Rezdiffra 60 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Rezdiffra 60 mg
Liek Rezdiffra je indikovaný v kombinácii s diétou a cvičením na liečbu dospelých s necirhotickou steatohepatitídou spojenou s metabolickou dysfunkciou (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) so stredne závažnou až pokročilou fibrózou pečene (stupne fibrózy F2 až F3).
Dávkovanie
Dávkovanie je založené na telesnej hmotnosti pacienta (pozri časť 5.2):
-
Pre pacientov s hmotnosťou < 100 kg je odporúčaná dávka 80 mg užívaná perorálne raz denne.
-
Pre pacientov s hmotnosťou ≥ 100 kg je odporúčaná dávka 100 mg užívaná perorálne raz denne.
Vynechané alebo oneskorené dávky
Ak sa vynechá dávka resmetiromu, pacient má užiť ďalšiu dávku v plánovanom čase. Nemá sa užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradila vynechaná dávka.
Inhibítory CYP2C8
Súbežné použitie resmetiromu so silnými inhibítormi CYP2C8 (napr. gemfibrozilom) sa neodporúča. Ak sa resmetirom používa súbežne so stredne silným inhibítorom CYP2C8 (napr. klopidogrel, deferasirox, teriflunomid), jeho dávka sa má znížiť zo 100 mg na 80 mg u pacientov s hmotnosťou
≥ 100 kg a z 80 mg na 60 mg u pacientov s hmotnosťou < 100 kg (pozri časť 4.5). Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
-
Mierna porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávky. Bezpečnosť a účinnosť nebola preukázaná pri cirhóze triedy A podľa Childa-Pugha (pozri časť 5. 2).
-
Stredne závažná alebo závažná porucha funkcie pečene
U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa pozorovala zvýšená expozícia (Cmax a AUC) resmetiromu. Resmetirom sa nemá používať u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B alebo C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
-
Mierna porucha funkcie obličiek (eGFR 60 až 89 ml/min), stredne závažná porucha funkcie obličiek (eGFR 30 až 59 ml/min) a závažná porucha funkcie obličiek (eGFR 15 až 29 ml/min)
U pacientov s miernou, strednou závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča úprava dávky resmetiromu. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek je zvýšenie expozície v rámci očakávanej variability expozície (pozri časť 5. 2).
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť resmetiromu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Resmetirom sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5. 2).
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Žlčníkové udalosti
V klinických štúdiách sa cholecystitída pozorovala častejšie u pacientov liečených resmetiromom ako u pacientov liečených placebom. Ak existuje podozrenie na cholelitiázu, indikované sú diagnostické vyšetrenia žlčníka a príslušné klinické sledovanie.
Použitie pri iných ochoreniach pečene
Resmetirom sa neskúmal u pacientov s inými základnými ochoreniami pečene. Resmetirom sa má používať opatrne u pacientov s MASH s inými základnými ochoreniami pečene, ako sú autoimunitné ochorenia pečene alebo aktívna vírusová hepatitída. Resmetirom sa má používať opatrne u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s alkoholom.
Pečeňové enzýmy
Počas liečby pravidelne kontrolujte pečeňové enzýmy. V prípade podozrenia na hepatotoxicitu prerušte liečbu resmetiromom a pokračujte v monitorovaní funkcie pečene.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Interakcie s inými liekmi a ďalšie formy interakcií Resmetirom sa čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP2C8. Účinky iných liekov na resmetirom
Inhibítory CYP2C8
Klopidogrel, stredne silný inhibítor CYP2C8, zvýšil expozíciu resmetiromu (1,3-násobne u Cmax a 1,7-násobne u AUC) u zdravých dospelých účastníkov. Pri súbežnom podávaní so stredne silnými inhibítormi CYP2C8 sa odporúča úprava dávky resmetiromu. Vzhľadom na to, že pri silných inhibítoroch (napr. gemfibrozil) sa očakáva väčšie zvýšenie, ich použitie sa neodporúča (pozri časť 4.2).
Inhibítory OATP1B1, OATP1B3 a BCRP
Pri súbežnom užívaní s cyklosporínom (inhibítorom OATP1B1/1B3 a BCRP) neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike resmetiromu.
