Atorvastatin Teva 10 mg Filmom obalená tableta

Hypercholesterolémia

Atorvastatin Teva je indikovaný ako doplnok k diéte na zníženie zvýšených hladín celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a triglyceridov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov a starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), keď diéta a iné nefarmakologické postupy nie sú dostatočne účinné.

Atorvastatin Teva je indikovaný aj na zníženie hladín celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako doplnok k iným liečebným

metódam na zníženie hladiny lipidov (napr. aferéza lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)) alebo ak

takéto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, o ktorých sa predpokladá, že majú vysoké riziko prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok pri úprave ďalších rizikových faktorov.

Dávkovanie

Pred začatím liečby Atorvastatinom Teva sa má pacient nastaviť na štandardnú nízkocholesterolovú diétu a v tejto diéte má pokračovať aj počas liečby Atorvastatinom Teva.

Dávka sa má určiť individuálne podľa východiskovej hodnoty LDL-cholesterolu, cieľa liečby

a pacientovej odpovede na liečbu.

Zvyčajná počiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa má vykonávať v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je postačujúca dávka Atorvastatinu Teva 10 mg jedenkrát denne. Terapeutický účinok sa prejaví do 2 týždňov a maximálny terapeutický účinok sa zvyčajne dosiahne do 4 týždňov. Účinok je počas dlhodobej liečby zachovaný.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu Atorvastatinom Teva 10 mg denne. Dávky sa majú určiť individuálne a upravovať v 4-týždňových intervaloch až na 40 mg denne. Potom sa dávka môže zvýšiť buď na maximálne 80 mg denne, alebo sa podáva 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne v kombinácii so sekvestrantom žlčových kyselín.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Sú dostupné iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má používať ako doplnok k iným liečebným metódam

na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL aferéza) u týchto pacientov alebo ak takéto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V skúšaniach primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Na dosiahnutie hladín (LDL-) cholesterolu

zodpovedajúcich súčasným odporúčaniam môžu byť potrebné vyššie dávky.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Atorvastatín sa má u pacientov s poruchou funkcie pečene používať opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením pečene je použitie Atorvastatinu Teva kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie s inými liekmi

U pacientov užívajúcich antivirotiká proti hepatitíde typu C ako elbasvir/grazoprevir alebo letermovir na profylaxiu cytomegalovírusovej infekcie spolu s atorvastatínom nemá dávka atorvastatínu presiahnuť 20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

Použitie atorvastatínu sa neodporúča u pacientov užívajúcich letermovir súbežne s cyklosporínom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky sú podobné ako u bežnej populácie.

Pediatrická populácia Hypercholesterolémia:

Liečbu u detí majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti

sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil priebeh liečby.

U pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 10 rokov a starších sa

odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne (pozri časť 5.1).

Dávka sa môže zvýšiť na 80 mg denne, podľa odpovede a znášanlivosti. Dávky sa majú individualizovať podľa odporúčaného terapeutického cieľa. Úpravy sa majú robiť v intervaloch

4 týždne alebo dlhšie. Titrácia dávky na 80 mg denne je podporovaná údajmi zo štúdie u dospelých a obmedzenými klinickými údajmi zo štúdií u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (pozri časti 4.8 a 5.1).

Existujú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku od 6 do 10 rokov odvodené z otvorených štúdií. Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov. Spôsob podávania

Atorvastatin Teva sa užíva perorálne. Každá denná dávka atorvastatínu sa užíva naraz celá a môže sa užívať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

Atorvastatin Teva je kontraindikovaný u pacientov:

• s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným, pretrvávajúcim zvýšením hodnôt sérových transamináz nad trojnásobok hornej hranice referenčného rozpätia.

  – počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

• liečených antivirotikami proti hepatitíde typu C glekaprevirom/pibrentasvirom.

Porucha funkcie pečene

Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a potom v pravidelných intervaloch počas liečby. Funkčné vyšetrenia pečene sa tiež majú vykonať u pacientov, u ktorých sa vyvinú akékoľvek prejavy alebo príznaky možného poškodenia pečene. Pacientov, u ktorých sa zistia zvýšené hladiny transamináz, je potrebné sledovať, pokiaľ sa ich hodnoty neupravia.

Pri pretrvávajúcom zvýšení hladín transamináz nad 3-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (Upper Limit of Normal, ULN) sa odporúča dávku Atorvastatinu Teva znížiť alebo liečbu ukončiť (pozri časť 4.8).

