Exferana 360 mg Filmom obalená tableta
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Exferana 360 mg
Exferana je indikovaná na liečbu chronického preťaženia železom spôsobeného častými krvnými transfúziami (≥ 7 ml/kg/mesiac erytrocytového koncentrátu) u pacientov s beta-talasémiou major vo veku 6 rokov a viac.
Exferana je tiež indikovaná na liečbu chronického preťaženia železom spôsobeného krvnými transfúziami, keď je liečba deferoxamínom kontraindikovaná alebo nevhodná u nasledujúcich skupín pacientov:
-
u pediatrických pacientov s beta-talasémiou major s preťažením železom spôsobeným častými
krvnými transfúziami (≥ 7 ml/kg/mesiac erytrocytového koncentrátu) vo veku 2 až 5 rokov,
-
u dospelých a pediatrických pacientov s beta-talasémiou major s preťažením železom spôsobeným zriedkavými krvnými transfúziami (< 7 ml/kg/mesiac erytrocytového koncentrátu) vo veku 2 rokov a starších,
-
u dospelých a pediatrických pacientov s inými druhmi anémií vo veku 2 rokov a starších.
Exferana je tiež indikovaná na liečbu chronického preťaženia železom, ktoré vyžaduje chelátovú liečbu, keď je liečba deferoxamínom kontraindikovaná alebo nevhodná u pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií vo veku 10 rokov a starších.
Liečbu Exferanou majú začať a viesť lekári skúsení v liečbe chronického preťaženia železom.
Dávkovanie
Preťaženie železom spôsobené transfúziami a syndrómy telasémie nezávislé od transfúzií si vyžadujú rôzne dávkovanie. Všetci lekári, ktorí zvažujú predpísať Exferana, sa musia uistiť, že dostali a sú oboznámení s edukačným materiálom pre lekára (Príručka pre lekárov, ktorá obsahuje aj Referenčný kontrolný zoznam pre lekára).
Preťaženie železom spôsobené transfúziami
Dávky (v mg/kg telesnej hmotnosti) sa musia vypočítať a zaokrúhliť na najbližšiu silu celej tablety.
Počas chelatačnej liečby je potrebná opatrnosť, aby sa u všetkých pacientov minimalizovalo riziko nadmerného chelatačného účinku (pozri časť 4.4).
V EÚ sú lieky obsahujúce deferasirox dostupné ako filmom obalené tablety a dispergovateľné tablety a sú marketované pod rôznymi obchodnými názvami. Vzhľadom na odlišný farmakokinetický profil je potrebná o 30 % nižšia dávka filmom obalených tabliet deferasiroxu v porovnaní s odporúčanou dávkou pre dispergovateľné tablety deferasiroxu (pozri časť 5.1).
Začiatočná dávka
Odporúča sa, aby sa liečba začala po transfúzii približne 20 jednotiek (približne 100 ml/kg) erytrocytového koncentrátu (ER) alebo vtedy, keď klinické sledovanie preukáže prítomnosť chronického preťaženia železom (napr. sérový feritín >1 000 μg/l) (pozri Tabuľku 1).
Tabuľka 1 Odporúčané dávky pri preťažení železom spôsobenom transfúziami
| Odporúčaná začiatočná dávka | |||
| Hladina sérového feritínu | Populácia pacientov | Odporúčaná začiatočná dávka | |
| >1 000 μg/l | alebo | Pacienti, ktorí už dostali približne 20 jednotiek (približne 100 ml/kg) erytrocytového koncetrátu. | 14 mg/kg/deň |
| Alternatívna začiatočná dávka | |||
| Populácia pacientov | Alternatívna začiatočná dávka | ||
| Pacienti, ktorí nepotrebujú znížiť hladiny železa v organizme a ktorí tiež dostávajú <7 ml/kg/mesiac erytrocytového koncetrátu (približne <2 jednotky/mesiac u dospelého). Odpoveď pacienta na liečbu sa musí monitorovať a zvýšenie dávky sa má zvážiť, ak sa nedosiahnedostatočná účinnosť, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky. | 7 mg/kg/deň | ||
| Pacienti, ktorí potrebujú znížiť zvýšené hladiny železa v organizme aktorí tiež dostávajú >14 ml/kg/mesiac erytrocytového koncentrátu (približne >4 jednotky/mesiac u dospelého). | 21 mg/kg/deň | ||
| Pacienti, ktorí dobre zvládajú liečbu deferoxamínom. | Tretina dávky deferoxamínu* | ||
| *Začiatočná dávka, ktorá je číselne rovná jednej tretine dávky deferoxamínu (napr. u pacienta, ktorý dostáva 40 mg/kg/deň deferoxamínu počas 5 dní v týždni [alebo ekvivalentné množstvo], možno zmeniť začiatočnú dennú dávku lieku Exferana filmom obalené tablety na 14 mg/kg/deň). Keď je výsledná denná dávka < 14 mg/kg,odpoveď pacienta na liečbu sa musí monitorovať, a ak sa nedosiahne dostatočná účinnosť, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky (pozri časť 5.1). | |||
Úprava dávky
Odporúča sa monitorovať hladinu feritínu v sére každý mesiac a dávku Exferana filmom obalených
tabliet upraviť, ak je to potrebné, každých 3 až 6 mesiacov na základe zmeny hladiny feritínu v sére (pozri Tabuľku 2). Úpravy dávky možno robiť postupne o 3,5 až 7 mg/kg/deň podľa individuálnej odpovede pacienta a cieľa liečby (zachovanie alebo zníženie zaťaženia železom).
Tabuľka 2 Odporúčané úpravy dávky pri preťažení železom spôsobeným transfúziami
| Hladina sérového feritínu (mesačnémonitorovanie) | Odporúčaná úprava dávky |
| Pretrváva >2 500 μg/l a časomnevykazuje klesajúcu tendenciu | Zvýšte dávku každých 3 až 6 mesiacov postupne o 3,5 až 7 mg/kg/deň.Maximálna povolená dávka je 28 mg/kg/deň.Ak sa dávkami do 21 mg/kg/deň dosiahne len veľmi nepodstatné zníženie hemosiderózy, ďalším zvýšením (najviac na 28 mg/kg/deň) sa nemusí dosiahnuť uspokojivé zníženie a môžu sa zvážiť alternatívne možnosti liečby.Ak sa dávkami vyššími ako 21 mg/kg/deň nedosiahne uspokojivé zníženie, v liečbe takýmito dávkami sa nemá pokračovať a kedykoľvek to je možné, majú sa zvážiť alternatívne možnostiliečby. |
| >1 000 μg/l ale pretrváva ≤2 500 μg/l a časom vykazuje klesajúcu tendenciu | U pacientov liečených dávkami >21 mg/kg/deň znižujte dávku postupne o 3,5 až 7 mg/kg/deň každých 3 až 6 mesiacov, až kým sa dosiahne cieľová hodnota medzi 500 až 1 000 μg/l. |
| 500 do 1 000 μg/l (cieľová hodnota) | Znižujte dávku postupne o 3,5 až 7 mg/kg/deň každých 3 až 6 mesiacov, aby sa hladiny feritínu v sére udržali v cieľovom rozmedzí a minimalizovalo sa riziko nadmerného chelatačnéhoúčinku. |
| Trvale <500 μg/l | Zvážte prerušenie liečby (pozri časť 4.4). |
Dostupnosť údajov o dlhodobej účinnosti a bezpečnosti z klinických štúdií vykonaných s dispergovateľnými tabletami deferasiroxu pri užívaní v dávkach vyšších ako 30 mg/kg (ekvivalent 21 mg/kg pri užívaní filmom obalených tabliet) je v súčasnosti obmedzená (264 pacientov sledovaných priemerne 1 rok po zvýšení dávky). Dávky vyššie ako 28 mg/kg/deň sa neodporúčajú, pretože s dávkami nad touto hodnotou sú iba obmedzené skúsenosti (pozri časť 5.1).
