Pyrukynd 50 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Pyrukynd 50 mg
Pyrukynd je indikovaný dospelým pacientom na liečbu deficitu pyruvátkinázy (PK deficiency) (pozri časť 4.4).
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou hematologických ochorení. Dávkovanie
Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg perorálne dvakrát denne.
Na postupné zvyšovanie hladiny hemoglobínu (Hb) a maximalizáciu účinku sa má Pyrukynd titrovať postupnou zmenou dávkovania z 5 mg dvakrát denne na 20 mg dvakrát denne a 50 mg dvakrát denne, pričom postupné zvyšovanie dávky sa má uskutočniť každé 4 týždne (pozri tabuľku 1). Pred zvýšením na ďalšiu úroveň dávky sa majú posúdiť hladina Hb a potreba transfúzie, pretože niektorí pacienti môžu dosiahnuť a udržať si normálnu hladinu Hb pri dávke 5 mg dvakrát denne alebo 20 mg dvakrát denne. Maximálna odporúčaná dávka je 50 mg dvakrát denne.
Liečba Pyrukyndom má byť dlhodobá. Liečba Pyrukyndom sa má ukončiť, ak u pacienta pri maximálnej odporúčanej dávke na základe súhrnu laboratórnych výsledkov a klinického stavu nedôjde k zlepšeniu hemolytickej anémie, pokiaľ neexistuje iné vysvetlenie zlyhania odpovede na liečbu (napr. krvácanie, operácia, iné sprievodné ochorenia).
Tabuľka 1: Schéma titrácie a udržiavania dávky
| Dĺžka trvania | Titrácia a udržiavanie dávky |
| 1. deň až 4. týždeň | Všetci pacienti: |
| 5. týždeň až8. týždeň | Ak je hladina Hb pod normálnym rozmedzím alebo ak pacient počas posledných 8 týždňov potreboval transfúziu :Ak je hladina Hb v normálnom rozmedzí alebo ak pacient počas posledných 8 týždňov nepotreboval transfúziu : |
| 9. týždeň až12. týždeň | Ak je hladina Hb pod normálnym rozmedzím alebo ak pacient počas posledných 8 týždňov potreboval transfúziu :Ak je hladina Hb v normálnom rozmedzí alebo ak pacient počas posledných 8 týždňov nepotreboval transfúziu : |
| Udržiavanie | Ak sa hladina Hb zníži, zvážte titráciu na zvýšenú dávku maximálne 50 mgdvakrát denne podľa vyššie uvedenej schémy. |
-
5 mg dvakrát denne
-
Zvýšte dávku na 20 mg dvakrát denne a udržujte ju počas 4 týždňov.
-
Udržujte dávku 5 mg dvakrát denne.
-
Zvýšte dávku na 50 mg dvakrát denne a potom ju udržiavajte.
-
Udržujte aktuálnu dávku (5 mg dvakrát denne alebo 20 mg dvakrát denne).
Prerušenie alebo ukončenie liečby
Aby sa minimalizovalo riziko akútnej hemolýzy, je potrebné vyhnúť sa náhlemu prerušeniu alebo ukončeniu liečby Pyrukyndom. Dávka sa má znižovať tak, aby sa podávanie lieku ukončilo postupne počas 1-2 týždňov (pozri tabuľku 2). U pacientov sa majú sledovať prejavy akútnej hemolýzy so zhoršením anémie (pozri časti 4.4 a 4.8).
Tabuľka 2: Schéma znižovania dávky
| Aktuálna dávka | Schéma znižovania dávky | ||
| 1. - 7. deň | 8. - 14. deň | 15. deň | |
| 5 mg dvakrát denne | 5 mg jedenkrátdenne | Ukončite užívanie | Neuplatňuje sa |
| 20 mg dvakrát denne | 20 mg jedenkrátdenne | 5 mg jedenkrátdenne | Ukončite užívanie |
| 50 mg dvakrát denne | 50 mg jedenkrátdenne | 20 mg jedenkrátdenne | Ukončite užívanie |
Vynechaná dávka
Ak dôjde k vynechaniu dávky Pyrukyndu a oneskoreniu o 4 hodiny alebo menej, dávka sa má podať čo najskôr. Ak dôjde k vynechaniu dávky a oneskoreniu o viac ako 4 hodiny, pôvodná dávka sa nemá podať a pacient má počkať do nasledujúcej plánovanej dávky. Následne sa má pacient vrátiť
k normálnemu dávkovaciemu režimu.
Úpravy dávky v dôsledku nežiaducich udalostí
Ak je potrebné zníženie dávky kvôli zvládnutiu nežiaducich udalostí a/alebo znášanlivosti, dávka sa môže znížiť na najbližšiu nižšiu úroveň dávky 20 mg dvakrát denne alebo 5 mg dvakrát denne.
Ak je u pacienta potrebné ukončiť liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti, má sa postupovať podľa schémy znižovania dávky (tabuľka 2). V situáciách, keď je pre pacienta riziko v dôsledku nežiaducej udalosti väčšie ako riziko akútnej hemolýzy v dôsledku náhleho vysadenia lieku, liečbu je možné ukončiť bez postupného znižovania dávky a u pacientov sa majú sledovať prejavy akútnej hemolýzy so zhoršením anémie.