Atorvastatin Teva sa má užívať opatrne u pacientov, ktorí nadmerne požívajú alkohol a/alebo majú

v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)

V post-hoc analýze podtypov cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických cievnych mozgových príhod u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo najmä u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali v anamnéze hemoragickú cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny mozgový infarkt. U pacientov, ktorí majú v anamnéze hemoragickú cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny mozgový infarkt, je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý,

a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej cievnej mozgovej

príhody (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA-reduktázy, môže mať v zriedkavých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré môžu progredovať

do rabdomyolýzy, čo je potenciálne fatálny stav charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (nad 10-násobok ULN), do myoglobinémie a myoglobinúrie, čo môže viesť k zlyhaniu obličiek.

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi, pozitívnej

anti-HMG-CoA-reduktázovej protilátke a zlepšeniu pomocou imunosupresív.

Myasténia gravis a okulárna myasténia

V niekoľkých prípadoch bolo hlásené, že statíny vyvolávajú de novo alebo zhoršujú už existujúcu myasténiu gravis alebo okulárnu myasténiu (pozri časť 4.8). Atorvastatin Teva sa má v prípade zhoršenia príznakov vysadiť. Boli hlásené rekurencie po (opätovnom) podaní rovnakého alebo iného statínu.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať opatrne pacientom s predisponovanými faktormi pre vznik rabdomyolýzy. Pred začatím liečby statínmi sa má hladina kreatínkinázy stanoviť v nasledujúcich prípadoch:

• porucha funkcie obličiek,

• hypotyreóza,

• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových ochorení,

• predchádzajúca anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi,

• predchádzajúca anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo nadmerné požívanie alkoholu,

• potreba takéhoto vyšetrenia sa má zvážiť u starších pacientov (vo veku > 70 rokov), ak sú u nich

  prítomné iné predisponujúce faktory pre vznik rabdomyolýzy,

• stavy, kde sa môžu vyskytnúť zvýšené plazmatické koncentrácie, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a v ďalších osobitných skupinách pacientov vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

  V takýchto prípadoch sa riziko liečby musí starostlivo zvážiť vo vzťahu k možnému prínosu

  a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak je východisková hodnota CK významne zvýšená (na viac

  ako 5-násobok ULN), liečba sa nesmie začať.

  Stanovenie hladín kreatínkinázy

  Hladiny kreatínkinázy (CK) sa nemajú stanovovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek možnej alternatívnej príčiny zvýšenia hladín CK, keďže to sťažuje interpretáciu zistených hodnôt.

  Ak je východisková hodnota CK významne zvýšená (na viac ako 5-násobok ULN), musí sa znovu stanoviť po 5 až 7 dňoch kvôli potvrdeniu výsledkov.

  Počas liečby

• Pacienti majú byť požiadaní, aby ihneď nahlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, najmä ak sú sprevádzané malátnosťou alebo horúčkou.

• Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa u neho stanoviť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú významne zvýšené (na viac ako 5-násobok ULN), liečba sa musí ukončiť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné ťažkosti, má sa zvážiť prerušenie liečby, dokonca aj vtedy, ak sú hodnoty CK zvýšené na ≤ 5-násobok ULN.

• Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa upravia, je možné uvažovať o opätovnom nasadení atorvastatínu alebo o nasadení alternatívneho statínu, a to za použitia najnižšej dávky

  a pri súčasnom dôkladnom sledovaní pacienta.

• Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde ku klinicky významnému zvýšeniu hodnôt CK (nad desaťnásobok ULN) alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje, keď sa atorvastatín podáva súbežne s určitými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, ako sú napríklad silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibítory HIV proteázy vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru, atď.). Riziko myopatie môže byť zvýšené aj pri súbežnom používaní gemfibrozilu a iných derivátov kyseliny fibrovej, antivirotík na liečbu hepatitídy typu C (HCV) (napr. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erytromycínu, niacínu alebo ezetimibu. Ak je to možné, namiesto týchto liekov sa majú zvážiť alternatívne (neinteragujúce) liečby.

V prípadoch, keď je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, sa má starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Ak pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. V prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa dôkladné klinické monitorovanie u týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Riziko myopatie a/alebo rabdomyolýzy sa môže zvýšiť pri súbežnom podávaní inhibítorov HMG-CoA reduktázy (napr. atorvastatínu) a daptomycínu (pozri časť 4.5). Má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby Atorvastatinom Teva u pacientov užívajúcich daptomycín, pokiaľ prínosy súbežného podávania neprevážia riziko. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, hladiny CK sa majú merať 2-3-krát týždenne a u pacientov sa majú pozorne sledovať akékoľvek prejavy alebo symptómy, ktoré by mohli predstavovať myopatiu.