Účinky resmetiromu na iné lieky
Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)
Účinok resmetiromu na farmakokinetiku statínov (t. j. simvastatín, rosuvastatín, pravastatín a atorvastatín) bol hodnotený v štúdiách zahŕňajúcich zdravých účastníkov:
-
simvastatín: AUC sa zvýšila 1,7-násobne a Cmax 1,4-násobne po jednej dávke simvastatínu 20 mg s resmetiromom (100 mg/deň).
-
rosuvastatín: AUC sa zvýšila 1,4-násobne a Cmax 1,8-násobne po podaní jednej dávky rosuvastatínu 20 mg s resmetiromom (100 mg/deň).
-
pravastatín: AUC sa zvýšila 1,4-násobne a Cmax 1,3-násobne po podaní jednej dávky
pravastatínu 40 mg spolu s resmetiromom (100 mg/deň).
-
atorvastatín: AUC sa zvýšila 1,4-násobne bez zmeny Cmax po jednej dávke atorvastatínu 20 mg s resmetiromom (100 mg/deň).
Dávka rosuvastatínu a simvastatínu sa má obmedziť na dennú dávku 20 mg a dávka pravastatínu a atorvastatínu sa má obmedziť na dennú dávku 40 mg.
Substráty CYP2C8
Resmetirom je substrát a mierny inhibítor CYP2C8. V klinickej štúdii u zdravých účastníkov viedlo súbežné podávanie jednej perorálnej dávky pioglitazónu (15 mg), stredne citlivého substrátu CYP2C8, s resmetiromom (100 mg/deň) k 1,5-násobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu bez zmeny Cmax.
Aj keď nie je potrebná úprava dávky, odporúča sa klinické sledovanie, ak sa resmetirom používa s určitými substrátmi CYP2C8, v prípade ktorých môže malé zvýšenie expozície viesť k závažným nežiaducim reakciám súvisiacim s dávkou alebo k nežiaducim reakciám súvisiacim s dávkou.
Warfarín
U zdravých účastníkov so stabilným INR malo podávanie resmetiromu (100 mg/deň) počas viacerých dní minimálny účinok na AUC a Cmax R-warfarínu a S- warfarínu. Úprava dávky nie je potrebná.
Túto kapitolu SPC sa nepodarilo konvertovať. Skontrolujte dokument PDF.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití resmetiromu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Podávanie resmetiromu počas gravidity sa z preventívnych dôvodov neodporúča. Dojčenie
Nie je známe, či sa resmetirom a/alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Nedá sa vylúčiť riziko u novorodencov a dojčiat.
Rozhodnutie o tom, či sa má prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečba resmetiromom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne priame alebo nepriame účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
Resmetirom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú hnačka, nauzea a pruritus.
Hnačka sa zvyčajne vyskytovala na začiatku liečby, bola mierna až stredne závažná a ustúpila bez liečby, pričom vymizla v priemere za 2 až 3 týždne. Medián času do úplného vymiznutia hnačky bol 3 až 4 týždne. Na začiatku liečby sa pozorovala nauzea, ktorá bola mierna až stredne závažná
a vyskytovala sa častejšie u pacientov ženského pohlavia.
K ďalším zriedkavým udalostiam patrila cholecystitída a urtikária.
Najčastejším dôvodom prerušenia liečby vo všetkých vekových skupinách bolo vysadenie lieku pacientom.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Pokiaľ nie je uvedené inak, frekvencie nežiaducich reakcií v tabuľke 1 sú založené na frekvenciách nežiaducich udalostí z akejkoľvek príčiny identifikovaných u pacientov randomizovaných do dvojito zaslepených liečebných skupín klinických štúdií fázy 3 (MAESTRO-NASH a MAESTRO-NAFLD-1).
