršenia (zvýšenie o ≥ 2 mm) exoftalmu
v druhom oku).
Výsledky účinnosti v štúdiách OPTIC a OPTIC-J sú zhrnuté v tabuľkách 3 a 4.
Tabuľka 3. Prehľad parametrov účinnosti v štúdii OPTIC v 24. týždni (ITT populácia)
| Teprotumumab (N = 41) | Placebo (N = 42) | Rozdiel v liečbe(95 % IS) | Hodnota p | |
| Primárny cieľový ukazovateľ | ||||
| Podiel osôb reagujúcich na liečbu exoftalmu,% | 82,9 | 9,5 | 73,5(58,9; 88,0) | < 0,001a |
| Sekundárne cieľové ukazovatele | ||||
| Celkový podiel osôb reagujúcich na liečbu, % | 78,0 | 7,1 | 70,8(55,9; 85,8) | < 0,001a |
| Podiel osôb reagujúcich na liečbu podľa CAS, % | 58,5 | 21,4 | 36,0(17,4; 54,7) | < 0,001a |
| Zmena exoftalmu od východiskovej hodnoty (mm) do24. týždňa, LSpriemer | -2,82 | -0,54 | -2,28(-2,77; -1,80) | < 0,001b |
| Podiel osôb s diplopioureagujúcich naliečbu, %c | 67,9 | 28,6 | 39,3(15,6; 63,0) | < 0,001a |
| Zmena funkcie zraku od východiskovej hodnoty podľa GO-QoL, priemer LS | 15,40 | 2,86 | 12,54(3,14; 21,94) | 0,010b |
| Teprotumumab (N = 41) | Placebo (N = 42) | Rozdiel v liečbe(95 % IS) | Hodnota p | |
| Zmena vzhľadu od východiskovej hodnoty podľa GO-QoL, priemer LS | 18,84 | 0,37 | 18,47(9,95; 27,00) | < 0,001b |
CAS = skóre klinickej aktivity; IS = interval spoľahlivosti; GO-QoL = kvalita života s Gravesovou oftalmopatiou; ITT = analýza podľa princípu zamýšľaného liečenia; LS = metóda odhadu podľa najmenších štvorcov
Poznámka: výsledky uvedené nižšie sa týkajú sledovaného oka z hľadiska podielu osôb reagujúcich na liečbu exoftalmu, celkového podielu osôb reagujúcich na liečbu, podielu osôb reagujúcich na liečbu podľa CAS a podielu osôob s diplopiou reagujúcich na liečbu.
Celkový podiel reagujúcich osôb = Celkový počet reagujúcich osôb je definovaný ako počet pacientov, ktorí dosiahli zníženie skóre CAS o ≥ 2 body a pokles exoftalmu o ≥ 2 mm oproti východiskovej hodnote, pričom v druhom oku nedošlo k zhoršeniu skóre CAS alebo exoftalmu (zvýšeniu o ≥ 2 body/mm) v 24. týždni.
Podiel osôb reagujúcich na liečbu podľa CAS = Počet reagujúcich osôb definovaný ako počet pacientov, u ktorých sa skóre
CAS znížilo na 0 alebo 1 v 24. týždni.
Podiel osôb s diplopiou reagujúcich na liečbu = Počet reagujúcich osôb s diplopiou je definovaný ako počet pacientov, ktorí dosiahli zníženie diplopie v sledovanom oku o ≥ 1 stupeň bez zhoršenia v druhom oku aspoň o jeden stupeň v 24. týždni.
a Cochranov–Mantelov–Haenszelov (CMH) test stratifikovaný podľa fajčiarskeho statusu (fajčiar vs. nefajčiar).
b Výsledky získané analýzou zmiešaného modelu pre opakované merania (MMRM) s neštruktúrovanou kovariančnou maticou, pričom model zahŕňal východiskovú hodnotu, fajčiarsky status, liečenú skupinu, návštevu, interakciu návštevy
s liečbou a interakciu návštevy s východiskovou hodnotou. Zmena od východiskovej hodnoty rovná 0 bola pripísaná pri prvej
návšteve po východiskovej hodnote u každého pacienta, ktorý nemal žiadnu hodnotu po východiskovej hodnote.
c Hodnotené iba u pacientov, ktorí mali diplopiu na začiatku štúdie.