Talasemické syndrómy nezávislé od transfúzií
Chelátová liečba sa má začať len pri preukázanom preťažení železom (koncentrácia železa v pečeni [LIC] ≥5 mg Fe/g sušiny [dry weight, dw] alebo feritín v sére trvale >800 μg/l). LIC je preferovaná metóda stanovenia preťaženia železom a má sa použiť vždy, keď je to možné. Počas chelátovej liečby je potrebná opatrnosť, aby sa u všetkých pacientov minimalizovalo riziko nadmerného chelatačného účinku (pozri časť 4.4).
V EÚ sú lieky obsahujúce deferasirox dostupné ako filmom obalené tablety a dispergovateľné tablety a sú marketované pod rôznymi obchodnými názvami. Vzhľadom na odlišný farmakokinetický profil je potrebná o 30 % nižšia dávka filmom obalených tabliet deferasiroxu v porovnaní s odporúčanou dávkou pre dispergovateľné tablety deferasiroxu (pozri časť 5.1).
Začiatočná dávka
Odporúčaná začiatočná denná dávka filmom obalených tabliet Exferany obalené tablety u pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií je 7 mg/kg telesnej hmotnosti.
Úprava dávky
Feritín v sére sa odporúča stanoviť každý mesiac, aby sa posúdila odpoveď pacienta na liečbu a minimalizovalo sa riziko nadmerného chelatačného účinku (pozri časť 4.4). Odporúčané úpravy dávky pre talasemické syndrómy nezávislé od transfúzií sú zhrnuté v Tabuľke 3.
Tabuľka 3 Odporúčané úpravy dávky pre talasemické syndrómy nezávislé od transfúzií
| Hladina sérového feritínu (mesačné monitorovanie) | Koncentráciaželezav pečeni (LIC)* | Odporúčaná úprava dávky | |
| Trvale >2 000 μg/l a nevykazuje klesajúcu tendenciu | alebo | ≥7 mg Fe/g dw | Ak pacient liek dobre znáša, zvyšujte dávku každých 3 až 6 mesiacov o 3,5 až 7 mg/kg/deň.Maximálna povolená dávka pre dospelých pacientov je 14 mg/kg/deň a7 mg/kg/deň pre pediatrických patientov.Dávky vyššie ako 14 mg/kg/deň sa neodporúčajú, pretože nie sú skúsenosti s dávkami nad touto hodnotou u pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií. |
| ≤2 000 μg/l | alebo | <7 mg Fe/g dw | Každých 3 až 6 mesiacov znižujte postupne dávku o 3,5 až 7 mg/kg/deň na 7 mg/kg/deň (alebo menej) u pacientov liečených dávkami>7 mg/kg/deň. |
| <300 μg/l | alebo | <3 mg Fe/g dw | Po dosiahnutí uspokojivej hladiny železa v organizme sa má liečba ukončiť. |
| Nie sú dostupné údaje o opakovaní liečby u pacientov, u ktorých dôjde k opätovnej akumulácii železa po dosiahnutí uspokojivej hladiny železa v organizme a preto opakovanie liečby nemožno odporučiť. | |||
| *LIC je preferovaná metóda stanovenia preťaženia železom. | |||
U pediatrických aj dospelých pacientov, u ktorých nebola hodnotená LIC a sérový feritín je ≤ 2 000 μg/l,, nemá dávka lieku Exferana filmom obalené tablety prekročiť 7 mg/kg/deň.
Osobitné skupiny
Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
Odporúčané dávkovanie u starších pacientov je rovnaké ako dávkovanie uvedené vyššie. Starší pacienti v klinických štúdiách mali výskyt nežiaducich reakcií vyšší ako mladší pacienti (najmä hnačky) a je potrebné ich dôsledne sledovať kvôli výskytu nežiaducich reakcií, ktoré si môžu vyžiadať úpravu dávky.
Pediatrická populácia
Preťaženie železom spôsobené transfúziami:
Odporúčané dávkovanie u pediatrických pacientov vo veku 2 až 17 rokov s preťažením železom spôsobeným transfúziami je rovnaké ako u dospelých pacientov (pozri časť 4.2). Feritín v sére sa odporúča stanovovať každý mesiac, aby sa posúdila odpoveď pacienta na liečbu a minimalizovalo sa riziko nadmerného chelačného účinku (pozri časť 4.4). U pediatrických pacientov sa pri výpočte dávky musí zohľadňovať zmena telesnej hmotnosti počas rastu.
U detí vo veku 2 až 5 rokov s preťažením železom spôsobeným transfúziami je expozícia nižšia ako u dospelých (pozri časť 5.2). V tejto vekovej skupine preto môžu byť potrebné vyššie dávky, než aké sa vyžadujú u dospelých. Začiatočná dávka však má byť rovnaká ako u dospelých a po nej má nasledovať individuálna titrácia.
Talasemické syndrómy nezávislé od transfúzií:
U pediatrických pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií dávkovanie Exferana filmom obalených tabliet nemá byť vyššie ako 7 mg/kg. U týchto pacientov je dôležité dôslednejšie sledovať LIC a hladinu feritínu v sére, aby sa zabránilo nadmernému chelačnému účinku (pozri časť 4.4). Popri stanovení hladiny feritínu v sére každý mesiac, sa má každé tri mesiace stanoviť
LIC, keď hladina feritínu v sére je ≤ 800 µg/l.
Deti od narodenia do 23 mesiacov:
Bezpečnosť a účinnosť deferasiroxu u detí vo veku od narodenia do 23 mesiacov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Deferasirox sa neštudoval u pacientov s poruchou funkcie obličiek a je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú odhadovaný klírens kreatinínu < 60 ml/min (pozri časti 4.3 a 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Exferana sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sa má dávka podstatne znížiť a potom postupne zvyšovať po hranicu 50 % (pozri časti 4.4 a 5.2), pričom Exferana sa u takýchto pacientov musí používať s opatrnosťou. Funkcia pečene sa má u všetkých pacientov skontrolovať pred liečbou, každé 2 týždne počas prvého mesiaca a potom každý mesiac (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Filmom obalené tablety sa majú prehltnúť celé, s trochou vody. Pacientom, ktorí nie sú schopní prehltnúť tablety celé, možno filmom obalené tablety rozdrviť a podať im celú dávku rozmiešanú v tekutom jedle, napr. do jogurtu alebo jablčného pyré. Dávku treba ihneď a celú skonzumovať
a neuchovávať na neskoršie užitie.
Filmom obalené tablety sa musia užívať raz denne, pokiaľ možno v ten istý čas každý deň a môžu sa užiť nalačno alebo s ľahkým jedlom (pozri časti 4.5 a 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Kombinácia s liečbou inými chelátormi železa, pretože bezpečnosť takýchto kombinácií sa nestanovila (pozri časť 4.5).
Pacienti s odhadovaným klírensom kreatinínu < 60 ml/min.
Funkcia obličiek
Deferasirox sa skúšal len u pacientov, ktorí mali východiskovú hodnotu sérového kreatinínu v normálnom rozmedzí pre daný vek.
V klinických štúdiách sa zvýšenia sérového kreatinínu o > 33 % pri ≥ 2 po sebe nasledujúcich stanoveniach, niekedy nad hornú hranicu normálneho rozmedzia, vyskytli u približne 36 % pacientov. Tieto zvýšenia záviseli od dávky. Asi u dvoch tretín pacientov, u ktorých sa zvýšila hladina sérového kreatinínu, sa hladiny vrátili pod úroveň 33 % bez úpravy dávky. U zvyšnej tretiny zvýšenie sérového kreatinínu nereagovalo vždy na zníženie dávky alebo prerušenie liečby. V niektorých prípadoch sa
po znížení dávky pozorovalo len stabilizovanie hodnôt sérového kreatinínu. Prípady akútneho zlyhania obličiek boli hlásené po použití deferasiroxu po jeho uvedení na trh (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch po uvedení na trh viedlo zhoršenie funkcie obličiek k zlyhaniu obličiek, ktoré si vyžiadalo dočasnú alebo trvalú dialýzu.