Atorvastatín sa nesmie podávať súbežne so systémovou liečbou kyselinou fusidovou alebo počas 7 dní od ukončenia liečby kyselinou fusidovou. V prípade pacientov, u ktorých je užívanie systémovej liečby kyselinou fusidovou považované za nevyhnutné, má byť liečba statínmi prerušená po celú dobu trvania liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, ktorým bola podávaná kombinácia kyseliny fusidovej a statínov, boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený o potrebe vyhľadať lekársku pomoc ihneď, ako sa u neho objavia príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečba statínmi sa môže znovu začať sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Vo výnimočných prípadoch, kedy je potrebné dlhodobé podávanie systémovej liečby kyselinou fusidovou, napríklad pri liečbe závažných infekcií, sa má potreba súbežného podávania Atorvastatinu Teva s kyselinou fusidovou zvážiť z prípadu na prípad a pod prísnym lekárskym dohľadom.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi jeho prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravia (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že u pacienta vzniklo intersticiálne ochorenie pľúc, liečba statínmi sa má ukončiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínom. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

Pediatrická populácia

V trojročnej štúdii na základe hodnotenia celkového dospievania a vývoja, hodnotenia podľa Tannerovej stupnice a merania výšky a telesnej hmotnosti (pozri časť 4.8) nebol pozorovaný žiadny klinicky významný vplyv na rast a pohlavné dospievanie.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate

zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinok iných súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pečeňových transportérov, polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (organic anion- transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) a transportéra 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatínu sú substráty OATP1B1. Atorvastatín sa identifikoval aj ako substrát pre efluxné transportéry

P-glykoproteínu (P-gp) a proteín rezistencie proti rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), ktoré môžu limitovať absorpciu atorvastatínu z čreva a jeho žlčový klírens (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie atorvastatínu a zvýšeniu rizika myopatie. Riziko môže byť tiež zvýšené pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časti 4.3 a 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Ukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výraznému zvýšeniu koncentrácie atorvastatínu (pozri Tabuľku 1 a špecifické informácie nižšie). Ak je to možné, silné inhibítory CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, niektoré antivirotiká používané na liečbu HCV (napr. elbasvir/grazoprevir) a inhibítory HIV-proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa nemajú súbežne podávať. V prípadoch, kde je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, sa majú zvážiť nižšie počiatočné a maximálne dávky atorvastatínu a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta (pozri Tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Zvýšené riziko

myopatie bolo pozorované pri podávaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie

hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín neboli vykonané. O amiodaróne

a verapamile je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenie expozície atorvastatínu. Preto sa má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta, ak sa súbežne používa so stredne silnými inhibítormi CYP3A4. Odporúča sa náležité klinické sledovanie po začatí liečby alebo

po úprave dávky inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A (napr. efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Kvôli duálnemu mechanizmu interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia hepatálneho vychytávania transportéra OATP1B1) sa odporúča simultánne podávanie atorvastatínu s rifampicínom, keďže oneskorené podávanie atorvastatínu po podaní rifampicínu je spojené so signifikantným znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak je súbežné podávanie nevyhnutné, pacienti majú byť starostlivo sledovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportérov

Inhibítory transportných proteínov môžu zvyšovať systémovú expozíciu atorvastatínu. Cyklosporín aj letermovir sú inhibítory transportérov zapojených do dispozície atorvastatínu, t. j. OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, čo vedie k zvýšenej systémovej expozícii atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Účinok inhibície hepatálneho vychytávania transportérov na expozíciu atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri Tabuľku 1).

Použitie atorvastatínu sa neodporúča u pacientov užívajúcich letermovir súbežne s cyklosporínom (pozri časť 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrovej

Použitie fibrátov v monoterapii sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy.

Riziko týchto účinkov môže byť zvýšené pri súbežnom užívaní derivátov kyseliny fibrovej

a atorvastatínu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa najnižšia dávka atorvastatínu

na dosiahnutie liečebného účinku a pacient musí byť starostlivo sledovaný (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu v monoterapii sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť zvýšené pri súbežnom užívaní ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa starostlivé klinické sledovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (pomer koncentrácie atorvastatínu: 0,74) pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolestipolu väčší než pri podávaní oboch liečiv

v monoterapii.