Z 34 pacientov reagujúcich na liečbu exoftalmu v 24. týždni došlo u 10 (29,4 %) k recidíve počas
48-týždňového sledovania po ukončení liečby. Z 21 pacientov, ktorí boli hodnotení v 72. týždni, si 19
(90,5 %) zachovalo stav odpovede.
Tabuľka 4. Prehľad parametrov účinnosti v štúdii OPTIC-J v 24. týždni (ITT populácia)
| Teprotumumab (N = 27) | Placebo (N = 27) | Rozdiel v liečbe(95 % IS) | Hodnota p | |
| Primárny cieľový ukazovateľ | ||||
| Podiel osôb reagujúcichna liečbu exoftalmu, % | 88,9 | 11,1 | 77,8(60,7; 94,8) | < 0,0001a |
| Sekundárne cieľové ukazovatele | ||||
| Celkový podiel osôbreagujúcich na liečbu, % | 77,8 | 3,7 | 74,1(56,9; 91,3) | < 0,0001a |
| Podiel osôb reagujúcichna liečbu podľa CAS, % | 59,3 | 22,2 | 37,0(12,5; 61,6) | 0,0031a |
| Zmena exoftalmu od východiskovej hodnoty, priemer LS | -2,36 | -0,37 | -1,99(-2,75; -1,22) | < 0,0001b |
CAS = skóre klinickej aktivity; IS = interval spoľahlivosti; ITT = analýza podľa princípu zamýšľaného liečenia; LS = metóda
odhadu podľa najmenších štvorcov
Poznámka: výsledky uvedené nižšie sa týkajú sledovaného oka z hľadiska podielu osôb reagujúcich na liečbu exoftalmu, celkového podielu osôb reagujúcich na liečbu a podielu osôb reagujúcich na liečbu podľa CAS.
Celkový podiel reagujúcich osôb = Celkový počet reagujúcich osôb je definovaný ako počet pacientov, ktorí dosiahli zníženie skóre CAS o ≥ 2 body a pokles exoftalmu o ≥ 2 mm oproti východiskovej hodnote, pričom v druhom oku nedošlo k zhoršeniu (zvýšeniu o ≥ 2 body/mm) v 24. týždni.
Podiel osôb reagujúcich na liečbu podľa CAS = Počet reagujúcich osôb definovaný ako počet pacientov, u ktorých sa skóre
CAS znížilo na 0 alebo 1 v 24. týždni.
a Hodnota p bola odhadnutá pomocou Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu upraveného o stratifikačný faktor randomizácie (fajčiarsky status).
b Hodnota p pochádza z analýzy opakovaných meraní zmiešaného modelu s neštruktúrovanou maticou variančno-kovariančnou maticou, pričom závislou premennou bola zmena oproti východiskovej hodnote a kovariáty zahŕňali: východiskovú hodnotu, liečenú skupinu, fajčiarsky status, návštevu, interakciu medzi návštevou a liečbou, interakciu medzi návštevou a východiskovou hodnotou.
Chronická endokrinná orbitopatia
Štúdia fázy IV (HZNP-TEP-403) zahŕňala 62 pacientov s chronickou endokrinnou orbitopatiou (42 randomizovaných na teprotumumab a 20 na placebo). U pacientov s chronickou endokrinnou
orbitopatiou (Thyroid Eye Disease, TED) bol priemerný čas od diagnózy TED 5,18 roka, priemerný exoftalmus pre sledované oko 24,40 mm a priemerné CAS pre sledované oko 0,4. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia študovanej populácie boli: medián veku 49 rokov (rozpätie: 18 až 75 rokov); 85,5 % pacientov mladších ako 65 rokov, 14,5 % pacientov starších ako 65 rokov; 80,6 % žien a 87,1 % nefajčiarov.
Primárny cieľový ukazovateľ v štúdii HZNP-TEP-403 bola priemerná zmena exoftalmu oproti východiskovej hodnote v sledovanom oku v 24. týždni. Prvým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel osôb reagujúcich na liečbu exoftalmu definovaný ako percento účastníkov so znížením exoftalmu v sledovanom oku o ≥ 2 mm oproti východiskovej hodnote, bez zhoršenia (zvýšenie
o ≥ 2 mm) exoftalmu v druhom oku v 24. týždni.