Príčiny zvýšenia sérového kreatinínu sa neobjasnili. Preto sa má venovať mimoriadna pozornosť monitorovaniu sérového kreatinínu u pacientov, ktorí súbežne dostávajú lieky tlmiace funkciu
obličiek, a u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky deferasiroxu a/alebo malé množstvo transfúzií
(< 7 ml/kg/mesiac erytrocytového koncentrátu alebo < 2 jednotky/mesiac u dospelého). Hoci sa nárast nežiaducich udalostí súvisiacich s obličkami v klinických štúdiách nepozoroval po zvýšení dávkovania dispergovateľných tabliet deferasiroxu na dávky vyššie ako 30 mg/kg, nemožno vylúčiť zväčšenie rizika nežiaducich udalostí súvisiacich s obličkami pri dávkach filmom obalených tabliet vyšších ako 21 mg/kg.
Odporúča sa stanoviť sérový kreatinín dvakrát pred začatím liečby. Sérový kreatinín, klírens kreatinínu (odhad podľa Cockcroftovho-Gaultovho alebo MDRD vzorca u dospelých a Schwartzovho vzorca u detí) a/alebo plazmatické hladiny cystatínu C sa majú kontrolovať pred liečbou, každý týždeň v prvom mesiaci po začatí alebo úprave liečby Exferanou (vrátane zmeny liekovej formy) a následne každý mesiac. U pacientov s už existujúcimi ochoreniami obličiek a u pacientov, ktorí dostávajú lieky tlmiace funkciu obličiek, môže byť väčšie riziko komplikácií. Je potrebné postarať sa o udržanie dostatočnej hydratácie pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka alebo vracanie.
Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia metabolickej acidózy vyskytujúcej sa počas liečby deferasiroxom. Väčšina z týchto pacientov mala poruchu funkcie obličiek, renálnu tubulopatiu (Fanconiho syndróm) alebo hnačku, alebo stavy, pri ktorých je porucha acidobázickej rovnováhy známou komplikáciou. Acidobázickú rovnováhu je u takýchto pacientov potrebné sledovať podľa klinickej potreby. U pacientov so vzniknutou metabolickou acidózou je potrebné zvážiť prerušenie liečby Exferanou.
U pacientov liečených deferasiroxom, najmä u detí, boli po uvedení na trh hlásené prípady ťažkej formy renálnej tubulopatie (ako je Fanconiho syndróm) a zlyhania obličiek spojené so zmenami vedomia v kontexte hyperamonemickej encefalopatie. Odporúča sa vziať do úvahy hyperamonemickú encefalopatiu a merať hladiny amoniaku u pacientov, u ktorých sa počas liečby Exferanou vyvinuli nevysvetliteľné zmeny mentálneho stavu.
Tabuľka 4 Úprava dávky a prerušenie liečby pri kontrole funkcie obličiek
| Sérový kreatinín | Klírens kreatinínu | ||
| Pred začatím liečby | dvakrát (2x) | a | raz (1x) |
| Kontraindikované | <60 ml/min | ||
| Monitoring | |||
| - prvý mesiac po začatí | týždenne | a | týždenne |
| liečby alebo úprave | |||
| dávky (vrátane zmeny | |||
| liekovej formy) | |||
| - následne | mesačne | a | mesačne |
| Zníženie dennej dávky o 7 mg/kg/deň (vo forme filmom obalených tabliet),ak sa zaznamenajú nasledujúce parametre funkcie obličiek po dvoch po sebe nasledujúcichnávštevách u lekára a nemožno ich pripísať inej príčine | |||
| Dospelí pacientiPediatrickí pacienti | aa/alebo | zníženie <LLN* (<90 ml/min)zníženie <LLN* (<90 ml/min) | |
| Po znížení dávky, prerušenie liečby, ak | |||
| Dospelí a pediatrickí pacienti | Pretrváva >33 % nad priemernouhodnotou pred liečbou | a/alebo | zníženie <LLN* (<90 ml/min) |
| *LLN: dolná hranica normálneho rozmedzia**ULN: horná hranica normálneho rozmedzia | |||
-
33 % nad priemernou hodnotou predliečbou
-
veku primeraná ULN**
Liečba môže opätovne začať v závislosti od individuálneho klinického obrazu.
Zníženie dávky alebo prerušenie liečby možno zvážiť, ak sa vyskytnú abnormálne hladiny markerov renálnej tubulárnej funkcie a/alebo ak je to klinicky indikované:
-
proteinúria (test sa má vykonať pred liečbou a potom každý mesiac)
-
glykozúria u pacientov bez diabetu a nízke sérové hladiny draslíka, fosfátu, horčíka alebo urátu, fosfatúria, aminoacidúria (sledovanie podľa potreby).
Renálna tubulopatia sa zaznamenala najmä u detí a dospievajúcich s beta-talasémiou liečených
deferasiroxom.
Ak sa napriek zníženiu dávky a prerušeniu liečby vyskytnú nasledovné nálezy, pacienti majú byť odporučení k nefrológovi a môžu sa zvážiť ďalšie špecializované vyšetrenia (napr. biopsia obličiek):
-
sérový kreatinín zostáva významne zvýšený a
-
pretrváva abnormalita ďalšieho markera funkcie obličiek (napr. proteinúria, Fanconiho syndróm).
Funkcia pečene
U pacientov liečených deferasiroxom sa pozorovali zvýšené hodnoty testov funkcie pečene. Po uvedení na trh sa zaznamenali prípady zlyhania pečene, niekedy fatálne. U pacientov liečených deferasiroxom, najmä u detí, sa môžu vyskytnúť ťažké stavy spojené so zmenami vedomia v kontexte hyperamonemickej encefalopatie. Odporúča sa vziať do úvahy hyperamonemickú encefalopatiu a merať hladiny amoniaku u pacientov, u ktorých sa počas liečby Exferanou vyvinuli nevysvetliteľné zmeny mentálneho stavu. Je potrebné postarať sa o udržanie dostatočnej hydratácie pacientov, u ktorých sa vyskytli prípady deplécie objemu (ako je hnačka alebo vracanie), najmä u detí s akútnym ochorením. Väčšina hlásení zlyhania pečene sa týkala pacientov s významnými komorbiditami vrátane už prítomných chronických ochorení pečene (vrátane cirhózy pečene a hepatitídy C) a zlyhania viacerých orgánov. Úlohu deferasiroxu ako prispievajúceho alebo priťažujúceho faktora však nemožno vylúčiť (pozri časť 4.8).
Odporúča sa skontrolovať sérové aminotransferázy, bilirubín a alkalickú fosfatázu pred začatím liečby, každé 2 týždne počas prvého mesiaca a neskôr každý mesiac. Pri pretrvávajúcom
a progresívnom zvyšovaní hladín aminotransferáz v sére, ktoré nemožno pripísať iným príčinám, sa má užívanie Exferany prerušiť. Po objasnení príčiny abnormalít testu funkcie pečene alebo po návrate k normálnym hladinám možno zvážiť opatrné opätovné začatie liečby s nižšou dávkou, po ktorom nasleduje postupné zvyšovanie dávky.
Exferana sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 5.2).