Kyselina fusidová

Pri súbežnom podávaní systémovej liečby kyselinou fusidovou so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či už farmakodynamika alebo farmakokinetika alebo obe) zatiaľ nie je známy. U pacientov, ktorým bola podávaná táto kombinácia, boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov).

Pokiaľ je systémová liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba atorvastatínom sa má prerušiť počas trvania liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.4).

Kolchicín

Hoci sa interakčné štúdie s kolchicínom a atorvastatínom nevykonali, pri súbežnom podávaní kolchicínu s atorvastatínom boli hlásené prípady myopatie, preto sa má postupovať opatrne pri predpisovaní atorvastatínu s kolchicínom.

Daptomycín

Pri súbežnom podávaní inhibítorov HMG-CoA reduktázy (napr. atorvastatínu) s daptomycínom boli hlásené prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa primerané klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

Účinok atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín

Súbežné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu mierne zvýšilo rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacientov užívajúcich digoxín je potrebné náležite sledovať.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnym kontraceptívom viedlo k zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov dlhodobo užívajúcich warfarín spôsobilo súbežné podávanie 80 mg atorvastatínu denne s warfarínom malé skrátenie protrombínového času asi o 1,7 sekundy počas prvých 4 dní podávania, ktorý sa vrátil k normálnym hodnotám do 15 dní liečby atorvastatínom.

Aj napriek tomu, že boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky signifikantnej interakcie s antikoagulanciami, protrombínový čas má byť stanovený pred začatím liečby atorvastatínom

u pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá kumarínového typu a dostatočne často po začatí liečby na to, aby bolo zrejmé, že nedošlo k výraznej zmene protrombínového času. Po ustálení protrombínového času môže byť protrombínový čas sledovaný v bežných intervaloch, ktoré sú odporúčané u pacientov liečených antikoagulanciami kumarínového typu. Pri zmene dávky atorvastatínu alebo pri prerušení liečby sa má zopakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom

nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí nie sú liečení

antikoagulanciami.

Pediatrická populácia

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií v pediatrickej populácii nie je známy. Vyššie uvedené interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať do úvahy u pediatrickej populácie.

Liekové interakcie

Tabuľka 1: Účinok súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

& Predstavuje pomer liečob (súbežne podávané liečivo plus atorvastatín oproti samotnému atorvastatínu). # Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

• Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych (atorvastatínu a metabolitov) inhibítorov HMG-CoA- reduktázy 1,3-násobne.

  ** Pomer založený na jednej vzorke odobratej 8 až 16 hodín po podaní dávky.

  OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; TID (ter in die)

  = trikrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

  Tabuľka 2: Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

  Atorvastatína dávkovacia schéma	Súbežne podávaný liek
  	Liek/Dávka (mg)	Pomer AUC&	Klinické odporúčanie
  80 mg ODpočas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	1,15	Pacienti užívajúci digoxín majúbyť náležite monitorovaní.
  40 mg ODpočas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD,2 mesiace	1,281,19	Žiadne osobitné odporúčania.
  80 mg ODpočas 15 dní	* fenazón, 600 mg, SD	1,03	Žiadne osobitné odporúčania.

  • noretindrón 1 mg

  • etinylestradiol 35 µg

  10 mg SD	tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID,7 dní	1,08	Žiadne osobitné odporúčania.
  10 mg ODpočas 4 dní	fosamprenavir 1400 mg BID,14 dní	0,73	Žiadne osobitné odporúčania.
  10 mg ODpočas 4 dní	fosamprenavir 700 mgBID/ritonavir 100 mg BID, 14 dní	0,99	Žiadne osobitné odporúčania.

  & Predstavuje pomer liečob (súbežne podávané liečivo plus atorvastatín oproti samotnému atorvastatínu).

• Súbežné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať vhodný typ antikoncepcie (pozri časť 4.3).