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Zoznam nežiaducich reakcií v MAESTRO-NASH a MAESTRO-NAFLD-1
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia: Nežiaduce reakcie |
| Poruchy nervového systému | Menej časté: Závrat |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté Hnačka, nauzeaMenej časté: Bolesť brucha, zápcha, vracanie Zriedkavé: Obštrukčná pankreatitída2 |
| Poruchy pečene a žlčovýchciest | Zriedkavé: Cholecystitída1,2, cholelitiázaNeznáme: Hepatotoxicita |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté: PruritusMenej časté: Vyrážka Zriedkavé: Žihľavka |
1 Pojem „cholecystitída“ zahŕňa termíny kameň v žlčovode, žlčníková kolika, dilatácia žlčovodov, cholecystitída, akútna cholecystitída, chronická cholecystitída a cholangitída.
2V liečebných skupinách sa v porovnaní s placebom pozoroval vyšší výskyt cholecystitídy a obštrukčnej pankreatitídy (žlčové kamene). Incidencia upravená podľa expozície (Exposure Adjusted Incidence Rates, EAIR) však bola v prípade všetkých liečebných skupín nižšia ako 1 na 100 pacientorokov (patient years, PY).
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
Počas prvých štyroch týždňov po začatí liečby resmetiromom sa pozorovalo mierne zvýšenie priemernej hladiny alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Tieto zvýšenia boli častejšie u pacientov súbežne liečených statínmi. V oboch skupinách s resmetiromom bolo priemerné zvýšenie hodnôt ALT a AST 4 týždne od začiatku liečby menšie ako 1,5- násobok východiskovej hodnoty. Tieto hodnoty sa vrátili na východiskovú hodnotu približne 8 týždňov po začatí liečby.
Testy funkcie štítnej žľazy
U pacientov dostávajúcich placebo sa po 12 mesiacoch pozoroval pokles hladiny voľného tyroxínu (fT4) priemerne o 2 %, u pacientov liečených resmetiromom v dávke 80 mg raz denne o 13 %
a u pacientov liečených resmetiromom v dávke 100 mg raz denne o 17 %, s minimálnymi zmenami aktívneho hormónu T3 alebo TSH. Pokles fT4 bol bez klinických prejavov.
Iné osobitné populácie
Starší pacienti
Z počtu 1 794 pacientov s MASH v klinických štúdiách resmetiromu, ktorí dostávali odporúčanú dávku (80 mg alebo 100 mg), bolo 440 (25 %) vo veku 65 rokov alebo starších a 54 (3 %) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Miera prerušenia liečby u starších pacientov vo veku ≥ 65 rokov v MAESTRO- NASH bola vyššia pri dávke 100 mg ako 80 mg.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách so zdravými účastníkmi bola najvyššia testovaná dávka resmetiromu 200 mg raz denne počas 14 dní bez hlásení akýchkoľvek ďalších nežiaducich reakcií.
Ak dôjde k predávkovaniu, u pacienta sa majú sledovať príznaky alebo symptómy nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8) a podľa potreby sa má poskytnúť podporná liečba.
Je nepravdepodobné, že liek sa odstráni hemodialýzou z dôvodu vysokej väzby na proteíny (pozri časť 5.2).
Farmakologické vlastnosti - Rezdiffra 60 mg
Farmakoterapeutická skupina: liečivá na žlčové cesty a pečeň, liečivá na ochorenia pečene, kód ATC: A05BA11.
Mechanizmus účinku
Resmetirom je čiastočný agonista receptora beta hormónu štítnej žľazy (THR-β) pôsobiaci na pečeň. Resmetirom vyvolal 83,8 % maximálnej odpovede v porovnaní s trijódtyronínom (T3), pričom hodnota EC50 bola 0,21 μM vo funkčnom teste in vitro na aktiváciu THR-β. Pri rovnakom funkčnom teste agonizmu receptora alfa hormónu štítnej žľazy (THR-α) sa v porovnaní s T3 preukázala 48,6 % účinnosť resmetiromu, pričom hodnota EC50 bola 3,74 μM. THR-β je prevládajúca forma THR v pečeni. Stimulácia THR-β v pečeni zlepšuje funkciu mitochondrií a metabolizmus tukov a zvyšuje β-oxidáciu mastných kyselín, čím znižuje lipotoxický pečeňový tuk, zápal a fibrózu pečene. Účinok resmetiromu na agonizmus receptora THR-β v pečeni je mimoriadne dôležitý pri liečbe MASH a vedie k minimálnej mimocieľovej aktivite na THR-α v tkanivách, ako je srdce a kosti.
