Benlysta 400 mg Prášok na infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
u), napriek štandardnej liečbe. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Ďalšia liečba nie je hradenou liečbou, ak sa po šiestich mesiacoch liečby nepreukáže liečebný účinok podávania lieku (podľa stupnice ECLAM).
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Benlysta 400 mg
Benlysta je indikovaná ako prídavná liečba pacientom vo veku 5 rokov a starším s aktívnym systémovým lupusom erythematosus (SLE) s pozitivitou autoprotilátok a s vysokým stupňom aktivity ochorenia (napr. pozitivita anti-dsDNA protilátok a nízke hladiny komplementu) napriek štandardnej liečbe (pozri časť 5.1).
Benlysta je indikovaná v kombinácii so základnými imunosupresívnymi terapiami na liečbu dospelých
pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou (pozri časti 4.2 a 5.1)
Liečbu Benlystou má začať a viesť kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s diagnostikovaním a liečbou SLE. Infúzie Benlysty musí podávať kvalifikovaný zdravotnícky pracovník vyškolený na podávanie infúznej liečby.
Podanie Benlysty môže mať za následok závažné alebo život ohrozujúce reakcie z precitlivenosti a reakcie na infúziu. U pacientov bolo hlásené objavenie sa príznakov akútnej precitlivenosti po niekoľkých hodinách od podania infúzie. Pozorovaný bol aj návrat klinicky významných reakcií po začiatočnej náležitej liečbe príznakov (pozri časti 4.4 a 4.8). Preto sa musí Benlysta podávať v
prostredí, v ktorom sú okamžite k dispozícii prostriedky na zvládnutie takýchto reakcií. Odporúča sa, aby pacienti zostali pod klinickým dohľadom počas predĺženej časovej doby (počas niekoľkých hodín), a to po minimálne prvých 2 infúziách, berúc do úvahy možnosť reakcie s oneskoreným nástupom.
Pacienti liečení Benlystou musia byť upozornení na možné riziko vzniku závažnej alebo život ohrozujúcej precitlivenosti a na možnosť jej oneskoreného nástupu alebo návratu príznakov. Písomná informácia pre používateľa sa musí pacientovi poskytnúť zakaždým, keď mu je podávaná Benlysta (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Pred podaním infúzie Benlysty sa môže podať premedikácia zahŕňajúca antihistaminikum,
s antipyretikom alebo bez neho (pozri časť 4.4).
U pacientov so SLE alebo s aktívnou lupusovou nefritídou je odporúčaná dávkovacia schéma Benlysty 10 mg/kg telesnej hmotnosti v 0., 14. a 28. deň a následne v 4-týždňových intervaloch. Stav pacienta sa má priebežne vyhodnocovať.
U pacientov so SLE sa má zvážiť ukončenie liečby Benlystou, ak po 6 mesiacoch liečby nedôjde
k žiadnemu zlepšeniu kontroly ochorenia.
U pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou sa má Benlysta používať v kombinácii s kortikosteroidmi a mykofenolátom alebo cyklofosfamidom v indukčnej fáze liečby, alebo s mykofenolátom alebo azatioprínom v udržiavacej fáze liečby.
Prechod z intravenózneho podávania na subkutánne podávanie
SLE
Ak pacient so SLE prechádza z intravenózneho podávania Benlysty na subkutánne podávanie, prvá subkutánna injekcia sa musí podať 1 až 4 týždne po poslednej intravenóznej dávke (pozri časť 5.2).
Lupusová nefritída
Ak pacient s lupusovou nefritídou prechádza z intravenózneho podávania Benlysty na subkutánne podávanie, odporúča sa, aby sa prvá dávka 200 mg subkutánnej injekcie podala 1 až 2 týždne po poslednej intravenóznej dávke. Tento prechod sa môže uskutočniť v ktoromkoľvek čase po tom, ako pacient dostane prvé 2 intravenózne dávky (pozri časť 5.2).
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Údaje týkajúce sa pacientov vo veku ≥ 65 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). U starších pacientov sa má Benlysta používať s opatrnosťou. Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Belimumab bol sledovaný u obmedzeného počtu pacientov so SLE, ktorí mali poruchu funkcie obličiek. Na základe dostupných informácií nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa však kvôli nedostatočným údajom odporúča obozretnosť (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali žiadne špecifické štúdie s Benlystou. Pacienti s poruchou funkcie pečene pravdepodobne nebudú potrebovať úpravu dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
SLE
Odporúčaná dávkovacia schéma Benlysty pre deti vo veku 5 rokov a staršie je 10 mg/kg telesnej hmotnosti v 0., 14. a 28. deň a následne v 4-týždňových intervaloch.
