Ketoconazole Esteve 200 mg tablety

Ketoconazole Esteve je indikovaný na liečbu endogénneho Cushingovho syndrómu u dospelých a dospievajúcich starších než 12 rokov.

Liečbu by mal zahajovať a kontrolovať lekár so skúsenosťami v endokrinológii alebo internej medicíne, ktorý má k dispozícii potrebné vybavenie na sledovanie biochemických odpovedí. Dávkovanie je totiž nutné upravovať, aby spĺňalo terapeutické potreby pacienta a liečba viedla k normalizácii hladín kortizolu.

Dávkovanie

Začatie

Odporúčaná úvodná dávka u dospelých a dospievajúcich je 400-600 mg/deň užívaných perorálne v dvoch alebo troch dávkach. Túto dávku je možné rýchlo navýšiť na až 800-1 200 mg/deň v dvoch alebo troch dávkach.

Na začiatku liečby je nutné raz za niekoľko dní/týždňov skontrolovať hladinu voľného kortizolu v moči za 24 hodín.

Úprava dávkovania

Dennú dávku ketokonazolu je potrebné pravidelne upravovať podľa individuálnych potrieb pacienta v snahe normalizovať hladinu voľného kortizolu v moči a/alebo plazmatickú hladinu kortizolu.

• Ak sú hladiny voľného kortizolu v moči a/alebo plazmatické hladiny kortizolu nad normálnym rozmedzím, je potrebné zvážiť navýšenie dávky o 200 mg/denne každých 7 až 28 dní, ak pacient dávku toleruje;

• Na obnovu normálnych hladín kortizolu môže byť nutná udržovacia dávka v rozmedzí 400 mg/deň až po maximálnu dávku 1 200 mg/deň užívaná perorálne v 2 až 3 dávkach. Vo väčšine publikácií sa udržovacia dávka pohybovala v rozmedzí 600 až 800 mg/deň;

• Po dosiahnutí účinnej dávky ketokonazolu je nutné sledovať voľný kortizol v moči a/alebo plazmatické hladiny kortizolu. Testy je potrebné opakovať každých 3 až 6 mesiacov (pozri časť 4.4);

• U adrenálnej insuficiencie je potrebné v závislosti od závažnosti príhody znížiť dávku ketokonazolu aspoň o 200 mg/deň či liečbu dočasne prerušiť a/alebo pridať až do ústupu príhody kortikoidnú liečbu. Ketokonazol je potom možné zaviesť v nižšej dávke (pozri časť 4.4);

• Ak by došlo k zmene terapeutickej stratégie (napr. chirurgickému výkonu), liečbu ketokonazolom je možné zastaviť okamžite, nie je nutné dávku postupne znižovať.

  Sledovanie funkcie pečene

  Pred začatím liečby je nutné:

• zmerať hladinu pečeňových enzýmov (AST, ALT, GGT a alkalickej fosfatázy) a bilirubínu

• informovať pacientov o možnej hepatotoxicite vrátane nutnosti okamžitého zastavenia liečby a kontaktovania lekára, ak by sa začali cítiť zle alebo ak by sa objavili príznaky ako nechutenstvo, nevoľnosť, vracanie, únava, žltačka, bolesti brucha alebo tmavý moč. Ak sa rozvinú tieto príznaky, liečbu je nutné ihneď zastaviť a vykonať testy pečeňových funkcií.

Vzhľadom na známu hepatotoxicitu ketokonazolu liečbu nezahajujte u pacientov s hladinou pečeňových enzýmov 2x vyššou než horný limit normálu (pozri časť 4.3).

V priebehu liečby:

• je nutné zaistiť starostlivé klinické sledovanie

• je nutné pravidelne merať hladinu pečeňových enzýmov (AST, ALT, GGT a alkalickej fosfatázy) a bilirubínu:

  • týždenne po dobu jedného mesiaca od začatia liečby

  • potom mesačne po dobu 6 mesiacov

  • týždenne po dobu jedného mesiaca pri navýšení dávky.

    Ak dôjde k zvýšeniu hladiny pečeňových enzýmov na menej než 3-násobok horného limitu normálu, je nutné zaistiť častejšie testy pečeňových funkcií a znížiť dennú dávku aspoň o 200 mg.