Farmakodynamické účinky
Obsah tuku v pečeni
Resmetirom znižuje obsah tuku v pečeni, čo sa meria pomocou parametra podielu tuku na základe hustoty protónov meranej pomocou magnetickej rezonancie (magnetic resonance imaging-proton density fat fraction, MRI-PDFF) alebo na základe parametra atenuácie kontrolovanej pomocou FibroScanu (FibroScan controlled attenuation parameter, CAP). Zníženie obsahu tuku v pečeni pomocou MRI-PDFF sa pozorovalo po 16 týždňoch liečby (prvé vyhodnotenie) a 52 týždňoch liečby. Zníženie obsahu tuku v pečeni pomocou CAP sa pozorovalo pri 52 týždňoch liečby.
Zníženie hladiny lipidov
Resmetirom znižuje hladinu lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL), apolipoproteínu B, lipoproteínu (a) a triglyceridov v krvi. Zníženie všetkých sledovaných parametrov lipidov bolo prvýkrát pozorované po 4 týždňoch (prvé posúdenie) a pretrvalo po 24 týždňoch a počas 52 týždňov liečby.
Prohormón fT4
Pri prvom hodnotení po 4 týždňoch liečby sa pozorovali znížené koncentrácie prohormónu fT4. Počas liečby sa pozorovalo podobné zníženie fT4.
Globulín viažuci pohlavné hormóny (Sex hormone binding globulin, SHBG)
Resmetirom zvýšil koncentrácie globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG) pri prvom posúdení po štyroch týždňoch liečby a pri dlhšej liečbe. Do 52. týždňa sa hladina SHBG zvýšila oproti východiskovej hodnote o 145 % (95 % IS: 128, 160 %) pre 80 mg, o 205 % (95 % IS: 182, 229 %) pre 100 mg a o 0, 4 % (95 % IS: – 4, 2 %) v prípade placeba. So zvýšenými hodnotami SHBG neboli spojené žiadne známe nežiaduce reakcie.
Elektrofyziológia srdca
Resmetirom v dávke 200 mg podávanej počas 7 dní nepredĺžil interval QT, interval PR, interval QRS ani nezmenil srdcovú frekvenciu v štúdii so zdravými účastníkmi.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť resmetiromu sa skúmala v jednej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s MASH s fibrózou pečene (MAESTRO-NASH). 54-mesačná fáza štúdie MAESTRO-NASH, v rámci ktorej sa hodnotia výsledky liečby, stále prebieha. Dvojitými primárnymi cieľovými ukazovateľmi 52-týždňovej analýzy boli účinky resmetiromu oproti placebu na: 1) percento pacientov s ústupom NASH (rozšírenie hepatocytov 0, zápal 0,1) spojeným s aspoň dvojbodovým znížením skóre aktivity NAFLD (NAS) bez zhoršenia fibrózy podľa biopsie pečene a 2) histologické zlepšenie oproti východiskovej hodnote preukázané aspoň jednobodovým zlepšením fibrózy (systém NASH pre klinický výskum NASH [CRN]) podľa biopsie pečene bez zhoršenia NAS (celkovo tri zložky NAS: rozšírenie hepatocytov, zápal a steatóza).
Do štúdie MAESTRO-NASH boli zaradení pacienti s metabolickými rizikovými faktormi, ktorých východisková alebo nedávna biopsia pečene preukázala NASH so skóre NAS najmenej 4 a štádiom fibrózy 2 alebo 3.
52-týždňové hodnotenie zahŕňalo 917 pacientov s fibrózou F2 alebo F3, ktorí dostávali resmetirom v dávke 80 mg (n = 306), resmetirom v dávke 100 mg (n = 308) alebo placebo (n = 303) raz denne.
Terapiu dopĺňalo poradenstvo o životnom štýle v oblasti stravovania a cvičenia. Pacienti dostávali stabilné dávky liekov proti cukrovke, dyslipidémii a hypertenzii. Pacienti boli stratifikovaní podľa východiskového stavu cukrovky 2. typu (prítomnej/neprítomnej) a fázy fibrózy.
Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Priemerný vek (SD) na začiatku štúdie bol 57 (11) rokov. 25 % pacientov bolo starších ako 65 rokov a 2 % pacientov boli vo veku 75 rokov alebo starší. Celkovo 56 % tvorili ženy, etnická príslušnosť bola z 21 % hispánska a rasy zahŕňali z 89 % belochov, 3 % ostatných, 3 % Aziatov a 2 % černochov. Priemerný BMI bol 36 (7) a priemerná telesná hmotnosť bola 101 (23) kg. Východiskové charakteristiky ochorenia a komorbidity sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Východisková charakteristika ochorenia a komorbidity u pacientov s F2 a F3 zaradených do MAESTRO-NASH
| Celkovo (N = 917) | |
| Cukrovka 2. typu, n (%) | 614 (67) |
| Hypertenzia, n (%) | 715 (78) |
| Dyslipidémia, n (%) | 652 (71) |
| Užívanie statínov, n (%) | 441 (48) |
| Použitie tyroxínu, n (%) | 124 (14) |
| FibroScan VCTE (kPa), medián (Q1, Q3) | 12 (10, 15) |
| Fibroscan CAP (dB/m), medián (Q1, Q3) | 350 (321, 378) |
| MRI- PDFF (%), medián (Q1, Q3) | 17 (13, 22) |
| Štádium fibrózy | |
| F2, n (%) | 319 (35) |
| F3, n (%) | 583 (64) |
| NAS pri skríningu ≥ 5, n (%) | 770 (84) |
| Skóre ELF (n = 905), medián (Q1, Q3) | 9,7 (9,2 ; 10,4) |
| Index Fib-4 (n = 915), medián (Q1, Q3) | 1,3 (1,0 ; 1,8) |
Poznámka: Pacienti, ktorí boli na začiatku štúdie prehodnotení na štádium F4, sa na účely stratifikácie a analýzy hodnotili ako štádium F3 a sú zaradení do súčtov F3.
Dávky 80 mg a 100 mg resmetiromu dosiahli oba primárne cieľové ukazovatele, pričom došlo
v porovnaní s placebom ku štatisticky významnému zlepšeniu v ústupe NASH a zlepšení fibrózy
(o 1 štádium) (tabuľka 3). Intervaly spoľahlivosti pre iné sledované cieľové ukazovatele štúdie neboli kontrolované na účely viacnásobných stanovení. Ústup NASH a zlepšenie fibrózy boli konzistentné bez ohľadu na vek, pohlavie, stav cukrovky a východiskové štádium fibrózy. Ústup NASH a zlepšenie fibrózy (kombinované) a dvojstupňové zníženie fibrózy sa tiež zlepšili obidvomi dávkami resmetiromu v porovnaní s placebom.
Tabuľka 3: Účinok resmetiromu u pacientov s fibrózou F2/F3 na primárne sledované cieľové ukazovatele biopsie pečene v 52. týždni štúdie MAESTRO-NASH
| Sledovaný cieľový ukazovateľ v 52. týždni | Resmetirom 80 mg(N = 300) | Resmetirom 100 mg(N = 306) | Placebo (N = 300) |
| Ústup NASH (%) | 26 | 30 | 10 |
| % rozdiel v porovnaní s placebom (95 % IS) | 16 (11, 22) | 21 (15, 26) | |
| p-hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 | |
| Zlepšenie fibrózy (%) | 27 | 29 | 17 |
| % rozdiel v porovnaní s placebom (95 % IS) | 9 (4, 15) | 12 (6, 18) | |
| p-hodnota p | 0,0017 | < 0,0001 |
Poznámka: Chýbajúce údaje sa považovali za subjekty, ktoré nereagovali. Okrem toho bolo vylúčených 11 pacientov, ktorých biopsia bola z dôvodu problémov súvisiacich s ochorením COVID-19 odložená mimo obdobia analýzy.
U pacientov liečených resmetiromom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo bolo v 12. týždni pozorované zníženie hodnôt pečeňových enzýmov oproti východiskovým hodnotám a tento pokles pokračoval po dobu 1 roka (tabuľka 4).