Osobitné populácie
Staršie osoby
U starších pacientov je k dispozícii málo údajov. U starších pacientov sa žiadna úprava dávky neodporúča (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika mitapivátu sa skúmala u dospelých osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúčajú žiadne úpravy dávky. Mitapivát sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sú k dispozícii obmedzené údaje. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa žiadna úprava dávky neodporúča (pozri časť 5.2).
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje. Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania týkajúce sa dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Pyrukyndu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Vykonali sa neklinické štúdie na mláďatách zvierat (pozri časť 5.3).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Pyrukynd sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa majú prehltnúť celé. Tablety sa nesmú deliť, drviť, žuvať ani rozpúšťať, pretože v súčasnosti nie sú k dispozícii údaje, ktoré by podporovali iné spôsoby podávania.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Akútna hemolýza
Po náhlom prerušení alebo ukončení liečby Pyrukyndom bola pozorovaná akútna hemolýza
s následnou anémiou (pozri časť 4.8) Je potrebné vyhnúť sa náhlemu prerušeniu alebo ukončeniu liečby Pyrukyndom. Namiesto náhleho ukončenia liečby sa odporúča postupné znižovanie dávky (pozri časť 4.2). Pri náhlom ukončení liečby je potrebné u pacientov sledovať prejavy akútnej hemolýzy a anémie, medzi ktoré môžu okrem iných príznakov a prejavov patriť: žltačka, sklerálny ikterus a tmavý moč.
Účinnosť pri rôznych typoch mutácií
V 2 klinických štúdiách fázy 3 ACTIVATE a ACTIVATE-T nebolo možné zaradiť pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie R479H alebo mali 2 non-missense mutácie (bez prítomnosti inej missense mutácie) génu PKLR. V klinickej štúdii fázy 2 bolo zaradených 10 subjektov s 2 non-missense mutáciami (bez prítomnosti inej missense mutácie) génu PKLR a 5 subjektov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie R479H. U pacientov s týmito mutáciami je menej pravdepodobné, že budú reagovať na liečbu Pyrukyndom (pozri časť 5.1). Ak sa nepozoruje klinický prínos, liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.2).
Liekové interakcie
Hormonálna antikoncepcia
Mitapivát môže znižovať systémovú expozíciu hormonálnej antikoncepcie, ktorá je citlivým substrátom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) (napr. etinylestradiolu) (pozri časť 4.5). Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o používaní ďalších alebo alternatívnych antikoncepčných metód (pozri časť 4.6).
Súbežné podávanie iných liekov
Súbežné podávanie špecifických liekov s mitapivátom môže mať za následok zvýšené riziko nežiaducich reakcií alebo zmeny v účinnosti mitapivátu alebo zmeny v účinnosti súbežne podávaných liekov (pozri časť 4.5). Pri každom začatí alebo ukončení liečby mitapivátom alebo inými liekmi podávanými súbežne s mitapivátom je potrebné zvážiť možné liekové interakcie.
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Mitapivát je primárne metabolizovaný CYP3A4 a je substrátom P-glykoproteínu (P-gp). Mitapivát indukuje CYP3A4 a môže tiež indukovať CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a uridíndifosfát glukuronozyltransferázu 1A1 (UGT1A1). Mitapivát môže inhibovať CYP3A4. Mitapivát môže indukovať a inhibovať P-gp (pozri časť 5.2).
Účinok iných liekov na mitapivát
Inhibitory CYP3A4
Účinok itrakonazolu (silného inhibítora CYP3A4) na farmakokinetiku jednorazovej dávky mitapivátu sa hodnotil v štúdii fázy 1. Itrakonazol zvýšil AUC0-t, AUC∞ a Cmax mitapivátu 4,7-krát, 4,9-krát a 1,7-krát, v uvedenom poradí. Zvýšená expozícia mitapivátu v plazme môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií. Súbežnému používaniu inhibítorov CYP3A4 s mitapivátom je potrebné sa vyhnúť (pozri
časť 4.4). Ak je súbežné používanie inhibítora CYP3A4 nevyhnutné, u pacientov sa má sledovať možné zvýšenie rizika nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).
Induktory CYP3A4
Účinok rifampicínu (silného induktora CYP3A4) na farmakokinetiku jednorazovej dávky mitapivátu sa hodnotil v štúdii fázy 1. Rifampicín znížil AUC0-t, AUC∞ a Cmax mitapivátu o 91 %, 91 % a 77 %, v uvedenom poradí. Znížené expozície mitapivátu v plazme môžu znížiť účinnosť mitapivátu.
Súbežnému používaniu induktorov CYP3A4 s mitapivátom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.4). Ak je súbežné používanie induktora CYP3A4 nevyhnutné, u pacientov sa má sledovať možné zníženie účinnosti mitapivátu.
Látky znižujúce produkciu žalúdočnej kyseliny
Rozpustnosť mitapivátu je závislá od pH (pozri časť 5.2) a súbežné podávanie s látkami znižujúcimi produkciu žalúdočnej kyseliny (napr. famotidínom) môže absorpciu mitapivátu znížiť (pozri časť 4.4). Súbežné používanie mitapivátu s liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdočného obsahu, sa v klinickej štúdii liekových interakcií nehodnotilo. Ak je súbežné používanie látok znižujúcich produkciu žalúdočnej kyseliny nevyhnutné, u pacientov sa má sledovať možné zníženie účinnosti mitapivátu.