Tabuľka 5 Súhrn odporúčaní pre monitorovanie bezpečnosti
| Test | Frekvencia |
| Kreatinín v sére | Pred liečbou dvojmo.Počas prvého mesiaca liečby alebo po úprave dávky (vrátane zmeny liekovej formy) týždenne.Následne mesačne. |
| Klírens kreatinínu a/alebo cystatínu C v plazme | Pred liečbou.Počas prvého mesiaca liečby alebo po úprave dávky (vrátane zmeny liekovej formy) týždenne.Následne mesačne. |
| Proteinúria | Pred liečbou. Následne mesačne. |
| Iné ukazovatele funkcie obličkovýchtubulov (ako sú glykozúriau nediabetických pacientov a nízke hladiny draslíka, fosfátu, horčíka alebo urátu v sére, fosfatúria, aminoacidúria) | Podľa potreby. |
| Sérové aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza | Pred liečbou.Počas prvého mesiaca liečby každý druhý týždeň.Následne mesačne |
| Sluchové a zrakové vyšetrenia | Pred liečbou. Následne ročne. |
| Telesná hmotnosť, výška, sexuálny vývin | Pred liečbou.Ročne u pediatrických pacientov. |
U pacientov s krátkou predpokladanou dĺžkou života (napr. s vysokorizikovými myelodysplastickými syndrómami), zvlášť keď sprievodné ochorenia môžu zvýšiť riziko nežiaducich udalostí, prínos Exferany môže byť obmedzený a môže byť menší ako riziká. Preto sa liečba Exferanou u týchto pacientov neodporúča.
U starších pacientov je potrebná opatrnosť pre vyšší výskyt nežiaducich reakcií (najmä hnačky).
Údaje u detí s talasémiou nezávislou od transfúzií sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1). Vzhľadom na to sa má liečba Exferanou dôsledne sledovať, aby sa zistili jej nežiaduce účinky a aby sa sledovala záťaž železom u pediatrickej populácie. U detí s talasémiou nezávislou od transfúzií a so závažným preťažením železom si má byť lekár pred liečbou Exferanou navyše vedomý, že následky dlhodobej expozície u takýchto pacientov v súčasnosti nie sú známe.
Gastrointestinálne poruchy
U pacientov, ktorí dostávali deferasirox, vrátane detí a dospievajúcich, sa zaznamenala ulcerácia a krvácanie v hornej časti gastrointestinálneho traktu. U niektorých pacientov sa pozorovali mnohopočetné vredy (pozri časť 4.8). Zaznamenali sa prípady komplikácie vredov s perforáciou
tráviaceho traktu. Tiež boli hlásené fatálne gastrointestinálne krvácania, najmä u starších pacientov, ktorí mali hematologické malignity a/alebo nízky počet trombocytov. Lekári a pacienti majú dávať pozor na prejavy a príznaky gastrointestinálnej ulcerácie a krvácania počas liečby Exferanou.
V prípade gastrointestinálnej ulcerácie alebo krvácania sa má Exferana vysadiť a musia sa okamžite začať ďalšie vyšetrenia a liečba. Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú Exferanu v kombinácii s látkami, ktoré majú známy ulcerogénny potenciál, napr. NSAID, kortikosteroidy alebo perorálne bisfosfonáty, u pacientov, ktorí dostávajú antikoagulanciá a u pacientov s počtom trombocytov nižším ako 50 000/mm3 (50 x 109/l) (pozri časť 4.5).
Poruchy kože
Počas liečby Exferanou sa môže objaviť kožná vyrážka. Vyrážky vo väčšine prípadov spontánne vymiznú. Keď je potrebné liečbu prerušiť, možno po vymiznutí vyrážky liečbu znova začať s nižšou dávkou, po ktorej nasleduje postupné zvyšovanie dávky. V závažných prípadoch možno opätovne začať liečbu v kombinácii s krátkym obdobím podávania perorálnych steroidov. Boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), ktoré môžu ohrozovať život alebo byť fatálne. V prípade podozrenia na akúkoľvek SCAR sa má liečba Exferanou okamžite ukončiť a nemá sa znova podať. V čase predpísania lieku majú byť pacienti poučení o prejavoch a príznakoch závažných kožných reakcií a majú byť dôsledne sledovaní.
Reakcie z precitlivenosti
Prípady závažných reakcií z precitlivenosti (napr. anafylaxie a angioedému) boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali deferasirox, pričom k nástupu reakcie došlo vo väčšine prípadov počas prvého mesiaca liečby (pozri časť 4.8). Ak sa takéto reakcie vyskytnú, liečba Exferanou sa má ukončiť a má sa začať
primeraná liečba. Pre riziko anafylaktického šoku sa deferasirox nesmie znovu podať pacientom, ktorí mali reakciu z precitlivenosti (pozri časť 4.3).
Zrak a sluch
Boli hlásené poruchy sluchu (zhoršený sluch) a zraku (zákal očnej šošovky) (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby a následne v pravidelných intervaloch (každých 12 mesiacov) sa odporúčajú testy sluchu a zraku (vrátane fundoskopie). Ak sa zaznamenajú poruchy počas liečby, možno zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby.
Poruchy krvi
Po uvedení na trh sa vyskytli hlásenia o leukopénii, trombocytopénii alebo pancytopénii (alebo zhoršení týchto cytopénií) a o zhoršení anémie u pacientov liečených deferasiroxom. Väčšina týchto pacientov už mala hematologické poruchy, ktoré sa často spájajú so zlyhaním kostnej drene. Nemožno však vylúčiť, že liečba k nim prispieva alebo ich zhoršuje. Prerušenie liečby sa má zvážiť u pacientov, u ktorých vznikne nevysvetlená cytopénia.
Ďalšie opatrenia
Hladinu feritínu v sére sa odporúča stanovovať každý mesiac, aby sa posúdila odpoveď pacienta na liečbu a aby sa zabránilo nadmernému chelačnému účinku (pozri časť 4.2). Zníženie dávky alebo podrobnejšie monitorovanie funkcií obličiek a pečene a hladín sérového feritínu sa odporúča v čase liečby vysokými dávkami a keď sú hladiny sérového feritínu blízko cieľového rozmedzia. Ak feritín v sére trvale klesá pod 500 μg/l (pri preťažení železom spôsobenom transfúziami) alebo pod 300 μg/l (pri talasemických syndrómoch nezávislých od transfúzií), má sa zvážiť prerušenie liečby.
Výsledky stanovenia hladín sérového kreatinínu, sérového feritínu a sérových aminotransferáz sa majú
zaznamenávať a pravidelne sa má hodnotiť ich vývoj.
V dvoch klinických skúšaniach u pediatrických pacientov liečených deferasiroxom počas až 5 rokov nebol ovplyvnený rast a pohlavný vývin (pozri časť 4.8). Ako všeobecné preventívne opatrenie pri liečbe pediatrických pacientov s preťažením železom spôsobeným transfúziami, sa však majú pred liečbou a v pravidelných intervaloch (každých 12 mesiacov) kontrolovať telesná hmotnosť, výška
a pohlavný vývin.
Známa komplikácia závažného preťaženia železom, je porucha funkcie srdca. U pacientov so
závažným preťažením železom, sa má počas dlhodobej liečby Exferanou kontrolovať funkcia srdca.
Pomocné látky
Exferana obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Bezpečnosť deferasiroxu v kombinácii s inými chelátormi železa sa nestanovila. Preto sa nesmie
kombinovať s liečbou inými chelátormi železa (pozri časť 4.3).
Interakcie s jedlom
Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) deferasiroxu vo forme filmom obalených tabliet sa zvýšila (o 29 %), keď sa užíval spolu s jedlom s vysokým obsahom tukov. Filmom obalené tablety Exferany sa musia užívať buď nalačno alebo s ľahkým jedlom, pokiaľ možno v ten istý čas každý deň (pozri časť 4.2 a 5.2).