Tabuľka 4: Priemerná percentuálna zmena pečeňových enzýmov oproti východiskovej hodnote do 48. týždňa u pacientov s fibrózou F2-F3 – ANCOVA placebom kontrolovaná (CR), s viacnásobnou imputáciou (52. týždeň – modifikovaná populácia s pôvodným liečebným zámerom – F2/F3)
| Parameter | Resmetirom 80 mgN = 305 | Resmetirom 100 mgN = 308 | Placebo N = 303 |
| ALT (% CFB) | -17,2 | -22,5 | 1,0 |
| V porovnanís placebom (95 % IS) | -18,2 (-27,0; -9,5) | -23,6 (-32,5; -14,7) | |
| AST (% CFB) | -13,8 | -18,7 | 3,6 |
| V porovnanís placebom (95 % IS) | -17,4(-25.7; -9.1) | -22,2 (-30.7; -13.8) | |
| GGT (% CFB) | -21,8 | -27,4 | 5,7 |
| V porovnanís placebom (95 % IS) | -27,5(-36.8; -18.1) | -32,0 (-42.7; -23.4) |
ANCOVA (analysis of covariance) = analýza kovariancie; % CFB (percent change from baseline) = zmena percentuálnej hodnoty oproti východiskovej hodnote; IS = interval spoľahlivosti; CR (copy reference)= referenčná hodnota kópie Poznámka: n = počet pacientov použitých na výpočet LSM po imputácii (imputácia sa neuskutočnila u pacientov bez východiskových údajov).
Poznámka: Do tejto analýzy boli zaradení pacienti, ktorí mali pri zaradení do štúdie štádium F3 a na začiatku štúdie boli niektorým z patológov prehodnotení na štádium F4.
% CFB = percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote
V prípade niekoľkých biomarkerov NASH sa u pacientov so zvýšenou východiskovou hodnotou pozorovalo výraznejšie zlepšenie v porovnaní s východiskovou hodnotou do 52. týždňa u pacientov liečených resmetiromom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom vrátane CK-18, skóre ELF , PIINP, TIMP-1 a kyseliny hyalurónovej (HA).
Výsledky sledovaných cieľových parametrov zobrazovania celkovo preukázali podporu primárneho hodnotenia, ako sa uvádza v nasledujúcej tabuľke (tabuľka 5).
Tabuľka 5: Priemerná zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou pre sledované cieľové ukazovatele zobrazovania v 52. týždni u pacientov s F2/F3 – ANCOVA placebom kontrolovaná (CR), s viacnásobnou imputáciou (52. týždeň – modifikovaná populácia s pôvodným liečebným zámerom – F2/F3)
| Parameter | Resmetirom 80 mg | Resmetirom 100 mg | Placebo |
| NFibroscan VCTE (kPa) (CFB) | 294-2,3 | 299-3,0 | 290-1,5 |
| V porovnaní s placebom (95 % IS) | -0,82 (-1,7; 0,01) | -1,5 (-2,4; -0,7) | |
| NFibroscan CAP (dB/m) (CFB) | 291-36,0 | 298-37,1 | 289-15,0 |
| V porovnaní s placebom (95 % IS) | -21,0 (-30,5; -11,6) | -22,2 (-31,4; -12,9) |
ANCOVA = analýza kovariancie; CFB = zmena oproti východiskovej hodnote; IS = interval spoľahlivosti; CR = referenčná hodnota kópie
Poznámka: n = počet pacientov použitých na výpočet LSM po imputácii (imputácia sa neuskutočnila u pacientov bez východiskových údajov).
Poznámka: Do tejto analýzy boli zaradení pacienti, ktorí mali pri zaradení do štúdie štádium F3 a na začiatku štúdie boli niektorým z patológov prehodnotení na štádium F4.
Resmetirom znížil častice lipidov a lipoproteínu vo väčšej miere ako placebo (tabuľka 6). V 24. týždni resmetirom významne znížil LDL-C, kľúčový sekundárny parameter štúdie MAESTRO-NASH v oboch skúmaných dávkach.