Účinok mitapivátu na iné lieky
Substráty CYP3A4
Účinok mitapivátu (100 mg dvakrát denne) na farmakokinetiku jednorazovej dávky midazolamu (citlivý substrát CYP3A4) sa hodnotil v štúdii fázy 1. Mitapivát v rovnovážnom stave znížil AUC (AUC0-t, AUC∞) midazolamu o 53 % a Cmax midazolamu o 37 %. Počas liečby mitapivátom sa má zvážiť alternatívna liečba, ktorá nie je založená na citlivých substrátoch CYP3A4 (pozri časť 4.4). Ak je súbežné podávanie mitapivátu s citlivými substrátmi CYP3A4 nevyhnutné, pacienti majú byť starostlivo sledovaní, najmä v prípade substrátov s úzkym terapeutickým indexom (napr. alfentanilu, karbamazepínu, cyklosporínu, ergotamínu, fentanylu, pimozidu, chinidínu, sirolímu, takrolímu).
Hormonálna antikoncepcia
Mitapivát môže meniť systémovú expozíciu hormonálnej antikoncepcie, ktorá je citlivým substrátom CYP3A4 (napr. etinylestradiolu) (pozri časť 4.4) a môže ovplyvniť jej účinnosť (pozri časť 4.6).
Substráty UGT1A1, CYP2B6 a CYP2C
Na základe údajov in vitro môže mitapivát indukovať UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9
a CYP2C19 (pozri časť 5.2) a môže znižovať systémovú expozíciu substrátom týchto enzýmov (napr. irinotekanu [UGT1A1], bupropiónu [CYP2B6]; omeprazolu [CYP2C19]; repaglinidu [CYP2C8]; warfarínu [CYP2C9]). Súbežné používanie mitapivátu so substrátmi týchto enzýmov sa v klinickej štúdii liekových interakcií nehodnotilo. Počas liečby mitapivátom sa má zvážiť alternatívna liečba, ktorá nie je založená na substrátoch UGTA1 alebo citlivých substrátoch CYP2B6 alebo CYP2C (pozri časť 4.4). Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, u pacientov sa ma sledovať strata terapeutického účinku substrátov týchto enzýmov, najmä tých s úzkym terapeutickým indexom (napr. irinotekánu
[UGT1A1]; cyklofosfamidu [CYP2B6]; kyseliny valproovej [CYP2C19]; paklitaxelu [CYP2C8]; warfarínu, fenytoínu [CYP2C9]).
Substráty P-gp
Na základe údajov in vitro môže mitapivát indukovať a inhibovať P-gp (pozri časť 5.2) a môže meniť systémovú expozíciu substrátov (napr. dabigatran etexilátu) tohto transportéra. Súbežné používanie mitapivátu so substrátmi týchto enzýmov sa v klinickej štúdii liekových interakcií nehodnotilo. Počas liečby mitapivátom sa má zvážiť alternatívna liečba, ktorá nie je založená na substrátoch P-gp (pozri časť 4.4). Ak je súbežné podávanie mitapivátu so substrátmi P-gp nevyhnutné, pacienti majú byť starostlivo sledovaní, najmä v prípade substrátov s úzkym terapeutickým indexom (napr. kolchicínu, digoxínu).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku sa majú počas liečby Pyrukyndom vyhnúť otehotneniu.
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby Pyrukyndom a najmenej 1 mesiac po poslednej dávke používať antikoncepciu. Mitapivát môže znižovať systémovú expozíciu hormonálnej antikoncepcie, ktorá je citlivým substrátom cytochrómu CYP3A4 (pozri časti 4.4 a 4.5). Je potrebné zvážiť ďalšie alebo alternatívne metódy antikoncepcie.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití mitapivátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Pyruynd sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa mitapivát a/alebo metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo sa vzdať liečby Pyrukyndom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku mitapivátu na plodnosť u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali reverzibilné účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc (pozri časť 5.3). Počas užívania mitapivátu môže dôjsť k ovplyvneniu schopnosti ženy a muža počať dieťa.
Pyrukynd má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientom sa má odporučiť, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo používaní strojov v prípade, že sa u nich počas liečby Pyrukyndom vyskytne nespavosť (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Hodnotenie bezpečnosti Pyrukyndu je založené na skúsenostiach z randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdie dospelých pacientov s deficitom PK, ktorým
nebola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE) a jednoramennej klinickej štúdie dospelých pacientov s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE-T).
Najčastejšou nežiaducou reakciou v oboch štúdiách bola nespavosť (19,4 %) a najčastejšie pozorované laboratórne abnormality boli zníženie hladiny estrónu u mužov (43,5 %) a zníženie hladiny estradiolu u mužov (8,7 %).
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie spojené s liečbou Pyrukyndom zistené v klinických štúdiách u pacientov s deficitom PK sú uvedené v tabuľke nižšie.
Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté |
| Psychické poruchy | Nespavosť | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Nevoľnosť | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Návaly horúčavy | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Znížená hladina estrónu (muži) | Zvýšená hladina testosterónu v krvi (muži)Znížená hladina estradiolu (muži) |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Akútna hemolýza
Náhle prerušenie alebo ukončenie liečby Pyrukyndom môže viesť k akútnej hemolýze (pozri časť 4.4) Návod na prerušenie alebo ukončenie liečby nájdete v časti 4.2.
V štúdii fázy 2 sa u 2 z 52 pacientov (3,8 %) po náhlom vysadení Pyrukyndu vyskytla hemolýza vrátane 1 závažnej nežiaducej udalosti akútnej hemolýzy. U oboch pacientov, ktorým bola podaná úvodná dávka Pyrukyndu 300 mg dvakrát denne, sa počas prvých 3 týždňov liečby pozorovalo rýchle a veľké zvýšenie hladiny Hb. Nasledovalo náhle ukončenie liečby Pyrukyndom bez postupného znižovania dávky, čo malo za následok akútnu hemolýzu s anémiou. U pacientov, ktorí neskôr v priebehu liečby vynechali niekoľko dávok Pyrukyndu alebo u ktorých sa dávka postupne znižovala, sa prípady akútnej hemolýzy nevyskytli.
Zmeny hladín pohlavných hormónov
V podmienkach in vitro je mitapivát slabým inhibítorom aromatázy. V štúdii ACTIVATE došlo u 1 zo 16 (6,3 %) mužov k zvýšeniu hladiny testosterónu nad normálnu hodnotu a u 2 zo 16 (12,5 %) a 9 zo 16 (56,3 %) mužov došlo k poklesu hladín estradiolu a estrónu pod dolnú hranicu normy, v uvedenom poradí. V štúdii ACTIVATE-T došlo u 1 zo 7 mužov (14,3 %) k poklesu hladiny estrónu pod dolnú hranicu normy. Tieto zmeny hormonálnych hladín sa udržiavali počas celého obdobia štúdie.
U pacientov, ktorí prestali užívať Pyrukynd na konci základného obdobia, boli hormonálne zmeny reverzibilné. Analýza hladín pohlavných hormónov u pacientok bola obmedzená vzhľadom na fyziologické zmeny hladín hormónov, ktoré sa očakávajú počas normálneho menštruačného cyklu a rôzne typy hormonálnej antikoncepcie, ktorú pacientky používali.
Nespavosť
V štúdii ACTIVATE bol hlásený podobný výskyt nespavosti u pacientov, ktorým bol podávaný Pyrukynd a u pacientov, ktorí dostávali placebo, a v štúdii ACTIVATE-T bola hlásená u 6 z 27 (22,2 %) pacientov. V štúdii fázy 2 sa u 5 z 27 (18,5 %) pacientov liečených dávkou 50 mg dvakrát
denne a u 16 z 25 (64 %) pacientov liečených dávkou 300 mg dvakrát denne vyskytla nespavosť počas základného obdobia.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách sa u pacientov s deficitom PK hodnotili dávky mitapivátu až do 300 mg dvakrát denne. Zdravým dobrovoľníkom sa podávalo až 2 500 mg ako jednorazová dávka a 700 mg dvakrát denne počas 14 dní. Jeden pacient v klinickej štúdii užíval 150 mg dvakrát denne, čo je dávka vyššia ako odporúčaná dávka v tejto štúdii (50 mg dvakrát denne) a nevyskytli sa u neho žiadne súvisiace nežiaduce účinky.
U pacientov, ktorým bola v klinických štúdiách podávaná vyššia ako odporúčaná maximálna dávka 50 mg dvakrát denne, boli u všetkých pacientov hlásené nežiaduce udalosti zodpovedajúce bezpečnostnému profilu mitapivátu.
V prípade predávkovania je potrebné pacientov liečiť symptomaticky a podľa potreby im poskytnúť vhodné podporné opatrenia.
Farmakologické vlastnosti - Pyrukynd 50 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, ATC kód: B06AX04 Mechanizmus účinku
Mitapivát je aktivátor pyruvátkinázy a pôsobí priamou väzbou na tetramér pyruvátkinázy. Forma pyruvátkinázy (pyruvate kinase, PKR) v erytrocytoch (red blood cell, RBC) je pri deficite PK mutovaná, čo vedie k zníženým hladinám adenozíntrifosfátu (ATP), skrátenej životnosti RBC a chronickej hemolýze. Mitapivát zlepšuje energetickú homeostázu RBC zvýšením aktivity PKR.
Farmakodynamické účinky
U zdravých dobrovoľníkov sa po podaní dávky mitapivátu do dosiahnutia rovnovážneho stavu pozoroval pokles koncentrácie 2,3-difosfoglycerátu a zvýšenie koncentrácie ATP. Zmeny týchto farmakodynamických markerov sa nepovažujú za významné pre hodnotenie aktivity u osôb
s deficitom PK, ktoré má vychádzať len z klinických parametrov. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť Pyrukyndu sa hodnotila v 2 medzinárodných klinických štúdiách fázy 3 u pacientov s deficitom PK: Štúdie ACTIVATE a ACTIVATE-T.