Látky, ktoré môžu znížiť systémovú expozíciu Exferany
Metabolizmus deferasiroxu závisí od enzýmov UGT. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi spôsobilo súbežné podanie deferasiroxu (jednorazová dávka 30 mg/kg, vo forme dispergovateľnej tablety) a silného induktora UGT rifampicínu (opakované dávky 600 mg/deň) pokles expozície deferasiroxu
o 44 % (90% IS – Index spoľahlivosti: 37 % - 51 %). Preto súbežné použitie Exferany so silnými
induktormi UGT (napr. rifampicínom, karbamazepínom, fenytoínom, fenobarbitalom, ritonavirom) môže mať za následok zníženie účinnosti Exferany. Počas použitia tejto kombinácie a po tejto kombinácii sa má monitorovať hladina feritínu v sére pacienta a ak je to potrebné, dávka Exferany sa má upraviť.
Cholestyramín výrazne znížil expozíciu deferasiroxu v mechanistickej štúdii na stanovenie rozsahu enterohepatálneho recyklovania (pozri časť 5.2).
Interakcia s midazolamom a inými látkami metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi spôsobilo súbežné podanie dispergovateľných tabliet deferasiroxu a midazolamu (testovacieho substrátu CYP3A4) zníženie expozície midazolamu o 17 % (90 % IS: 8 %
- 26 %). V podmienkach klinickej praxe môže byť tento účinok výraznejší. Vzhľadom na možný pokles účinnosti je preto potrebná opatrnosť, keď sa deferasirox kombinuje s látkami metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4 (napr. cyklosporínom, simvastatínom, hormonálnymi kontraceptívami, bepridilom, ergotamínom).
Interakcia s repaglinidom a inými látkami metabolizovanými prostredníctvom CYP2C8
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi spôsobilo súbežné podanie deferasiroxu, ako stredne silného inhibítora CYP2C8 (30 mg/kg denne, vo forme dispergovateľnej tablety) s repaglinidom, substrátom CYP2C8, podaným ako jednorazová dávka 0,5 mg, približne 2,3-násobné zvýšenie AUC (90 % IS [2,03-2,63]) a 1,6-násobné zvýšenie Cmax repaglinidu (90 % IS [1,42-1,84]). Pretože sa interakcia nezisťovala pri vyšších dávkach ako 0,5 mg repaglinidu, je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu deferasiroxu a repaglinidu. Ak sa táto kombinácia zdá nevyhnutná, je potrebné starostlivé klinické sledovanie a monitorovanie glukózy v krvi (pozri časť 4.4). Interakciu medzi deferasiroxom a inými substrátmi CYP2C8, ako je paklitaxel, nemožno vylúčiť.
Interakcia s teofylínom a inými látkami metabolizovanými prostredníctvom CYP1A2
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súbežné podávanie deferasiroxu, ako inhibítora CYP1A2 (opakovaná dávka 30 mg/kg/deň, vo forme dispergovateľnej tablety) a substrátu CYP1A2 teofylínu (jednorazová dávka 120 mg) malo za následok zvýšenie AUC teofylínu o 84 % (90 % IS: 73 %
až 95 %). Cmax sa po jednorazovom podaní nezmenila, ale pri chronickom podávaní sa očakáva zvýšenie Cmax teofylínu. Preto sa súbežné použitie deferasiroxu s teofylínom neodporúča. Ak sa deferasirox a teofylín podávajú súbežne, má sa zvážiť monitorovanie koncentrácie teofylínu a zníženie dávky teofylínu. Interakciu medzi deferasiroxom a inými substrátmi CYP1A2 nemožno vylúčiť. Pre látky, ktoré sa metabolizujú prevažne prostredníctvom CYP1A2 a ktoré majú úzky terapeutický index (napr. klozapín, tizanidín), platia rovnaké odporúčania ako pre teofylín.
Ďalšie informácie
Súbežné podávanie deferasiroxu a antacíd obsahujúcich hliník sa formálne nesledovalo. Hoci deferasirox má nižšiu afinitu k hliníku ako k železu, neodporúča sa užívať tablety deferasiroxu s antacidami obsahujúcimi hliník.
Súbežné podávanie deferasiroxu s látkami, ktoré majú známy ulcerogénny potenciál, napr. NSAID (vrátane kyseliny acetylsalicylovej vo vysokých dávkach), kortikosteroidmi alebo perorálnymi bisfosfonátmi, môže zvýšiť riziko gastrointestinálnych toxických účinkov (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie deferasiroxu s antikoagulanciami tiež môže zvýšiť riziko gastrointestinálneho krvácania. Keď sa deferasirox kombinuje s týmito látkami, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie.
Súbežné podávanie deferasiroxu a busulfánu malo za následok zvýšenie expozície busulfánu (AUC), ale mechanizmus tejto interakcie nie je jasný. Ak je to možné, je potrebné vykonať hodnotenie farmakokinetiky (AUC, klírens) skúšobnej dávky busulfánu, aby sa dávka prispôsobila.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku deferasiroxu.
Štúdie na zvieratách preukázali určitú reprodukčnú toxicitu pri dávkach toxických pre matky (pozri
časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Ako preventívne opatrenie sa odporúča neužívať Exferanu počas gravidity, pokiaľ to nie je
nevyhnutné.
Exferana môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív (pozri časť 4.5). Ženám v plodnom veku sa počas užívania Exferany odporúča používať ďalšiu alebo alternatívnu metódu nehormonálnej antikoncepcie.
Dojčenie
V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že deferasirox sa rýchlo a vo veľkej miere vylučuje do materského mlieka. Nepozoroval sa žiadny účinok na potomstvo. Nie je známe, či sa deferasirox vylučuje do ľudského mlieka.
Dojčenie sa počas užívania Exferany neodporúča.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o fertilite u ľudí. U zvierat sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na samčiu
alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).
Exferana má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa ako menej častá nežiaduca reakcia vyskytnú závraty, majú byť opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov (pozri časť 4.8).
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Najčastejšie reakcie hlásené počas chronickej liečby z klinických štúdií vykonaných s dispergovateľnými tabletami deferasiroxu u dospelých a pediatrických pacientov zahŕňajú gastrointestinálne poruchy (hlavne nauzea, vracanie, hnačka alebo bolesť brucha) a kožnú vyrážku. Hnačka je hlásená častejšie u pediatrických pacientov vo veku 2 až 5 rokov a u starších pacientov. Tieto reakcie závisia od dávky, sú zväčša mierne až stredne silné, spravidla prechodné a zväčša vymiznú dokonca aj pri pokračujúcej liečbe.
Počas klinických štúdií sa približne u 36 % pacientov vyskytlo zvýšenie sérového kreatinínu závislé od dávky, hoci väčšina hodnôt zostala v normálnom rozmedzí. Pokles priemerného klírensu kreatinínu sa pozoroval u pediatrických aj dospelých pacientov s beta-talasémiou a preťažením železom počas prvého roka liečby, ale sú dôkazy, že k ďalšiemu poklesu v nasledujúcich rokoch liečby nedochádza. Zaznamenalo sa zvýšenie pečeňových aminotransferáz. Kvôli bezpečnosti sa odporúča naplánovať harmonogram monitorovania obličkových a pečeňových parametrov. Poruchy sluchu (zhoršenie sluchu) a zraku (zákal šošovky) sú menej časté, a tiež sa odporúčajú každoročné vyšetrenia (pozri časť 4.4).