    Ak dôjde k zvýšeniu hladiny pečeňových enzýmov na 3-násobok horného limitu normálu alebo viac, ketokonazol je nutné ihneď vysadiť a opäť už nezavádzať. Hrozí rozvoj závažnej hepatotoxicity. Ak sa rozvinú klinické príznaky hepatitídy, ketokonazol je nutné vysadiť ihneď.

    U dlhodobej liečby (viac než 6 mesiacov):

    Aj keď sa príznaky hepatotoxicity obvykle objavia na začiatku liečby a v priebehu prvých šiestich mesiacov, je nutné zaistiť sledovanie pečeňových enzýmov v súlade s lekárskymi kritériami. V rámci bezpečnostných opatrení je pri zvýšení dávky po prvých šiestich mesiacoch liečby nutné testy pečeňových enzýmov opakovať týždenne po dobu jedného mesiaca.

    Režimy dávkovania v udržovacej liečbe

    Nasledujúcu udržujúcu liečbu je možné podávať dvomi spôsobmi:

• Režim so samostatným blokovaním: v udržovacej dávke ketokonazolu je možné pokračovať spôsobom popísaným vyššie;

• Režim s blokovaním a náhradou: udržovaciu dávku ketokonazolu je potrebné naďalej zvyšovať

  • 200 mg a pridať konkomitantnú kortikoidnú liečbu (pozri časť 4.4).

Špeciálne populácie

Starší pacienti

Údaje o používaní ketokonazolu u pacientov starších než 65 rokov sú obmedzené. Neexistujú však žiadne údaje, ktoré by svedčili o nutnosti špecifickej úpravy dávky u týchto pacientov (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Aj keď sú údaje obmedzené, farmakokinetika ketokonazolu nie je u pacientov s renálnym zlyhaním významne odlišná od zdravých subjektov. U tejto populácie sa neodporúčajú žiadne špecifické úpravy dávky.

Porucha funkcie pečene

Ketokonazol je u pacientov s akútnou alebo chronickou poruchou funkcie pečene kontraindikovaný (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.3). Liečba sa nesmie zahajovať u pacientov s hladinami pečeňových enzýmov 2-krát vyššími ako horný limit normálu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Ketoconazole Esteve u detí vo veku menej než 12 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Precitlivenosť na akékoľvek imidazolové antimykotiká

• Akútne alebo chronické ochorenie pečene a/alebo pečeňové enzýmy v hladinách vyžadujúcich sledovanie, nie však ešte liečbu, vo výške 2-násobku horného limitu normálu (pozri časti 4.2 a 4.4)

• Tehotenstvo (pozri časť 4.6)

• Dojčenie (pozri časť 4.6)

• Vrodené alebo zdokumentované získané predĺženie QTc

• Konkomitantná liečba ktorýmkoľvek z nasledujúcich liekov, ktoré môžu spôsobovať interakciu a viesť k potenciálne život ohrozujúcim nežiaducim účinkom (pozri časť 4.5):

  • inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované systémom CYP3A4 (napr. simvastatín, atorvastatín a lovastatín) kvôli zvýšenému riziku toxicity pre kostrové svaly vrátane rabdomyolýzy,

  • eplerenón kvôli zvýšenému riziku rozvoja hyperkaliémie a hypotenzie,

  • látky, ktoré môžu mať zvýšené plazmatické koncentrácie a sú schopné predlžovať interval QT: metadón, disopyramid, chinidín, dronedaron, pimozid, sertindol, sachinavir (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denne), ranolizín, mizolastín, halofantrín,

  • dabigatran kvôli zvýšenému riziku krvácania,

  • triazolam, perorálny midazolam a alprazolam kvôli potenciálne predĺženému alebo zosilnenému sedatívnemu účinku alebo útlmu dýchania,

  • ergotamínové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergometrín (ergonovín), ergotamím a metylergometrín (metylergonovín)) kvôli zvýšenému riziku otravy ergotamínom a iných závažných vazospastických nežiaducich reakcií,

  • lurasidon,

  • kvetiapín kvôli zvýšenému riziku toxicity,

  • telitromycín a klaritromycín u pacientov so závažným renálnym zlyhaním kvôli zvýšenému riziku hepatotoxicity a predlžovaniu intervalu QT,

  • felodipín, nisoldipín kvôli zvýšenému riziku edému a kongestívneho zlyhania srdca,