Pacienti s deficitom PK, ktorým nebola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE)
Účinnosť Pyrukyndu sa skúmala v medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (ACTIVATE) na 80 dospelých pacientoch s deficitom PK, ktorým nebola
pravidelne podávaná transfúzia, pričom išlo o pacientov, ktorí nedostali viac ako 4 transfúzie počas 52 týždňov pred liečbou a ktorým nebola podaná žiadna transfúzia počas 3 mesiacov pred liečbou. Pacienti boli zaradení, ak mali zdokumentovanú prítomnosť aspoň 2 mutovaných alel génu PKLR, z ktorých aspoň 1 bola missense mutácia, a koncentráciu Hb nižšiu alebo rovnú 100 g/l (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Pacienti, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie R479H alebo 2 non-missense mutácií (bez prítomnosti ďalšej missense mutácie) génu PKLR neboli zaradení, pretože u týchto pacientov
v 2. fáze štúdie zameranej na dávkovanie nedošlo k zmene hladiny Hb (zmena oproti východiskovej hodnote Hb ≥ 1,5 g/dl pri alebo ≥ 1,5 g/dl alebo ≥ 0,9 mmol/l) > 50 % hodnotení). Randomizácia bola stratifikovaná podľa priemernej koncentrácie Hb pri skríningu (< 85 vs ≥ 85 g/l; < 8,5 vs ≥ 8,5 g/dl;
< 5,3 vs ≥ 5,3 mmol/l) a kategórie mutácie génu PKLR (missense/missense vs missense/non-missense). Po období titrácie dávky s 2 postupnými krokmi zvyšovania dávky až na 50 mg dvakrát denne pacienti pokračovali vo fixnej dávke Pyrukyndu počas 12 týždňov.
Z 80 pacientov s deficitom PK bolo 40 pacientov randomizovaných na Pyrukynd. Tridsaťpäť z 40 (87,5 %) pacientov, ktorým bol podávaný Pyrukynd, dostalo po období titrácie dávky optimalizovanú dávku 50 mg dvakrát denne. Medián trvania liečby Pyrukyndom bol 24,1 týždňa (rozmedzie 23,6 až 27,4 týždňa). Celkovo bolo 30 (75 %) pacientov vystavených pôsobeniu Pyrukyndu počas
-
24 týždňov. Medzi 80 randomizovanými pacientmi bol medián veku 32,5 rokov (rozmedzie 18 až 78 rokov) a 40 % pacientov boli muži; rasa bola hlásená u 87,5 % pacientov, z ktorých bolo 75 % belochov, 10 % aziatov, 1,3 % pôvodných obyvateľov Havaja/iných tichomorských ostrovov a 1,3 % príslušníkov iných rás.
Východiskové charakteristiky ochorenia sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s deficitom PK, ktorým nebola
pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE)
Východiskové charakteristiky ochorenia1 CelkomN=80 Hemoglobín (g/l)2, n Medián(min, max) 8085,08(64,0; 102,3) Genotyp PKLR, n (%) Missense/missenseMissense/non-missense 55 (68,8)25 (31,3) Retikulocyty (frakcia 1), nMedián (min, max) 800,4009(0,038; 0,827) Nepriamy bilirubín (µmol/l), n Medián(min, max) 7674,647(11,03; 294,7) LDH (U/l), nMedián (min, max) 79223,5(101,0; 1190,5) Hemoglobín (g/l), n Medián(min, max) 800,030(0,03; 0,70) Feritín (µg/l), n Medián(min, max) 77479,420(21,36; 5890,25) Kategória femorálneho T-skóre podľa DXA, n (%)≤ -2,5> -2,5 - < -1,0≥ -1,0Chýbajúci údaj 5 (6,3)36 (45,0)38 (47,5)1 (1,3) Splenektómia v anamnéze, n (%) 58 (72,5) Východiskové charakteristiky ochorenia1 CelkomN=80 Cholecystektómia v anamnéze, n (%) 58 (72,5) Predchádzajúca chelatačná liečba, n (%) 15 (18,8) DXA: duálna röntgenová absorpciometria, LDH: laktátdehydrogenáza.
1 n je počet pacientov s úplnými údajmi.
2 Východisková hodnota Hb v g/dl: medián 8,51 (rozmedzie 6,4 až 10,2). Východisková hodnota Hb v mmol/l: medián 5,28 (rozmedzie 4,0 až 6,3).