Bezpečnosť a účinnosť intravenózne podávanej Benlysty u detí vo veku menej ako 5 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Lupusová nefritída
Bezpečnosť a účinnosť intravenózne podávanej Benlysty u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Benlysta sa podáva intravenózne infúziou a pred podaním sa musí rekonštituovať a riediť. Pokyny na rekonštitúciu, riedenie a uchovávanie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Benlysta sa musí podávať infúziou trvajúcou 1 hodinu. Benlysta sa nesmie podať formou intravenózneho bolusu.
Ak u pacienta vznikne reakcia na infúziu, rýchlosť infúzie sa môže spomaliť alebo sa jej podávanie môže prerušiť. Ak u pacienta vznikne potenciálne život ohrozujúca nežiaduca reakcia, podávanie infúzie sa musí ihneď ukončiť (pozri časti 4.4 a 4.8).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Benlysta nebola sledovaná v nasledujúcich skupinách dospelých a pediatrických pacientov a neodporúča sa pri:
-
závažnom aktívnom lupuse s postihnutím centrálneho nervového systému (pozri
časť 5.1)
-
HIV
-
hepatitíde B alebo C v anamnéze alebo v súčasnosti
-
hypogamaglobulinémii (IgG < 400 mg/dl) alebo deficiencii IgA (IgA < 10 mg/dl)
-
transplantácii životne dôležitého orgánu alebo transplantácii hematopoetických kmeňových buniek/kostnej drene alebo transplantácii obličky v anamnéze.
Súbežné použitie s liečbou zameranou na ovplyvnenie B-buniek
Dostupné údaje nepodporujú súbežné podávanie rituximabu s Benlystou u pacientov so SLE (pozri časť 5.1). Je potrebná obozretnosť, ak sa Benlysta podáva súbežne s inou liečbou zameranou na ovplyvnenie B-buniek.
Reakcie na infúziu a precitlivenosť
Podanie Benlysty môže mať za následok reakcie z precitlivenosti a reakcie na infúziu, ktoré môžu byť závažné a fatálne. V prípade závažnej reakcie sa musí podávanie Benlysty prerušiť a podať náležitá medikamentózna liečba (pozri časť 4.2). Riziko vzniku reakcií z precitlivenosti je najväčšie pri prvých dvoch infúziách; toto riziko sa však musí vziať do úvahy pri každej podanej infúzii. Pacienti, ktorí majú v anamnéze alergie na viaceré lieky alebo významnú precitlivenosť, môžu byť vystavení zvýšenému riziku.
Pred podaním infúzie Benlysty sa môže podať premedikácia zahŕňajúca antihistaminikum,
s antipyretikom alebo bez neho. Nie sú k dispozícii dostatočné poznatky o tom, či premedikácia znižuje frekvenciu výskytu alebo závažnosť reakcií na infúziu.
V klinických štúdiách postihli závažné reakcie na infúziu a závažné reakcie z precitlivenosti približne 0,9 % dospelých pacientov a zahŕňali anafylaktickú reakciu, bradykardiu, hypotenziu, angioedém a dyspnoe. Reakcie na infúziu sa častejšie vyskytli počas podávania prvých dvoch infúzií a pri následných infúziách sa ich výskyt zvyčajne znížil (pozri časť 4.8). U pacientov bolo hlásené objavenie sa príznakov akútnej precitlivenosti po niekoľkých hodinách od podania infúzie.
Pozorovaný bol aj návrat klinicky významných reakcií po začiatočnej náležitej liečbe príznakov (pozri časti 4.2 a 4.8). Preto sa Benlysta musí podávať v prostredí, v ktorom sú okamžite k dispozícii prostriedky na zvládnutie takýchto reakcií. Odporúča sa, aby pacienti zostali pod klinickým dohľadom počas predĺženej časovej doby (počas niekoľkých hodín), a to po minimálne prvých 2 infúziách, berúc do úvahy možnosť reakcie s oneskoreným nástupom. Pacienti musia byť upozornení na to, že reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť v deň podania infúzie, alebo niekoľko dní po jej podaní, a musia byť informovaní o možných prejavoch a príznakoch a možnosti ich návratu. Pacienti musia byť poučení, aby bezodkladne vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne akýkoľvek z uvedených príznakov. Písomná informácia pre používateľa sa musí pacientovi poskytnúť zakaždým, keď mu je podávaná Benlysta (pozri časť 4.2).