  • kolchicín u pacientov s renálnym zlyhaním v dôsledku zvýšeného rizika výskytu závažných nežiaducich reakcií,

  • irinotekan kvôli zmenám v metabolizme tohto lieku,

  • everolimus, sirolimus (takisto známy ako rapamycín) kvôli zvýšeniu plazmatickej koncentrácie týchto liekov,

  • vardenafil u mužov starších než 75 rokov kvôli zvýšenému riziku rozvoja nežiaducich reakcií,

  • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) v dôsledku zvýšeného rizika nežiadúcich reakcií,

  • fesoterodín a solifenacín u pacientov s renálnym zlyhaním,

  • tolvaptan používaný pri špecifickom ochorení nazývanom „syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu“.

    Vyššie uvedený zoznam neobsahuje všetky látky, ktoré môžu interagovať s ketokonazolom a viesť k potenciálne život ohrozujúcim reakciám.

Sledovanie pečeňových funkcií

Pečeňové enzýmy je potrebné sledovať u všetkých pacientov liečených ketokonazolom. Vzhľadom na riziko závažnej pečeňovej toxicity sa odporúča starostlivé sledovanie pacientov (pozri časť 4.2).

Sledovanie funkcií nadobličiek

Funkcie nadobličiek je nutné pravidelne kontrolovať, keďže sa v priebehu liečby môže rozvinúť adrenálna insuficiencia za podmienok relatívnej kortizolovej deficiencie v dôsledku zvýšených požiadaviek na glukokortikoidy (napr. pri strese, chirurgickom výkone alebo infekcii) a/alebo u predávkovania ketokonazolom (u pacientov liečených v režime so samostatným blokovaním) alebo ak nie je zaistená dostatočná náhradná glukokortikoidová liečba (u pacientov liečených v režime s blokovaním a náhradou). Je potrebné sledovať sérovú alebo plazmatickú hladinu kortizolu a/alebo kortizol v slinách a/alebo voľný močový kortizol. Testy je nutné vykonať do jedného týždňa od začatia liečby ketokonazolom a potom ich pravidelne opakovať. Po normalizácii hladiny voľného kortizolu v moči/sére/plazme alebo dosiahnutí hodnoty blížiacej sa cieľovej výške a stanovení účinnej dávky ketokonazolu je hladiny nutné sledovať každých 3 až 6 mesiacov (informácie k úprave dávky v prípade rozvoja adrenálnej insuficiencie nájdete v časti 4.2).

Všetkých pacientov je potrebné sledovať a informovať o známkach a príznakoch spojených s hypokortikalizmom (napr. slabosť, únava, nechutenstvo, nevoľnosť, vracanie, strata hmotnosti, hypotenzia, hyponatrémia, hyperkalémia a/alebo hypoglykémia).

Ak svedčia klinické príznaky pre adrenálnu insuficienciu, je potrebné zmerať hladinu kortizolu, dočasne vysadiť alebo znížiť dávku ketokonazolu a v prípade potreby začať kortikoidnú substitúciu. Ketokonazol je potom možné obnoviť v nižšej dávke (pozri časť 4.2).

Režim s blokovaním a náhradou

Pacientov liečených v režime s blokovaním a náhradou je nutné naučiť upravovať dávku glukokortikoidovej náhradnej liečby v stresových podmienkach (pozri časť 4.2). Okrem toho by mali dostať núdzovú kartičku a núdzovú glukokortikoidovú súpravu.

Sledovanie intervalu QTc

Odporúčame sledovať vplyv na interval QTc. Vykonajte EKG:

• Pred začatím liečby ketokonazolom

• Do jedného týždňa od začatia liečby

• Keď si to klinický nález vyžiada.

Pri kombinovanej liečbe s liekom, ktorý predlžuje interval QTc (pozri časť 4.5), odporúčame sledovať EKG. Antikoncepcia

Ženám je nutné poskytnúť komplexné informácie o možnostiach prevencie tehotenstva. Plodné ženy musia používať minimálne jednu účinnú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Znížená žalúdočná kyslosť

Pri zníženej žalúdočnej kyslosti dochádza k narušeniu absorpcie. Lieky neutralizujúce kyseliny (napr. hydroxid hlinitý) nepodávajte minimálne 2 hodiny po užití ketokonazolu. U pacientov s achlorhydriou, ako napr. u určitých pacientov s AIDS a pacientov liečených supresormi sekrécie kyselín (napr. H2-antagonisty, inhibítory protónovej pumy), sa odporúča ketokonazol podávať s kyslým nápojom, napr. kolou alebo pomarančovým džúsom.