Primárny koncový ukazovateľ, zmena hladiny Hb, bol definovaný ako zvýšenie koncentrácie Hb
o ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) oproti východiskovej hodnote, ktoré pretrvávalo počas 2 alebo viacerých plánovaných hodnotení (16., 20. a 24. týždeň) počas obdobia podávania fixnej dávky bez transfúzie. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti u pacientov s deficitom PK, ktorým nebola pravidelne podávaná
transfúzia (ACTIVATE)
Pyrukynd1N=40 Placebo1 N=40 Rozdiel1 Primárny koncový ukazovateľ n (%) n (%) Upravený rozdiel2(95 % IS) p-hodnota Zmena hladiny Hb 16 (40%) 0 39,3(24,1; 54,6) < 0,0001 Sekundárne koncovéukazovatele3 Priemer LS(95 % IS) Priemer LS(95 % IS) Rozdiel priemerov LS(95 % IS) p-hodnota Hemoglobín (g/l)4 16,73(12,60; 20,86) -1,48(-5,63; 2,67) 18,21(12,41; 24,01) < 0,0001 Nepriamy bilirubín(µmol/l) -21,16(-29,59; -12,72) 5,10(-3,00; 13,21) -26,26(-37,82; -14,70) < 0,0001 Retikulocyty (frakcia 1) -0,0973(-0,1252; -0,0694) 0,0038(-0,0239; 0,0315) -0,1011(-0,1391; -0,0632) < 0,0001 LDH (U/l) -91,99(-124,47; -59,50) -21,18(-53,30; 10,94) -70.81(-115,88; -25,74) 0,0027 Haptoglobín (g/l) 0,169(0,088; 0,251) 0,012(-0,070; 0,094) 0,158(0,043; 0,273) 0,0079 IS: interval spoľahlivosti, Hb: hemoglobín, LDH: laktátdehydrogenáza, LS: metóda najmenších štvorcov
1 Všetky p-hodnoty sú 2-stranné.
2 Rozdiel upravený o stratifikačné faktory randomizácie.
3 Sekundárne koncové ukazovatele sú priemerné zmeny oproti východiskovej hodnote v 16., 20. a 24. týždni pre Hb, nepriamy bilirubín, retikulocyty, LDH a haptoglobín.
4 Upravený rozdiel v g/dl je 1,82 (95 % IS: 1,24; 2,40). Upravený rozdiel v mmol/l je 1,13 (95 % IS: 0,77; 1,49).
Počas štúdie boli 2 (5,0 %) pacientom v ramene s Pyrukyndom a 7 (17,5 %) pacientom v ramene s placebom podané transfúzie.
Pätnásť zo 16 pacientov so zmenou hladiny Hb v štúdii ACTIVATE pokračovalo v dlhodobej predĺženej štúdii a ich údaje boli vhodné na hodnotenie udržania odpovede. U trinástich sa koncentrácia Hb oproti východiskovej hodnote udržala nad hranicou odpovede ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl;
≥ 0,9 mmol/l) pri poslednom dostupnom hodnotení Hb bez potreby transfúzie. Medián trvania odpovede u 16 pacientov so zmenou hladiny Hb bol 6,9 mesiaca (rozmedzie 3,3 až 18,4 a viac mesiacov).
Pacienti s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE-T)
Účinnosť Pyrukyndu sa skúmala v medzinárodnej, randomizovanej klinickej štúdii s jedným ramenom (ACTIVATE-T) na 27 dospelých pacientoch s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia. Pacienti, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia, boli definovaní ako pacienti, ktorí
mali minimálne 6 transfúznych epizód a v anamnéze sa transfúzie vyskytovali v priemere nie častejšie ako raz za 3 týždne počas 52-týždňového obdobia pred informovaným súhlasom. Neexistovali žiadne obmedzenia týkajúce sa množstva jednotiek RBC prijatých počas 52-týždňového obdobia pred informovaným súhlasom. Pacienti boli zaradení, ak mali zdokumentovanú prítomnosť aspoň
2 mutovaných alel génu PKLR, z ktorých aspoň 1 bola missense mutácia. Pacienti, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie R479H alebo 2 non-missense mutácií (bez prítomnosti ďalšej missense mutácie) génu PKLR neboli zaradení, pretože u týchto pacientov nedošlo k zmene hodnoty Hb (zmena oproti východiskovej hodnote Hb ≥ 1,5 g/dl alebo ≥ 1,5 g/dl alebo ≥ 0,9 mmol/l) pri > 50 % hodnotení) v 2. fáze štúdie zameranej na dávkovanie. Po období titrácie dávky s 2 postupnými krokmi zvyšovania dávky až na 50 mg dvakrát denne pacienti pokračovali vo fixnej dávke Pyrukyndu počas 24 týždňov.
U 27 liečených pacientov bol medián trvania liečby Pyrukyndom 40,3 týždňa (rozmedzie 16,3 až 46,3 týždňa). Celkovo bolo 20 (74,1 %) pacientov vystavených pôsobeniu Pyrukyndu počas
-
40 týždňov. Dvadsaťpäť z 27 (92,6 %) pacientov, ktorým bol podávaný Pyrukynd, dostalo po období titrácie dávky optimalizovanú dávku 50 mg dvakrát denne. Medián veku bol 36 rokov (rozmedzie 18 až 68 rokov) a 25,9 % pacientov boli muži; rasa bola hlásená u 85,2 % pacientov,
z ktorých bolo 74,1 % belochov a 11,1 % aziatov. Východiskové charakteristiky ochorenia sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s deficitom PK, ktorým bola
pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE-T)
| Východiskové charakteristiky ochorenia1 | PyrukyndN=27 |
| Hemoglobín (g/l)2, n Medián(min, max) | 2791,0(74; 109) |
| Genotyp PKLR, n (%)Missense/missense Missense/non-missense | 20 (74,1)7 (25,9) |
| Feritín (µg/l), n Medián(min, max) | 18748,445(163,42; 5357,04) |
| Transfúzna záťažPočet transfúznych epizód štandardizovaných na 24 týždňov, n Medián(min, max) | 274,15(2,8; 7,8) |
| Počet jednotiek RBC štandardizovaných na 24 týždňov, n Medián(min, max) | 276,92(2,8; 20,3) |
| Kategória femorálneho T-skóre podľa DXA, n (%)≤ -2,5≥ -1,0Chýbajúci údaj | 1 (3,7)15 (55,6)10 (37,0)1 (3,7) |
| Splenektómia v anamnéze, n (%) | 21 (77,8) |
| Cholecystektómia v anamnéze, n (%) | 23 (85,2) |
| Predchádzajúca chelatačná liečba, n (%) | 24 (88,9) |
-
-2,5 - < -1,0
DXA: duálna röntgenová absorpciometria, RBC: erytrocyt
1 n je počet pacientov s úplnými údajmi.