Výsledky účinnosti HZNP-TEP-403 sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5. Prehľad parametrov účinnosti v štúdii HZNP-TEP-403 v 24. týždni (ITT populácia)
| Teprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 20) | Rozdiel v liečbe(95 % IS) | Hodnota p | |
| Primárny cieľový ukazovateľ | ||||
| Zmena exoftalmu od východiskovej hodnoty v 24. týždni, LS priemer | -2,41 | -0,92 | -1,48(-2,28; -0,69) | 0,0004a |
| Sekundárne cieľové ukazovatele | ||||
| Podiel osôb reagujúcich naliečbu exoftalmu, % | 61,9 | 25,0 | 36,9(5,4; 59,2) | 0,0134b |
| Zmena funkcie zraku od východiskovej hodnoty podľa GO-QoL, priemer LS | 8,73 | 2,41 | 6,31(0,57; 12,06) | 0,0318a |
IS = interval spoľahlivosti; GO-QoL = kvalita života s Gravesovou oftalmopatiou; ITT = analýza podľa princípu zamýšľaného liečenia; LS = metóda odhadu podľa najmenších štvorcov
Poznámka: v prípade podielu osôb reagujúcich na liečbu bol účastník, ktorému chýbalo hodnotenie v 24. týždni, považovaný
za pacienta bez odpovede.
Poznámka: zobrazené výsledky sa týkajú sledovaného oka z hľadiska zmeny exoftalmu oproti východiskovej hodnote
v 24. týždni a podielu osôb reagujúcich na liečbu exoftalmu.
a Hodnota p pochádza z analýzy opakovaných meraní zmiešaného modelu s neštruktúrovanou variančno-kovariančnou maticou, pričom závislou premennou bola zmena oproti východiskovej hodnote a kovariáty zahŕňali: východiskovú hodnotu, liečenú skupinu, návštevu, interakciu medzi návštevou a liečbou, interakciu medzi návštevou a východiskovou hodnotou.
b Hodnota p vychádza z Fisherovho exaktného testu. Referenčná skupina pre analýzu bola skupina s placebom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TEPEZZOU vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie s endokrinnou orbitopatiou (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2). Immunogenicita
V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii (OPTIC), v ktorej sa teprotumumab podával intravenózne počas 24 týždňov účastníkom s aktívnou TED, malo 4,9 % (2 zo 41) účastníkov pozitívne testy na prítomnosť viažucich protilátok proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA) pri návštevách po východiskovej hodnote. Nezistil sa žiadny zjavný vplyv ADA na účinnosť, bezpečnosť alebo farmakokinetiku.
Farmakokinetika teprotumumabu bola opísaná pomocou dvojkompartmentového populačného farmakokinetického (FK) modelu. Na základe údajov od 10 zdravých osôb (dávka 1 500 mg) po jednorazovom intravenóznom podaní a 176 pacientov s TED (prvá infúzia 10 mg/kg, nasledovaná
7 opakovanými dávkami 20 mg/kg každé 3 týždne) teprotumumab vykazuje farmakokinetiku úmernú dávke. Pri odporúčanom dávkovacom režime (prvá infúzia 10 mg/kg, nasledovaná 7 opakovanými dávkami 20 mg/kg každé 3 týždne) bola priemerná (± SD) odhadovaná hodnota AUCss teprotumumabu 139 (± 27) mg×h/ml, maximálnej koncentrácie Cmax,ss 675 (± 147) µg/ml a minimálnej koncentrácie Cmin,ss 159 (± 38) µg/ml.
Distribúcia
Pri odporúčanom dávkovacom režime teprotumumabu bola priemerná FK odhadovaná hodnota (± SD)
distribučného objemu 6,76 (± 1,17) l. Biotransformácia
Metabolizmus teprotumumabu nie je úplne charakterizovaný. Predpokladá sa však, že prebieha
prostredníctvom proteolýzy. Eliminácia
Pri odporúčanom dávkovacom režime teprotumumabu bola odhadovaná priemerná populačná FK hodnota (± SD) pre klírens teprotumumabu 0,27 (± 0,07) l/deň a pre polčas eliminácie bola hodnota 22 dní (± 4).