Pri použití deferasiroxu boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú zoradené podľa nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 6 Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme: Pancytopénia1, trombocytopénia1, zhoršená anémia1, neutropénia1
Poruchy imunitného systému
Neznáme: Reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaktickej reakcie a angioedému)1
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme: Metabolická acidóza1
Psychické poruchy
Menej časté: Úzkosť, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy
Menej časté: Závrat
Poruchy oka
Menej časté: Katarakta, makulopatia
Zriedkavé: Optická neuritída
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Hluchota
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Laryngeálna bolesť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Hnačka, zápcha, vracanie, nauzea, bolesť brucha, abdominálna distenzia, dyspepsia
Menej časté: Gastrointestinálne krvácanie, vred žalúdka (vrátane mnohopočetných
vredov), vred dvanástnika, gastritída
Zriedkavé: Ezofagitída
Neznáme: Gastrointestinálna perforácia1, akútna pankreatitída1
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: Zvýšenie aminotransferáz
Menej časté: Hepatitída, cholelitiáza
Neznáme: Zlyhanie pečene1,2
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Vyrážka, svrbenie
Menej časté: Porucha pigmentácie
Zriedkavé: Neznáme:
Reakcia na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) Stevensov-Johnsonov syndróm1, hypersenzitívna vaskulitída1, urtikária1, multiformný erytém1, alopécia1, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)1
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Zvýšenie kreatinínu v krvi
Časté: Proteinúria
Menej časté: Porucha obličkových tubulov2 (získaný Fanconiho syndróm), glykozúria Akútne zlyhanie obličiek1,2, tubulointersticiálna nefritída1, nefrolitiáza1,
Neznáme: renálna tubulárna nekróza1
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Pyrexia, edém, únava
1 Nežiaduce reakcie hlásené zo skúseností po uvedení na trh. Sú získané zo spontánnych hlásení, pri
ktorých nie je vždy možné spoľahlivo stanoviť frekvenciu alebo príčinný vzťah k expozícii lieku.
2 Boli hlásené ťažké stavy spojené so zmenami vedomia v kontexte hyperamoanemickej encefalopatie.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Žlčové kamene a s nimi súvisiace poruchy žlčových ciest boli hlásené asi u 2 % pacientov. Zvýšenie pečeňových aminotransferáz bolo hlásené ako nežiaduca reakcia u 2 % pacientov. Zvýšenie aminotransferáz na viac ako 10-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, naznačujúce hepatitídu, bolo menej časté (0,3 %). V rámci skúseností po uvedení na trh sa pri deferasiroxe zaznamenalo zlyhanie pečene, niekedy fatálne (pozri časť 4.4). Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o metabolickej acidóze. Väčšina z týchto pacientov mala poškodenie obličiek, renálnu tubulopatiu (Fanconiho syndróm) alebo hnačku alebo stavy, pri ktorých je porucha acidobázickej rovnováhy známou komplikáciou (pozri časť 4.4). Pozorovali sa prípady závažnej akútnej pankreatitídy bez zdokumentovaného základného ochorenia žlčových ciest. Tak ako pri liečbe inými chelátormi železa, bola u pacientov liečených deferasiroxom menej často pozorovaná strata schopnosti počuť vysoké frekvencie a zákaly očnej šošovky (začínajúce katarakty) (pozri časť 4.4).
Klírens kreatinínu pri preťažení železom spôsobenom transfúziami
V retrospektívnej metaanalýze údajov 2 102 dospelých a pediatrických pacientov s beta-talasémiou s preťažením železom spôsobeným transfúziami, ktorí boli liečení dispergovateľnými tabletami deferasiroxu v dvoch randomizovaných a štyroch otvorených štúdiách trvajúcich až päť rokov, sa počas prvého roku liečby pozoroval priemerný pokles klírensu kreatinínu o 13,2 % u dospelých pacientov (95 % IS: -14,4 % až -12,1 %; n=935) a o 9,9 % u pediatrických pacientov (95 % IS: - 11,1 % až -8,6 %; n=1 142). Ďalší pokles priemerných hodnôt klírensu kreatinínu sa nepozoroval
u 250 pacientov, ktorí sa sledovali až po dobu piatich rokov.
Klinická štúdia u pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií
V štúdii trvajúcej 1 rok u pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií a s preťažením železom (dispergovateľné tablety v dávke 10 mg/kg/deň) boli hnačka (9,1 %), vyrážka (9,1 %) a nauzea (7,3 %) najčastejšími nežiaducimi udalosťami súvisiacimi so skúšaným liekom. Abnormálne hodnoty kreatinínu v sére sa zaznamenali u 5,5 % a klírensu kreatinínu u 1,8 % pacientov. Zvýšenie pečeňových aminotransferáz na viac ako 2-násobok východiskovej hodnoty a 5-násobok hornej hranice normálnych hodnôt sa zaznamenalo u 1,8 % pacientov.
Pediatrická populácia
V dvoch klinických skúšaniach u pediatrických pacientov liečených deferasiroxom až po dobu
5 rokov nebol ovplyvnený rast a pohlavný vývin (pozri časť 4.4).
Hnačka je hlásená častejšie u pediatrických pacientov vo veku 2 až 5 rokov ako u starších pacientov.
Obličková tubulopatia sa zaznamenala hlavne u detí a dospievajúcich s beta-talasémiou liečených deferasiroxom. V hláseniach po uvedení lieku na trh sa vyskytlo veľké množstvo prípadov metabolickej acidózy u detí v spojitosti s Fanconiho syndrómom.
Bola hlásená akútna pankreatitída, obzvlášť u detí a dospievajúcich. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Včasné prejavy predávkovania sú tráviace problémy ako bolesť brucha, hnačka, nauzea a vracanie. Boli hlásené poruchy obličiek a pečene, vrátane prípadov zvýšených pečeňových enzýmov a kreatinínu, ktoré sa znormalizovali po ukončení liečby. Jednorazovo chybne podaná dávka
90 mg/kg viedla k Fanconiho syndrómu, ktorý ustúpil po liečbe.
Špecifické antidotum pre deferasirox neexistuje. Môžu byť indikované štandardné postupy liečby
predávkovania, ako aj symptomatická liečba, podľa toho, ako je to z lekárskeho hľadiska vhodné.
Farmakologické vlastnosti - Exferana 360 mg
Farmakoterapeutická skupina: Látky tvoriace cheláty so železom, ATC kód: V03AC03 Mechanizmus účinku
Deferasirox je perorálne účinný chelátor, ktorý je vysoko selektívny pre železo (III). Je to trojdonorový
ligand, ktorý viaže železo s vysokou afinitou v pomere 2:1. Deferasirox podporuje vylučovanie železa, primárne stolicou. Deferasirox má nízku afinitu k zinku a medi, a preto nevyvoláva trvalý pokles hladín týchto kovov v sére.
Farmakodynamické účinky
V metabolickej štúdii bilancie železa u dospelých pacientov s preťažením železom pri talasémii, deferasirox v denných dávkach 10, 20 a 40 mg/kg (vo forme dispergovateľných tabliet), vyvolával v priemere čisté vylučovanie 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg telesnej hmotnosti/deň.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdie klinickej účinnosti sa vykonali s deferasiroxom vo forme dispergovateľných tabliet (nižšie uvedené ako deferasirox). V porovnaní s deferasiroxom vo forme dispergovateľných tabliet je dávka deferasiroxu vo filmom obalených tabletách o 30 % nižšia ako dávka deferasiroxu v dispergovateľ-ných tabletách, zaokrúhlene na najbližšiu celú tabletu (pozri časť 5.2).
Deferasirox sa skúšal u 411 dospelých (vek ≥ 16 rokov) a 292 pediatrických pacientov (vo veku 2 až
< 16 rokov) s chronickým preťažením železom spôsobeným krvnými transfúziami. Z pediatrických pacientov 52 bolo vo veku 2 až 5 rokov. Základné ochorenia vyžadujúce transfúzie zahŕňali beta-talasémiu, kosáčikovitú anémiu a iné vrodené a získané anémie (myelodysplastické syndrómy [MDS], Diamondov-Blackfanov syndróm, aplastickú anémiu a iné veľmi zriedkavé anémie).