2 Východisková hodnota Hb v g/dl: medián 9,10 (rozmedzie 7,4 až 10,9). Východisková hodnota Hb v mmol/l: medián 5,64 (rozmedzie 4,6 až 6,8).
Primárny koncový ukazovateľ, odpoveď na liečbu so znížením počtu transfúzií, bol definovaný ako
≥ 33 % zníženie počtu jednotiek RBC podaných transfúziou počas obdobia fixnej dávky v porovnaní s historickou transfúznou záťažou štandardizovanou na 24 týždňov.
Výsledky účinnosti u pacientov s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia, sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti u pacientov s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná
transfúzia (ACTIVATE-T)
| Koncový bod | PyrukyndN=27 |
| Pacienti s odpoveďou na liečbu so znížením počtu transfúzií, n (%)95 % IS | 10 (37,0)(19,4; 57,6) |
| Percentuálne zníženie počtu jednotiek RBC oprotivýchodiskovej hodnote1≥ 33 až < 50 %, n (%)≥ 50%, n (%)2 | 1 (3,7)10 (37,0) |
| Pacienti bez podanej transfúzie, n (%) 95 % IS | 6 (22,2)(8,6; 42,3) |
IS: interval spoľahlivosti, RBC: červená krvinka
1 Vypočíta sa ako celkový počet transfúznych jednotiek RBC podaných počas 52 týždňov pred informovaným súhlasom štandardizovaných na 24 týždňov.
2 Jeden pacient s ≥ 50 % znížením počtu jednotiek RBC oproti východiskovej hodnote bol v analýze primárneho koncového ukazovateľa (odpoveď so znížením počtu transfúzií) pacientom nereagujúcim na liečbu, pretože absolvoval < 12 týždňov liečby v období fixnej dávky.
Všetci šiesti (22,2 %) pacienti, ktorí boli bez transfúzie v ACTIVATE-T, zostali bez potreby transfúzie aj v dlhodobej predĺženej štúdii. Medián trvania odpovede u 6 pacientov so zmenou hodnoty Hb bol 17,0 mesiaca (rozmedzie 11,5 a viac až 21,8 a viac mesiacov).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Pyrukyndom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Staršie osoby
V klinických štúdiách s Pyrukyndom nebol zahrnutý dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a viac, aby bolo možné určiť, či reagujú inak ako mladší pacienti.
Farmakokinetika mitapivátu bola charakterizovaná u zdravých dospelých a pacientov s deficitom PK. Mitapivát sa po perorálnom podaní ľahko vstrebáva, vo veľkej miere sa distribuuje a vykazuje nízky klírens.
Pri opakovanom podávaní bola zjavná autoindukcia klírensu mitapivátu.
Farmakokinetika mitapivátu vykazovala u zdravých dospelých osôb nízku až strednú variabilitu.
Absorpcia
Mitapivát sa ľahko vstrebával po jednorazových aj viacnásobných dávkach u zdravých osôb aj
u pacientov s deficitom PK. Medián hodnôt Tmax v rovnovážnom stave bol 0,5 až 1 hodinu po podaní dávky v celom skúmanom dávkovom rozmedzí (5 mg až 700 mg dvakrát denne).
Absolútna biologická dostupnosť po jednorazovej dávke bola približne 73 %.
Mitapivát vykazuje rozpustnosť závislú od pH. Vysoká rozpustnosť sa pozoruje do pH 5,5, pričom pri vyššom pH sa rozpustnosť znižuje, čo môže znížiť absorpciu mitapivátu.
Vplyv jedla
Po podaní jednorazovej dávky zdravým osobám a jedle s vysokým obsahom tuku (približne 900 až 1 000 celkovo prijatých kalórií, pričom 500 až 600 kalórií pochádzalo z tukov, 250 kalórií zo sacharidov a 150 kalórií z bielkovín) nedošlo k žiadnej zmene AUCinf, zatiaľ čo Cmax mitapivátu sa znížilo o 42 %. Podávanie mitapivátu s jedlom s vysokým obsahom tuku nemalo klinicky významný vplyv na farmakokinetiku mitapivátu.
Distribúcia
Mitapivát sa v plazme vo vysokej miere viaže na bielkoviny (97,7 %) s nízkou distribúciou v RBC. Priemerný distribučný objem (Vz) bol 135 l.