Po prípadnom pridaní alebo vysadení supresorov sekrécie kyselín zo zoznamu konkomitantných liekov je nutné upraviť dávku ketokonazolu podľa hladín kortizolu.

Potenciálne interakcie s liekmi

Ketokonazol má vysoký potenciál na vytváranie klinicky dôležitých liekových interakcií.

Ketokonazol je metabolizovaný hlavne systémom CYP3A4. Kombinované podávanie s účinnými induktormi enzymatického systému CYP3A4 môže viesť k zníženiu biologickej dostupnosti ketokonazolu. Pri indikácii liečby ketokonazolom je nutné skontrolovať konkomitantne užívané lieky, keďže ketokonazol je silný inhibítor CYP3A4. Odporúčania ku kombinovanej liečbe so silnými inhibítormi CYP3A4 nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku súbežne užívaných liekov.

Ketokonazol je účinný inhibítor systému CYP3A4: inhibícia systému CYP3A4 ketokonazolom môže zvýšiť expozíciu pacienta mnohým liekom, ktoré sa metabolizujú týmto enzymatickým systémom (pozri časť 4.5).

Ketokonazol je takisto účinný inhibítor systému P-gp: inhibícia systému P-gp ketokonazolom môže zvýšiť expozíciu pacienta liekom, ktoré sú substrátmi P-gp (pozri časť 4.5).

Lieky predlžujúce interval QT metabolizované systémom CYP3A4 a/alebo predstavujúce substráty P-gp môžu byť v kombinácii s ketokonazolom kontraindikované alebo neodporúčané podľa pozorovaného účinku alebo očakávaného účinku (napr. vedúci k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie, AUC, Cmax liekov)

a známych terapeutických rozmedzí liekov. Niektoré kombinácie môžu viesť k zvýšenému riziku rozvoja komorových tachyarytmií vrátane torsade de pointes, potenciálne smrteľnej arytmie (pozri Tabuľku 1 Interakcie a odporúčania ku kombinovanej liečbe, časť 4.5).

Použitie s hepatotoxickými liekmi

Kombinované podávanie ketokonazolu a iných liekov s potenciálne hepatotoxickým účinkom (napr. paracetamol) sa neodporúča, keďže kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku poškodenia pečene.

Použitie s pasireotidom

Kombinované používanie ketokonazolu a pasireotidu sa neodporúča, keďže môže táto kombinácia u pacientov s anamnézou porúch srdcového rytmu viesť k predĺženiu intervalu QT (pozri časť 4.5).

Pridružené zápalové/autoimunitné ochorenia

Po remisii Cushingovho syndrómu vrátane liečby ketokonazolom bola popísaná exacerbácia alebo rozvoj zápalových/autoimunitných ochorení. Pacienti s Cushingovým syndrómom a pridruženým zápalovým/autoimunitným ochorením by mali byť sledovaní po normalizácii hladín kortizolu dosiahnutých pomocou ketokonazolu.

Alkohol

Pacientom je nutné v priebehu liečby zakázať konzumáciu alkoholu (pozri časť 4.5). Varovanie týkajúce sa pomocných látok

Tento liek obsahuje laktózu.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Konkomitantná liečba liekmi, ktoré sú kontraindikované počas liečby ketokonazolom a vedú k potenciálne život ohrozujúcim nežiaducim reakciám:

• inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované systémom CYP3A4 (napr. simvastatín, atorvastatín a lovastatín) kvôli zvýšenému riziku toxicity pre kostrové svaly vrátane rabdomyolýzy,

• eplerenón kvôli zvýšenému riziku rozvoja hyperkaliémie a hypotenzie,

• látky, ktoré môžu mať zvýšené plazmatické koncentrácie a sú schopné predlžovať interval QT: metadón, disopyramid, chinidín, dronedaron, pimozid, sertindol, sachinavir (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg 2x denne), ranolizín, mizolastín, halofantrín,