Špecifické populácie
Po podaní teprotumumabu neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike teprotumumabu v závislosti od veku pacienta (18 – 80 rokov), pohlavia, etnickej príslušnosti, funkcie obličiek, hladiny bilirubínu, hladiny aspartátaminotransferázy (AST) alebo alanínaminotransferázy (ALT). U pacientov s poruchou funkcie obličiek a pečene sa úprava dávky nepovažuje za potrebnú (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - TEPEZZA 500 mg
histidín
monohydrát histidínium-chloridu polysorbát 20 (E432)
dihydrát trehalózy
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Lyofilizovaný prášok v neotvorenej injekčnej liekovke
4 roky
Rekonštituovaný a nariedený infúzny roztok
Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku v injekčnej liekovke bola preukázaná po dobu až 4 hodín pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C) alebo po dobu až 48 hodín pri skladovaní pri teplote 2 °C až 8 °C.
Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku v infúznom vaku bola preukázaná po dobu 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, po ktorých nasleduje 24 hodín pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za podmienky
a dobu skladovania pred použitím zodpovedá používateľ. Pokiaľ rekonštitúcia a riedenie neprebehli za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, doba skladovania pri teplote 2 °C až 8 °C nemá zvyčajne presiahnuť 24 hodín. Ak bol liek pred podaním skladovaný v chlade, nariedený roztok má mať pred infúziou izbovú teplotu.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
20 ml injekčná liekovka z bezfarebného skla typu I so sivou zátkou (flurotekom potiahnutý chlórbutyl) a hliníkovým tesnením s matným červeným polypropylénovým odtrhávacím viečkom.
Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
TEPEZZU má pripravovať zdravotnícky pracovník za použitia aseptickej techniky na zabezpečenie
sterility pripraveného roztoku.
Po rekonštitúcii je teprotumumab takmer bezfarebný alebo mierne hnedý, číry až opalescenčný roztok, ktorý neobsahuje cudzie častice. Pred podaním je potrebné skontrolovať, či sa v rekonštituovanom roztoku nenachádzajú nejaké častice a či nedošlo k zmene sfarbenia. Ak sú v roztoku prítomné častice alebo došlo k zmene sfarbenia, injekčná liekovka sa musí zlikvidovať. Podrobnosti o stabilite po rekonštitúcii sú uvedené v časti 6.3.
Príprava lieku pred podaním
Krok 1: vypočítajte dávku (mg) a určite počet potrebných injekčných liekoviek na podanie dávky 10 mg/kg alebo 20 mg/kg podľa hmotnosti pacienta. Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg teprotumumabu.
Krok 2: použitím vhodnej aseptickej techniky rekonštituujte každú injekčnú liekovku pridaním 10 ml vody na injekcie. Dbajte na to, aby prúd rozpúšťadla nesmeroval priamo na lyofilizovaný prášok, ktorý má vzhľad podobný stlačenému koláču. Injekčnou liekovkou netraste, ale roztok jemne premiešavajte otáčaním injekčnej liekovky, kým sa lyofilizovaný prášok nerozpustí. Rekonštituovaný roztok má celkový objem 10,5 ml. Na získanie 500 mg odoberte 10,5 ml rekonštituovaného roztoku. Po rekonštitúcii má výsledná koncentrácia hodnotu 47,6 mg/ml.
Krok 3: rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním infúzie ďalej nariediť v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Na prípravu nariedeného roztoku použite 100 ml infúzne vaky pre dávku menšiu ako 1 800 mg a 250 ml infúzne vaky pre dávku rovnú alebo vyššiu ako 1 800 mg. Na udržanie konštantného objemu v infúznom vaku sa má použiť sterilná injekčná striekačka a ihla na odstránenie vypočítaného objemu ekvivalentného množstvu rekonštituovaného roztoku, ktorý sa do vaku pridá. Odobratý objem 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného sa musí zlikvidovať.
Krok 4: odoberte požadovaný objem z rekonštituovanej injekčnej liekovky (liekoviek) na základe hmotnosti pacienta (v kg) a preneste ho do intravenózneho vaku obsahujúceho infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Nariedený roztok jemne premiešajte otáčaním vaku. Vakom netraste. Ak bol liek pred podaním skladovaný v chlade, pred infúziou počkajte, kým dosiahne izbovú teplotu. Pri príprave roztoku je potrebné zabezpečiť sterilitu.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
Medzi teprotumumabom a infúznymi vakmi alebo intravenóznymi podávacími súpravami vyrobenými z polyetylénu (PE), polyvinylchloridu (PVC), polyuretánu (PUR) alebo polyolefínu (PO) neboli pozorované žiadne inkompatibility.