Biotransformácia
Štúdie in vitro ukazujú, že mitapivát je primárne metabolizovaný CYP3A4. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 120 mg rádioaktívne značeného mitapivátu zdravým osobám bol hlavnou cirkulujúcou zložkou nezmenený mitapivát.
Štúdie liekových interakcií in vitro Metabolické dráhy
Mitapivát indukuje CYP3A4 a môže tiež indukovať CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19
a UGT1A1. Mitapivát môže inhibovať CYP3A4.
Transportné systémy liekov
Mitapivát je substrátom P-gp a môže indukovať a inhibovať P-gp. Eliminácia
Mitapivát má priemerný t1/2 v rozmedzí od 16,2 do 79,3 hodiny po podaní jednorazovej perorálnej dávky (5 až 2 500 mg) nalačno zdravým osobám. Medián CL/F v rovnovážnom stave odvodený od populačnej farmakokinetiky bol 11,5, 12,7 a 14,4 l/h pre režimy 5 mg dvakrát denne, 20 mg dvakrát denne a 50 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí.
Po jednorazovom perorálnom podaní rádioaktívne značeného mitapivátu zdravým osobám bola celková výťažnosť podanej rádioaktívnej dávky 89,1 %, z toho 49,6 % v moči (2,6 % v nezmenenej forme) a 39,6 % v stolici (menej ako 1 % v nezmenenej forme).
Linearita/nelinearita
AUC a Cmax mitapivátu sa zvyšovali úmerne dávke v klinicky relevantnom rozsahu dávok 5 až 50 mg
dvakrát denne u zdravých osôb a u pacientov s deficitom PK.
Osobitné populácie
Žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku mitapivátu sa v závislosti na veku, pohlaví, rase alebo telesnej hmotnosti nepozorovali.
Staršie osoby
V klinických štúdiách ACTIVATE a ACTIVATE-T bol mitapivát podávaný 5 pacientom vo veku 65 rokov alebo starším. U týchto pacientov sa nepozorovali žiadne rozdiely vo farmakokinetike v porovnaní s mladšími pacientmi.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika mitapivátu sa skúmala u dospelých osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha). Po jednorazovom perorálnom podaní 50 mg mitapivátu sa u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene preukázala o 36 % vyššia expozícia (AUC∞) mitapivátu
v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Tento rozdiel v expozícii sa nepovažuje za klinicky významný. Geometrické stredné hodnoty Cmax boli medzi skupinami podobné. U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa v porovnaní so zdravými osobami v kontrolnej skupine nevyskytli žiadne významné zmeny vo väzbe na plazmatické bielkoviny ani v polčase eliminácie. Mitapivát sa u osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) neskúmal.
Porucha funkcie obličiek
V rámci populačných farmakokinetických analýz sa hodnotil vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku mitapivátu. Bolo hodnotených 24 pacientov s miernou (odhadovaná glomerulárna filtrácia [eGFR] ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m2) a 4 so stredne ťažkou (eGFR ≥ 30 až
< 60 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek. AUC v rovnovážnom stave bola podobná
u pacientov s normálnou funkciou obličiek a miernou poruchou funkcie obličiek. Geometrický priemer AUC v ustálenom stave u malého počtu pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bol vyšší ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, ale bol v rozmedzí AUC
v ustálenom stave, ktoré sa pozorovali u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika mitapivátu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.
Farmaceutické informácie - Pyrukynd 50 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy manitol (E421) stearylfumarát sodný
Obalová vrstva
hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171) monohydrát laktózy triacetín
indigokarmín - hliník (E132) Atrament na potlač
šelak (E904)
čierny oxid železitý (E172) hydroxid amónny (E527)
Tablety mitapivátu sa dodávajú v blistrových puzdrách z PVC/PCTFE/Al a v škatuliach. Balenie na titráciu a udržiavanie dávky:
Pyrukynd 5 mg filmom obalené tablety
Škatuľa obsahuje 56 filmom obalených tabliet vo 4 blistrových puzdrách, každé s obsahom 14 filmom obalených tabliet.
Pyrukynd 20 mg filmom obalené tablety
Škatuľa obsahuje 56 filmom obalených tabliet vo 4 blistrových puzdrách, každé s obsahom 14 filmom obalených tabliet.
Pyrukynd 50 mg filmom obalené tablety
Škatuľa obsahuje 56 filmom obalených tabliet vo 4 blistrových puzdrách, každé s obsahom 14 filmom obalených tabliet.
Balenie na znižovanie dávky: Pyrukynd 5 mg filmom obalené tablety
Škatuľa obsahuje 7 filmom obalených tabliet v blistrovom puzdre.
Pyrukynd 20 mg filmom obalené tablety + Pyrukynd 5 mg filmom obalené tablety
Každá škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami obsahuje: 7 filmom obalených tabliet Pyrukynd 20 mg
7 filmom obalených tabliet Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg filmom obalené tablety + Pyrukynd 20 mg filmom obalené tablety
Každá škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami obsahuje:
7 filmom obalených tabliet Pyrukynd 50 mg
7 filmom obalených tabliet Pyrukynd 20 mg
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.