Denná liečba s deferasiroxom vo forme dispergovateľných tabliet dávkami 20 a 30 mg/kg počas jedného roka u dospelých a pediatrických pacientov s beta-talasémiou, ktorí často dostávali transfúzie, viedla k zníženiu indikátorov celkového obsahu železa v organizme; koncentrácia železa v pečeni sa znížila v priemere o približne -0,4 a -8,9 mg Fe/g pečene (hmotnosť sušiny získanej biopsiou) a hladina sérového feritinínu sa znížila v priemere o približne -36 a -926 µg/l. Pri týchto rovnakých dávkach bol pomer vylučovania železa: príjmu železa 1,02 (udávaná čistá bilancia železa) a 1,67 (udávaná čistá hodnota eliminácie železa).
Deferasirox vyvolal podobnú odpoveď u pacientov s preťažením železom pri iných anémiách. Denné dávky 10 mg/kg (vo forme dispergovateľných tabliet) počas jedného roka by mohli udržať hladinu železa v pečeni a hladinu sérového feritínu a indukovať vyrovnanú bilanciu železa u pacientov, ktorí dostávajú občasné transfúzie alebo výmenné transfúzie. Hladina sérového feritínu hodnotená pri každej mesačnej kontrole odrážala zmeny koncentrácie železa v pečeni, čo naznačuje, že zmeny hodnôt hladiny sérového feritínu sa dajú použiť na sledovanie odpovede na liečbu.
Obmedzené klinické údaje (29 pacientov s normálnou východiskovou funkciou srdca) pri použití MRI ukazujú, že liečba deferasiroxom v dávke 10-30 mg/kg/deň (vo forme dispergovateľných tabliet) počas 1 roka tiež môže znížiť hladinu železa v srdci (v priemere sa MRI T2* zvýšil z 18,3 na 23,0 milisekúnd).
Základná analýza pivotného porovnávacieho klinického skúšania u 586 pacientov s beta-talasémiou a preťažením železom spôsobeným transfúziami, nepreukázala noninferioritu dispergovateľných
tabliet deferasiroxu oproti deferoxamínu pri analýze celkovej populácie pacientov. Z následnej analýzy tohto klinického skúšania vyplynulo, že v podskupine pacientov s koncentráciou železa v pečeni
≥ 7 mg Fe/g dw, ktorí boli liečení dispergovateľnými tabletami deferasiroxu (20 a 30 mg/kg) alebo deferoxamínom (35 až ≥ 50 mg/kg), sa dosiahli kritériá noninferiority. Avšak u pacientov
s koncentráciou železa v pečeni < 7 mg Fe/g dw, ktorí boli liečení dispergovateľnými tabletami deferasiroxu (5 a 10 mg/kg) alebo deferoxamínom (20 až 35 mg/kg), sa noninferiorita nestanovila pre nepomer v dávkovaní oboch chelátorov. Tento nepomer vznikol, pretože pacienti liečení deferoxamínom smeli dostávať svoju pôvodnú dávku používanú pred klinickým skúšaním, aj keď bola vyššia ako dávka určená protokolom. Na tomto pivotnom klinickom skúšaní sa zúčastnilo 56 pacientov mladších ako 6 rokov, z ktorých 28 dostávalo dispergovateľné tablety deferasiroxu.
Z predklinických a klinických skúšaní vyplynulo, že deferasirox vo forme dispergovateľných tabliet môže byť rovnako aktívny ako deferoxamín, keď sa používa v pomere dávok 2:1 (t.j. dávka deferasiroxu vo forme dispergovateľných tabliet je číselne rovná polovici dávky deferoxamínu). Pre deferasirox vo forme filmom obalených tabliet možno stanoviť pomer dávok 3:1 (t.j. dávka deferasiroxu vo forme filmom obalených tabliet je číselne rovná jednej tretine dávky deferoxamínu). Toto odporúčanie pre dávkovanie sa však prospektívne nehodnotilo v klinických štúdiách.
Okrem toho, u pacientov s rôznymi zriedkavými anémiami alebo kosáčikovitou anémiou, ktorí mali koncentráciu železa v pečeni ≥ 7 mg Fe/g dw, vyvolal deferasirox vo forme dispergovateľných tabliet v dávke do 20 a 30 mg/kg zníženie koncentrácie železa v pečeni a sérového feritínu porovnateľné
s tým, ktoré sa dosiahlo u pacientov s beta-talasémiou.
Placebom kontrolovaná randomizovaná štúdia sa uskutočnila u 225 pacientov s MDS (nízke/int.1 - riziko) a preťažením železom spôsobeným transfúziami. Výsledky tejto štúdie naznačujú, že existuje pozitívny vplyv deferasiroxu na prežitie bez udalostí (EFS, event-free survival, kompozitný primárny cieľ zahrňujúci nefatálne srdcové alebo hepatálne udalosti) a na hladiny sérového feritínu.
Bezpečnostný profil bol konzistentný s predchádzajúcimi štúdiami u dospelých pacientov s MDS.
Počas 5-ročnej observačnej štúdie, v ktorej 267 detí vo veku 2 až < 6 rokov (pri zaradení) s transfúznou hemosiderózou dostávalo deferasirox, neboli klinicky významné rozdiely v profile bezpečnosti
a znášanlivosti deferasiroxu u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 6 rokov v porovnaní s celkovou populáciou dospelých a staršou pediatrickou populáciou, vrátane zvýšenia sérového kreatinínu
o > 33 % a nad hornú hranicu normálneho rozmedzia pri ≥ 2 po sebe nasledujúcich stanoveniach (3,1 %), a zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT) na viac ako 5-násobok hornej hranice normálneho
rozmedzia (4,3 %). Jednotlivé prípady zvýšenia ALT boli hlásené u 20,0 % a aspartátaminotransferázy u 8,3 % zo 145 pacientov, ktorí ukončili štúdiu.
V štúdii na stanovenie bezpečnosti filmom obalených a dispergovateľných tabliet deferasiroxu sa
173 dospelých a pediatrických pacientov s talasémiou závislou od transfúzií alebo myelodysplastickým syndrómom liečilo 24 týždňov. Pozoroval sa porovnateľný profil bezpečnosti pri filmom obalených
a dispergovateľných tabletách.
Otvorená randomizovaná štúdia 1:1 sa uskutočnila u 224 pediatrických pacientov s anémiou závislou od transfúzií a s preťažením železom spôsobeným transfúziami vo veku od 2 do < 18 rokov za účelom vyhodnotiť compliance liečby, účinnosť a bezpečnosť deferasiroxu vo forme granulátu v porovnaní s dispergovateľnými tabletami. Väčšina pacientov (142, 63,4 %) v štúdií bola s beta talasémiou major, 108 (48,2 %) pacientov predtým neužívalo chelátovú liečbu železom (ICT, iron chelation therapy) (priemerný vek 2 roky, 92,6 % vo veku od 2 do < 10 rokov) a 116 pacientov (51,8 %) bolo predliečených s ICT (priemerný vek 7,5 roka, 71,6 % vo veku od 2 do < 10 rokov) z ktorých 68,1 % už predtým dostávalo deferasirox. V primárnej analýze vykonanej u pacientov bez predchádzajúcej ICT liečby bola po 24 týždňoch miera compliance 84,26 % v skupine s deferasiroxom vo forme dispergovateľných tabliet a 86,84 % v skupine s deferasiroxom vo forme granulátu, bez štatisticky významného rozdielu. Podobne sa nezistil štatisticky významný rozdiel v priemerných zmenách oproti východiskovým hodnotám v hladinách feritínu v sére (SF) medzi dvomi liečebnými skupinami
(-171,52 μg/l [95 % IS: -517,40; 174,36] pre formu dispergovateľné tablety [DT] a 4,84 μg/l [95 % IS:
-333,58; 343,27] pre formu granulát, rozdiel medzi priemermi [granulát – DT] 176,36 μg/l [95 % IS:
-129,00; 481,72], obojstranná hodnota p = 0,25). Štúdia dospela k záveru že compliance a účinnosť liečby sa v rozdielnych časových úsekoch (24 a 48 týždňov) nelíšila medzi deferasirox granulátom a
deferasirox dispergovateľnými tabletami. Bezpečnostný profil bol celkovo porovnateľný medzi formou granulát a dispergovateľné tablety.
U pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií a s preťažením železom sa liečba dispergovateľnými tabletami deferasiroxu vyhodnotila v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 1 rok. Skúšanie porovnalo účinnosť dvoch rôznych režimov liečby dispergovateľnými tabletami s deferasiroxom (začiatočné dávky
5 a 10 mg/kg/deň, 55 pacientov v každej skupine liečby) a zodpovedajúceho placeba (56 pacientov). Do skúšania bolo zaradených 145 dospelých a 21 pediatrických pacientov. Primárnym parametrom účinnosti bola zmena koncentrácie železa v pečeni (LIC) po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Jedným zo sekundárnych parametrov účinnosti bol rozdiel hladiny feritínu v sére medzi východiskovou hodnotou a hodnotou v štvrtom kvartáli. Pri začiatočnej dávke
10 mg/kg/deň vyvolal deferasirox vo forme dispergovateľných tabliet zníženie indikátorov celkového železa v organizme. V priemere sa koncentrácia železa v pečeni znížila o 3,80 mg Fe/g dw u pacientov liečených deferasiroxom vo forme dispergovateľných tabliet (začiatočná dávka 10 mg/kg/deň)
a zvýšila o 0,38 mg Fe/g dw u pacientov liečených placebom (p < 0,001). V priemere sa hladina feritínu v sére znížila o 222,0 µg/l u pacientov liečených deferasiroxom vo forme dispergovateľných tabliet (začiatočná dávka 10 mg/kg/deň) a zvýšila o 115 µg/l u pacientov liečených placebom
(p < 0,001).
Filmom obalené tablety deferasiroxu vykazujú vyššiu biologickú dostupnosť ako deferasirox vo forme dispergovateľných tabliet. Po úprave sily boli filmom obalené tablety (360 mg sila) ekvivalentné s dispergovateľnými tabletami deferasiroxu (500 mg sila) s ohľadom na plochu pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) v podmienkach nalačno. Cmax sa zvýšila o 30 % (90 % IS: 20,3 % - 40,0 %); avšak analýza pomeru klinickej expozície k odpovedi nepreukázala žiadny dôkaz o klinicky relevantnom účinku takéhoto zvýšenia.
Absorpcia
Deferasirox (vo forme dispergovateľných tabliet) sa absorbuje po perorálnom podaní s priemerným časom dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) približne 1,5 až 4 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť (AUC) deferasiroxu (vo forme dispergovateľných tabliet) je približne 70 % v porovnaní s intravenóznym podaním. Absolútna biologická dostupnosť filmom obalených tabliet nebola stanovená.
Biologická dostupnosť filmom obalených tabliet deferasiroxu je o 36 % vyššia ako
u dispergovateľných tabliet.
Štúdia vplyvu jedla u zdravých dobrovoľníkov zahŕňajúca podanie filmom obalených tabliet
v podmienkach nalačno a s jedlom s nízkym obsahom tuku (obsah tuku <10 % kalórií) alebo
s vysokým obsahom tuku (obsah tuku >50 % kalórií) preukázala, že hodnoty AUC a Cmax boli po jedle s nízkym obsahom tuku mierne znížené (o 11 % a 16 %, v uvedenom poradí). Po jedle s vysokým obsahom tuku boli hodnoty AUC a Cmax zvýšené (o 18 % a 29 %, v uvedenom poradí). Zmenou liekovej formy a vplyvom jedla s vysokým obsahom tuku môže dôjsť k aditívnemu zvýšeniu Cmax, preto sa odporúča užiť filmom obalené tablety nalačno alebo s ľahkým jedlom.
Distribúcia
Deferasirox sa vo veľkej miere (99 %) viaže na bielkoviny plazmy, takmer výlučne na sérový albumín a má malý distribučný objem, u dospelých približne 14 litrov.
Biotransformácia
Hlavná metabolická dráha deferasiroxu je glukuronidácia s následným vylučovaním do žlče. Pravdepodobne dochádza k dekonjugácii glukuronidov v čreve a následnej reabsorpcii (enterohepatálny cyklus): v štúdii so zdravými dobrovoľníkmi vyvolalo podanie cholestyramínu po jednorazovej dávke deferasiroxu pokles expozície deferasiroxu (AUC) o 45 %.
Glukuronidácia deferasiroxu prebieha hlavne prostredníctvom UGT1A1 a v menšej miere UGT1A3.
Zdá sa, že cytochrómom CYP450 katalyzovaný (oxidačný) metabolizmus deferasiroxu je u ľudí menej významný (približne 8 %). Inhibícia metabolizmu deferasiroxu hydroxymočovinou in vitro sa nepozorovala.
Eliminácia
Deferasirox a jeho metabolity sa primárne vylučujú stolicou (84 % dávky). Vylučovanie deferasiroxu a jeho metabolitov obličkami je minimálne (8 % dávky). Priemerný polčas eliminácie (t1/2) bol
v rozmedzí od 8 do 16 hodín. Na vylučovaní deferasiroxu žlčou sa podieľajú prenášače MRP2 a MXR (BCRP).
Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0-24h deferasiroxu sa zvyšujú v závislosti od dávky približne lineárne v podmienkach rovnovážneho stavu. Pri opakovanom podávaní sa expozícia zvyšuje akumulačným faktorom 1,3 až 2,3.
Charakteristika pacientov
Pediatrickí pacienti
Celková expozícia deferasiroxu u dospievajúcich (12 až ≤ 17 rokov) a detí (2 až < 12 rokov)
po jednorazovom a opakovanom podávaní bola nižšia, ako u dospelých pacientov. U detí mladších ako 6 rokov bola expozícia o približne 50 % nižšia ako u dospelých. Keďže dávkovanie sa individuálne upravuje podľa odpovede na liečbu, nepredpokladá sa, že to bude mať klinické dôsledky.
Pohlavie
Ženy majú mierne nižší zdanlivý klírens (o 17,5 %) deferasiroxu v porovnaní s mužmi. Keďže dávkovanie sa individuálne upravuje podľa odpovede na liečbu, nepredpokladá sa, že to bude mať klinické dôsledky.
Starší pacienti
Farmakokinetika deferasiroxu sa nesledovala u starších pacientov (vo veku 65 rokov alebo viac).
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
Farmakokinetika deferasiroxu sa nesledovala u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Farmakokinetiku deferasiroxu neovplyvnili hladiny pečeňových aminotransferáz až do 5-násobku hornej hranice normálneho rozmedzia.
V klinickej štúdii, v ktorej sa použili jednorazové dávky 20 mg/kg dispergovateľných tabliet deferasiroxu, sa priemerná expozícia zvýšila o 16 % u jedincov s ľahkou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) a o 76 % u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) oproti jedincom s normálnou funkciou pečene. Priemerná Cmax deferasiroxu u jedincov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa zvýšila o 22 %. Expozícia sa zvýšila 2,8-násobne u jedného jedinca s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmaceutické informácie - Exferana 360 mg
Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza (typ 101 a 102)
povidón K30 krospovidón (typ A a B) poloxamér 188
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý
stearát horečnatý
Obal tablety:
hypromelóza (E464) monohydrát laktózy oxid titaničitý (E171) triacetín
indigotín hliníkový lak (E132)
PVC/PVDC-hliníkové blistre a Al/Al blistre.
Jednotlivé balenia obsahujúce 30 alebo 90 filmom obalených tabliet. Blistrová fólia môže byť
perforovaná alebo neperforovaná.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.