• dabigatran kvôli zvýšenému riziku krvácania,

• triazolam, perorálny midazolam a alprazolam kvôli potenciálne predĺženému alebo zosilnenému sedatívnemu účinku a útlmu dýchania,

• ergotamínové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergometrín (ergonovín), ergotamím a metylergometrín (metylergonovín)) kvôli zvýšenému riziku otravy ergotamínom a iných závažných vazospastických nežiaducich reakcií,

• lurasidon,

• kvetiapín kvôli zvýšenému riziku toxicity,

• telitromycín a klaritromycín u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek kvôli zvýšenému riziku hepatotoxicity a predlžovaniu intervalu QT,

• felodipín, nisoldipín kvôli zvýšenému riziku edému a kongestívneho zlyhania srdca,

• kolchicín u pacientov s poruchou funkcie obličiek v dôsledku zvýšeného rizika výskytu závažných nežiaducich reakcií,

• irinotekan kvôli zmenám v metabolizme tohto lieku,

• everolimus, sirolimus (takisto známy ako rapamycín) kvôli zvýšeniu plazmatickej koncentrácie týchto liekov,

• vardenafil u mužov starších než 75 rokov kvôli zvýšenému riziku rozvoja nežiaducich reakcií,

• paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) v dôsledku zvýšeného rizika nežiadúcich reakcií,

• fesoterodín a solifenacín u pacientov s poruchou funkcie obličiek,

• tolvaptan používaný pri špecifickom ochorení nazývanom „syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu“.

Vyššie uvedený zoznam neobsahuje všetky látky, ktoré môžu interagovať s ketokonazolom a viesť k potenciálne život ohrozujúcim reakciám.

Lieky ovplyvňujúce vstrebávanie ketokonazolu

Lieky ovplyvňujúce žalúdočnú kyslosť narušujú absorpciu ketokonazolu (pozri časť 4.4). Vplyv iných liekov na metabolizmus lieku Ketoconazole Esteve

Ketokonazol je metabolizovaný hlavne systémom CYP3A4.

Liečivá indukujúce aktivitu enzýmu, ako napr. rifampicín, rifabutín, karbamazepín, isoniazid, nevirapín, mitotan a fenytoín, môžu významne znížiť biologickú dostupnosť ketokonazolu. Použitie ketokonazolu s účinnými induktormi tohto enzymatického systému sa neodporúča.

Účinné inhibítory systému CYP3A4 (napr. antivirotiká ako ritonavir, darunavir v kombinácii s ritonavirom a fosamprenavir v kombinácii s ritonavirom) môžu zvyšovať biologickú dostupnosť ketokonazolu. Tieto liečivá používajte v kombinácii s ketokonazolom len opatrne. Pacientov je nutné starostlivo sledovať, či sa u nich nerozvíjajú známky adrenálnej insuficiencie. Dávku ketokonazolu je nutné príslušným spôsobom upraviť.

Vplyv ketokonazolu na metabolizmus iných liekov

• Ketokonazol je účinný inhibítor systému CYP3A4 a môže inhibovať metabolizmus liečiv metabolizovaných týmto enzýmom. Dôsledkom môže byť zvýšenie a/alebo predĺženie ich účinku vrátane nežiaducich reakcií.

• Údaje in vitro naznačujú, že ketokonazol predstavuje inhibítor CYP1A2 a významne neinhibuje cytochrómy CYP2A6 a 2E1. V klinicky relevantných koncentráciách nie je možné vylúčiť inhibíciu CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 a 2D6 spôsobenú ketokonazolom.

• Ketokonazol môže inhibovať transport liečiv systémom P-gp, čo môže viesť k zvýšenej plazmatickej koncentrácii týchto liečiv.

• Ketokonazol inhibuje v štúdiách in vitro BCRP (Breast Cancer Resistance Protein; proteín rezistencie proti rakovine prsníka). Podľa údajov o inhibícii nemožno vylúčiť riziko interakcie so substrátmi BCRP na systémovej úrovni s veľmi vysokými dávkami ketokonazolu. Ketokonazol však môže byť v klinicky relevantných koncentráciách inhibítorom BCRP na intestinálnej úrovni. Vzhľadom na rýchlu absorpciu ketokonazolu je nutné substráty BCRP užívať minimálne 2 hodiny po užití ketokonazolu.

Tabuľka 1 Interakcie a odporúčania ku kombinovanej liečbe.