Tabuľka 6: Priemerná percentuálna zmena LDL-C od východiskového stavu do 52. týždňa u pacientov s F2/F3
| Parameter | Resmetirom80 mg | Resmetirom100 mg | Placebo |
| NLDL-C (% CFB) | 305-13,3 | 308-17,6 | 3030 |
| V porovnanís placebom | -13,5 (-17,9; -9,5) | -17,9 (-22,0; -13,8) |
Poznámka: Počet pacientov N je založený na celkovom počet 917 pacientov mínus jeden pacient v skupine liečenej resmetiromom v dávke 80 mg, u ktorého nebola k dispozícii východisková hodnota LDL-C.
Poznámka: Chýbajúce údaje imputované pomocou viacnásobnej imputácie na základe placeba (CR)
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s resmetiromom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe steatohepatitídy spojenej s metabolickou dysfunkciou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Podmienečné schválenie
Tento liek bol povolený podmienečne. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Po dávkach jedenkrát denne sa ustálený stav zvyčajne dosiahne do 3 až 6 dní po podaní dávky. Expozícia resmetiromu v ustálenom stave sa zvyšuje úmerne dávke v rozmedzí dávok 40 mg (0,5-násobok najnižšej schválenej odporúčanej dávky) a 100 mg. Expozícia resmetiromu sa zvyšuje viac ako úmerne dávke v rozmedzí dávok 100 mg a 200 mg (2-násobok najvyššej schválenej odporúčanej dávky) asi 5, 6- násobne. Expozícia resmetiromu sa po dávkovaní raz denne zvýšila 1, 5 – až 3-násobne; metabolit MGL-3623 sa však neakumuluje. Odhadovaná systémová expozícia resmetiromu v ustálenom stave u pacientov s MASH odvodená z populačného farmakokinetického (FK) modelu je zhrnutá v tabuľke 7 nižšie. Expozícia resmetiromu je podobné medzi pacientmi s MASH, ktorí majú štádium fibrózy F2 a štádium fibrózy F3.
Tabuľka 7: Odhadovaná systémová expozícia resmetiromu v ustálenom stave u pacientov s MASH s fibrózou (F2 a F3)
| Resmetirom 80 mgStredná hodnota (CV %) | Resmetirom 100 mgStredná hodnota (CV %) | |
| Cmax,ss (ng/mL) | 773 (45,4) | 953 (46,1) |
| AUCtau,ss (ng*h/mL) | 5780 (66,1) | 7740 (71,8) |
Absorpcia
Medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax) resmetiromu je približne 4 hodiny po opakovaných denných dávkach resmetiromu 80 mg alebo 100 mg.
Vplyv jedla
Súbežné podávanie s jedlom s vysokým obsahom tuku (približne 150 kalórií z bielkovín, 250 kalórií zo sacharidov a 500 – 600 kalórií z tukov) nemalo klinicky významný účinok na biologickú dostupnosť resmetiromu po perorálnom podaní. Súbežné podávanie s jedlom viedlo k 33 % zníženiu Cmax, 11 % zníženiu AUC a k oneskoreniu priemerného Tmax asi o 2 hodiny v porovnaní s podávaním nalačno.
Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem resmetiromu v ustálenom stave (Vd/F) výrazne koreluje s telesnou hmotnosťou. U pacientov s MASH so štádiom fibrózy F2/F3 a mediánom telesnej hmotnosti 99 kg bol na základe farmakokinetickej analýzy populácie bol medián Vd/F v ustálenom stave 62,8 l.
Resmetirom je v plazme viac ako z 99 % viazaný na proteíny. Biotransformácia
V štúdiách in vitro sa preukázalo, že resmetirom sa čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP2C8 a je substrátom transportérov vrátane OATP1B1, OATP1B3 a BCRP.
Resmetirom má dva hlavné metabolity: kyselinu šťaveľovú a MGL-3623. MGL-3623 je približne 30-násobne menej účinný na THR-β ako resmetirom. MML-3623 predstavoval približne 16 % a kyselina šťaveľová predstavovala približne 15 % celkovej plazmatickej AUC v štúdii hmotnostnej bilancie
pri opakovanom perorálnom podaní s použitím dávky 100 mg resmetiromu v roztoku. MGL-3623 sa pri opakovanom podávaní resmetiromu neakumuluje.