Gravidita

Atorvastatín je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola preukázaná. U gravidných žien neboli robené žiadne kontrolované klinické skúšania

s atorvastatínom. Vyskytli sa zriedkavé hlásenia o kongenitálnych anomáliách po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA-reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba atorvastatínom u matky môže znížiť hladiny mevalonátu u plodu, ktorý je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a prerušenie liečby liekmi znižujúcimi hladinu tukov počas tehotenstva má iba malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Preto sa Atorvastatin Teva nemá používať u žien, ktoré sú tehotné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú tehotné. Liečba Atorvastatinom Teva má byť prerušená počas tehotenstva alebo dovtedy, kým sa nepotvrdí, že žena nie je tehotná (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sú atorvastatín alebo jeho metabolity vylučované do ľudského mlieka. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov podobné koncentráciám v mlieku (pozri časť 5.3). Z dôvodu potenciálnych závažných nežiaducich účinkov ženy užívajúce Atorvastatin Teva nesmú dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách atorvastatín nemal vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

Atorvastatin Teva má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

V placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s atorvastatínom so 16 066 pacientmi (8 755 liečených atorvastatínom oproti 7 311 užívajúcich placebo) liečených priemerne 53 týždňov, 5,2 % pacientov liečených atorvastatínom prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich účinkov v porovnaní s 4,0 % pacientov užívajúcich placebo.

Na základe údajov z klinických štúdii a rozsiahlej skúsenosti po uvedení lieku na trh uvádza nasledujúca tabuľka profil nežiaducich účinkov atorvastatínu.

Odhadované frekvencie nežiaducich účinkov sú zoradené podľa nasledujúcej konvencie:

časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);

veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Časté: nazofaryngitída

Poruchy krvi a lymfatického systému Zriedkavé: trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie Veľmi zriedkavé: anafylaxia

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia

Menej časté: hypoglykémia, zvýšenie telesnej hmotnosti, anorexia

Psychické poruchy

Menej časté: nočné mory, nespavosť

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Menej časté: závraty, parestézia, hypestézia, dysgeúzia, amnézia

Zriedkavé: periférna neuropatia

Neznáme: myasténia gravis

Poruchy oka

Menej časté: nejasné videnie

Zriedkavé: porucha zraku

Neznáme: okulárna myasténia

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinitus

Veľmi zriedkavé: strata sluchu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, flatulencia, dyspepsia, nauzea, hnačka

Menej časté: vracanie, bolesť brucha v hornej a dolnej časti, grganie, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest Menej časté: hepatitída

Zriedkavé: cholestáza Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: urtikária, kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, lichenoidná reakcia na liek

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta Menej časté: bolesť krku, svalová únava

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, ruptúra svalu, tendinopatia, niekedy

skomplikovaná natrhnutím Veľmi zriedkavé: syndróm podobný lupusu

Neznáme: nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (pozri časť

4.4)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Veľmi zriedkavé: gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: malátnosť, asténia, bolesť na hrudníku, periférny edém, únava, horúčka

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšenie kreatínkinázy v krvi

Menej časté: prítomnosť bielych krviniek v moči

Tak ako pri užívaní iných inhibítorov HMG-CoA-reduktázy bol u pacientov užívajúcich atorvastatín

hlásený vzostup hladín sérových transamináz. Tieto zmeny boli zvyčajne mierne, prechodné

a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (nad trojnásobok hornej hranice referenčného rozpätia) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie záviselo od dávky a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

K zvýšeniu hodnôt sérovej kreatínkinázy (CK) nad 3-násobok hornej hranice referenčného rozpätia došlo u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako pri užívaní iných inhibítorov HMG- CoA-reduktázy v klinických skúšaniach. K zvýšeniu hodnôt nad 10-násobok hornej hranice referenčného rozpätia došlo u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti vo veku 10 až 17 rokov liečení atorvastatínom mali profil nežiaducich účinkov

vo všeobecnosti podobný profilu u pacientov užívajúcich placebo, najčastejšími nežiaducimi účinkami pozorovanými v obidvoch skupinách, bez ohľadu na hodnotenie príčinných súvislostí, boli infekcie.

V trojročnej štúdii na základe hodnotenia celkového dospievania a vývoja, hodnotenia podľa Tannerovej stupnice a merania výšky a telesnej hmotnosti nebol pozorovaný žiadny klinicky významný vplyv na rast a pohlavné dospievanie. Profil bezpečnosti a znášanlivosti u pediatrických pacientov bol podobný známemu bezpečnostnému profilu atorvastatínu u dospelých pacientov.

Databáza klinickej bezpečnosti obsahuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov bolo vo veku < 6 rokov, 121 pacientov vo veku 6 až 9 rokov a 392 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí od 10 do 17 rokov. Na základe dostupných údajov je frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí podobná ako u dospelých.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• sexuálna dysfunkcia,

• depresia,

• výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri

  časť 4.4),

• diabetes mellitus: frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta je potrebné liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať funkčné vyšetrenia pečene a majú sa monitorovať hladiny CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické bielkoviny, neočakáva sa, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.