Interakcie medzi ketokonazolom a inými liekmi nájdete v nasledujúcej tabuľke (zvýšenie je označené šípkou

„↑“, zníženie šípkou „↓“ a bez zmeny šípkou „↔“). Nižšie uvádzané stupne interakcie nie sú absolútnymi hodnotami. Môžu závisieť na podanej dávke ketokonazolu, tzn. mnohé výsledky sú hlásené po 200 mg dávke ketokonazolu. U vyšších dávok a/alebo kratšieho intervalu dávkovania je možné očakávať silnejšiu interakciu. Nasledujúci zoznam neobsahuje všetky interakcie medzi ketokontazolom a inými liečivami.

* Rosuvastatín nie je substrátom CYP 3A4. Ketokonazol neviedol k žiadnej zmene farmakokinetiky rosuvastatínu. Z toho dôvodu nebude zvýšenie toxicity rosuvastatínu v kombinovanej liečbe s ketokonazolom pravdepodobné. Iné statíny, ktoré nie sú substrátmi CYP3A4 (pravastatín a fluvastatín), je možné podávať v kombinácii s ketokonazolom.

Iné interakcie

Vo výnimočných prípadoch boli pri kombinovanom užití ketokonazolu s alkoholom hlásené reakcie podobné disulfiramovej – došlo k sčervenaniu, výsevu vyrážky, periférnemu edému, nevoľnosti a bolestiam hlavy.

Všetky príznaky úplne vymizli do niekoľkých hodín.

Kombinovaná liečba ketokonazolom a pasireotidom sa neodporúča – u pacientov s poruchou rytmu srdca môže viesť k predĺženiu intervalu QT.

Neexistujú žiadne dôkazy, ktoré by podporovali interakciu medzi ketokonazolom a inými inhibítormi steroidogenézy (napr. metyraponom).

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití ketokonazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Predklinické údaje ukazujú, že ketokonazol prechádza cez placentu a je teratogénny. Ketokonazol je kontraindikovaný v priebehu tehotenstva. Nepoužívajte ho u plodných žien, ktoré nemajú zavedenú účinnú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3).

Laktácia

Keďže sa ketokonazol vylučuje do mlieka, matky podstupujúce liečbu liekom Ketoconazole Esteve nesmú v

jej priebehu dojčiť (pozri časť 4.3). Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali vplyv na reprodukčné parametre samcov a samíc (pozri časť 5.3).

Ketokonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je nutné varovať na možné závraty a somnolenciu (pozri časť 4.8). Poučte ich, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak by sa objavili niektoré z týchto príznakov.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce účinky sú adrenálna insuficiencia, nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, hnačka, svrbenie, vyrážka a zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov.

Najzávažnejším nežiaducim účinkom je hepatotoxicita, primárne ako akútna hepatocelulárna toxicita, môže však spôsobiť cholestatické poškodenie alebo mať zmiešaný charakter toxicity. V priebehu liečby je nutné často kontrolovať AST, ALT, GGT, bilirubín a alkalickú fosfatázu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Bezpečnosť ketokonazolu bola hodnotená na základe publikovanej literatúry a použitia ketokonazolu ako antimykotika.

Nežiaduce účinky uvádzané nižšie v tabuľke 2 sú klasifikované podľa tried orgánových systémov. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme: nie je možné odhadnúť z dostupných údajov.

V jednotlivých skupinách frekvencií sú nežiaduce účinky uvádzané v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Tabuľka 2: Výskyt nežiaducich reakcií a významných laboratórnych abnormít uvádzaný v literatúre u dospelých a dospievajúcich

Popis zvolených nežiaducich účinkov

Hepatotoxicita

Závažná hepatotoxicita spôsobená liečbou ketokonazolom je zriedkavá (1/15 000). Primárne bolo pozorované akútne hepatocelulárne poškodenie, sú však hlásené aj cholestatické poškodenia a toxicita zmiešaného charakteru. Fatálne prípady boli hlásené hlavne v situáciách s pokračujúcou liečbou aj napriek zvýšeniu hladín pečeňových enzýmov. Zvýšenia hladín pečeňových enzýmov (≤ 5N a > 5N) boli pozorované u ~13,5 %, resp. ~2,5 % pacientov. Objavovali sa hlavne v prvých 6 mesiacoch liečby. Hladiny pečeňových enzýmov sa vrátili do normálu do 2 - 12 týždňov od zníženia dávky alebo vysadenia ketokonazolu.