Eliminácia
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s MASH so štádiom fibrózy F2/F3 je medián terminálneho plazmatického polčasu (t½) resmetiromu 4,5 hodiny. Priemerný zdanlivý klírens (CL/F) v ustálenom stave je 18,6 l/h (CV%: 64,4).
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
Resmetirom sa nemá používať u pacientov s dekompenzovanou cirhózou. Stredne závažná alebo závažná porucha funkcie pečene (trieda B alebo C podľa Childa-Pugha) zvyšuje hodnoty Cmax a AUC, čo môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií.
Dispozícia resmetiromu a jeho metabolitu sa porovnávala u pacientov s poruchou funkcie pečene (mierna [N = 10], stredne závažná [N = 10] a závažná [N = 3], ako je uvedené v metóde podľa Childa-
Pugha) a u pacientov s normálnou funkciou pečene (n = 8) po opakovanom podávaní resmetiromu v dávke 80 mg počas 6 dní.
V porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene bol po opakovanom podávaní dávky 80 mg počas 6 dní percentuálny pomer geometrického priemeru AUC pre resmetirom 115 % pacientov
s miernou, 303 % u pacientov so stredne závažnou a 2 350 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Percentuálny pomer geometrických priemerov pre Cmax bol 133 %, 196 % a 919 % (pozri časť 4.2).
Dispozícia resmetiromu a jeho metabolitu sa porovnávala u pacientov s MASH, konkrétne sa porovnávali prípady MASH s cirhózou kategorizovanou ako mierna porucha funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) a MASH bez cirhózy po opakovanom podaní resmetiromu v dávke 100 mg počas 6 dní. U pacientov s MASH s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) v porovnaní s pacientmi s MASH bez cirhózy sa farmakokinetická dispozícia resmetiromu nezmenila. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (cirhóza triedy A podľa Childa-Pugha) sa úprava dávky neodporúča.
Bezpečnosť a účinnosť resmetiromu neboli stanovené u pacientov s MASH s cirhózou.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika resmetiromu a jeho metabolitu MDL-3623 sa hodnotila u pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek. Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie. U účastníkov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bola expozícia resmetiromu porovnateľná s expozíciou u pacientov s normálnou funkciou obličiek a nebola klinicky významná. U účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) viedlo opakované dávkovanie približne k 1,5-násobnému zvýšeniu AUC a 1,3-násobnému zvýšeniu Cmax pre resmetirom v porovnaní so zdravými kontrolnými skupinami. Expozícia metabolitu MGL-3623 sa zvýšila v menšej miere. Tieto zvýšenia zostali v rámci variability pozorovanej v celkovej populácii pri odporúčanej dávke. Dôležité je, že pozorované zmeny expozície neboli spojené s klinicky významnými zmenami farmakodynamických markerov (vrátane hormónov štítnej žľazy, lipidov a SHBG) ani s bezpečnostnými signálmi. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa preto úprava dávky nepovažuje za potrebnú (pozri časť 4.2).
Iné osobitné populácie
Vek (< 65 rokov a ≥ 65 rokov), pohlavie alebo rasa nemali vplyv na farmakokinetiku resmetiromu. Vplyv etnickej príslušnosti sa nehodnotil.
Výsledky populačného farmakokinetického modelu naznačujú rýchlejší klírens resmetiromu u pacientov s vyššou telesnou hmotnosťou (pozri časť 4. 2). V modeli odpovede na expozíciu resmetiromu, ktorý ovplyvnil parametre účinnosti, nebol identifikovaný žiadny iný parameter ako telesná hmotnosť.
Farmaceutické informácie - Rezdiffra 60 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza manitol
sodná soľ kroskarmelózy bezvodý koloidný oxid kremičitý stearát horečnatý
Obal tablety
Rezdiffra 60 mg filmom obalené tablety
polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol
mastenec
Rezdiffra 80 mg filmom obalené tablety
polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol
mastenec
žltý oxid železitý (E 172)
Rezdiffra 100 mg filmom obalené tablety
polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol
mastenec
žltý oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172)
Filmom obalené tablety lieku Rezdiffra sú dodávané v blistroch z PVC/PCTFE s hliníkovou fóliou. Veľkosť balenia: 28 filmom obalených tabliet.