Hepatotoxicita sa nezdá byť závislá od dávky. Všetky potenciálne spojené faktory hepatotoxicity a abnormálne hladiny pečeňových enzýmov detegované pred začatím liečby ketokonazolom je nutné dôkladne zvážiť ešte pred jeho nasadením. Ketokonazol nepodávajte pacientom s hladinami pečeňových enzýmov vyššími než 2-násobok horného limitu normálu ani v kombinácii s inými hepatotoxickými liečivami.

Pečeňové enzýmy je nutné kontrolovať raz týždenne v priebehu prvého mesiaca liečby a potom mesačne po dobu 6 mesiacov. Ak dôjde k zvýšeniu hladiny pečeňových enzýmov na hodnotu nižšiu než 3-násobok horného limitu normálu, je nutné funkciu pečene sledovať častejšie a znížiť dennú dávku o aspoň 200 mg. Ak dôjde k zvýšeniu hladiny pečeňových enzýmov na hodnotu vyššiu než 3-násobok horného limitu normálu, ketokonazol je nutné ihneď vysadiť a liečbu už neobnovovať, keďže sa môžu rozvinúť príznaky závažnej hepatotoxicity.

Adrenálna insuficiencia

Adrenálna insuficiencia sa môže rozvinúť u pacientov liečených ketokonazolom bez kortikosteroidovej substitúcie (režim so samostatným blokovaním) alebo v situáciách s nedostatočnou glukokortikoidnou náhradnou liečbou (u pacientov liečených režimom s blokovaním a náhradou). Pacientov je potrebné sledovať a informovať o známkach a príznakoch spojených s hypokortikalizmom (napr. slabosť, únava, nechutenstvo, nevoľnosť, vracanie, hypotenzia, hyperkalémia, hyponatrémia a/alebo hypoglykémia).

Adrenálnu insuficienciu je možné zistiť pravidelným klinickým vyšetrovaním a sledovaním plazmatických/sérových hladín kortizolu alebo hladín kortizolu v slinách. Ak sa rozvinie adrenálna insuficiencia, liečbu liekom Ketoconazole Esteve je nutné dočasne prerušiť alebo znížiť dávku a v prípade potreby pridať kortikosteroidovú náhradnú liečbu.

Pediatrická populácia

Frekvencia hepatotoxicity by mohla byť u dospievajúcich vyššia než u dospelých. Literatúra zmieňuje, že spomedzi 24 pediatrických pacientov liečených ketokonazolom sa ťažká hepatotoxicita rozvinula u dvoch. 14-ročné dievča liečené na Cushingovu chorobu ketokonazolom v dávke 200 mg dvakrát denne sa objavilo o mesiac neskôr so žltačkou, horúčkou, nechutenstvom, nevoľnosťou a vracaním. Liečba ketokonazolom bola vysadená, ale jej stav sa rýchlo zhoršoval a pacientka zomrela. 17-ročné dievča bolo liečené ketokonazolom v dávke 1 200 mg/deň na adrenálny karcinóm s pečeňovými metastázami a po 22 dňoch liečby došlo k zmenám pečeňovej funkcie. Po vysadení ketokonazolu sa hladiny pečeňových enzýmov vrátili do normálu do 3 týždňov (časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Ketokonazol nemá žiadnu známu protilátku. Maximálna dávka, ktorá bola na liečbu Cushingovho syndrómu použitá, bola 1 600 mg/deň.

Ak dôjde k náhodnému predávkovaniu, liečba bude pozostávať z podporných opatrení. V priebehu prvej hodiny po požití môžete vykonať žalúdočnú laváž. Pacientovi je možné podať živočíšne uhlie, ak to budete v danej situácii považovať za vhodné.

Ak sa objavia známky svedčiace pre adrenálnu insuficienciu, zaistite okrem všeobecných opatrení vedúcich k eliminácii liečiva a zníženia jeho absorpcie okamžitú aplikáciu 100 mg hydrokortizónu spolu s fyziologickým roztokom a infúziami glukózy. Bude nutné zaistiť dôkladné sledovanie: niekoľko dní je nutné sledovať krvný tlak a bilanciu tekutín a elektrolytov.