Pozorované boli aj neakútne reakcie z precitlivenosti oneskoreného typu a zahŕňali príznaky akými sú vyrážka, nauzea, únava, myalgia, bolesť hlavy a edém tváre.
Infekcie
Mechanizmus účinku belimumabu môže zvýšiť riziko vzniku infekcií u dospelých a detí s lupusom vrátane oportúnnych infekcií a mladšie deti môžu mať zvýšené riziko. V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt závažných infekcií v skupinách s Benlystou a v skupinách s placebom podobný; fatálne infekcie (napr. pneumónia a sepsa) sa však vyskytli častejšie u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby Benlystou sa má zvážiť očkovanie proti pneumokokom. Liečba Benlystou sa nesmie začať u pacientov s aktívnymi závažnými infekciami (vrátane závažných chronických infekcií). Lekári musia byť obozretní a musia starostlivo posúdiť, či očakávané prínosy prevyšujú riziká, keď uvažujú o použití Benlysty u pacientov s rekurentnou infekciou v anamnéze. Lekári majú pacientov upozorniť, že ak u nich vzniknú príznaky infekcie, majú kontaktovať svojho lekára. Pacienti, u ktorých vznikne infekcia počas podstupovania liečby Benlystou, musia byť pozorne sledovaní a má sa starostlivo
zvážiť prerušenie imunosupresívnej liečby vrátane Benlysty až do vymiznutia infekcie. Riziko
použitia Benlysty u pacientov s aktívnou alebo latentnou tuberkulózou nie je známe. Depresia a suicidalita
V kontrolovaných klinických štúdiách s intravenóznou a so subkutánnou liekovou formou boli psychické poruchy (depresia, samovražedné myšlienky a samovražedné správanie vrátane samovrážd) hlásené častejšie u pacientov, ktorí dostávali Benlystu (pozri časť 4.8). Lekári majú pred začiatkom liečby Benlystou posúdiť riziko depresie a samovraždy, pričom majú vziať do úvahy zdravotnú anamnézu a aktuálny psychický stav pacienta, a majú pokračovať v sledovaní pacientov počas liečby. Lekári musia upozorniť pacientov (a opatrovateľov, keď je to vhodné), aby v prípade nových alebo zhoršujúcich sa psychických príznakov kontaktovali svojho lekára. U pacientov, u ktorých sa vyskytnú takéto príznaky, sa má zvážiť ukončenie liečby.
Závažné kožné nežiaduce reakcie
V súvislosti s liečbou Benlystou boli hlásené Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. Pacientov je potrebné upozorniť na prejavy a príznaky SJS a TEN a pozorne sledovať kožné reakcie. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, Benlysta sa má okamžite vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba. Ak sa u pacienta po použití Benlysty vyvinie SJS alebo TEN, liečba Benlystou sa u tohto pacienta už nikdy nesmie opakovať.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia
Pri liečbe SLE Benlystou bola hlásená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). Lekári musia dávať zvlášť pozor na príznaky poukazujúce na PML, ktoré pacienti nemusia spozorovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychické príznaky a prejavy). Pacienti majú byť sledovaní kvôli akýmkoľvek novým alebo zhoršujúcim sa príznakom alebo prejavom a ak sa takéto
príznaky/prejavy vyskytnú, odoslanie pacienta k neurológovi a vhodné diagnostické postupy zamerané na PML sa musia zvážiť podľa klinickej indikácie. Ak je podozrenie na PML, imunosupresívna liečba vrátane Benlysty sa musí pozastaviť, až kým sa PML nevylúči. Ak sa PML potvrdí, imunosupresívna liečba vrátane Benlysty musí byť ukončená.
Imunizácia
Živé očkovacie látky sa nemajú podať 30 dní pred podaním Benlysty alebo súbežne s jej podaním, keďže klinická bezpečnosť nebola stanovená. K dispozícii nie sú údaje o sekundárnom prenose infekcie z osôb očkovaných živými očkovacími látkami na osoby, ktorým je podávaná Benlysta.
Vzhľadom na mechanizmus účinku môže belimumab ovplyvniť odpoveď na imunizácie. V malej štúdii hodnotiacej odpoveď na 23-valentnú pneumokokovú očkovaciu látku však boli celkové imunitné odpovede na rôzne sérotypy podobné u pacientov so SLE, ktorým sa podávala Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorí v čase očkovania podstupovali štandardnú imunosupresívnu liečbu.
K dispozícii nie sú dostatočné údaje na vyvodenie záverov týkajúcich sa odpovede na iné očkovacie
látky.
Obmedzené údaje poukazujú na to, že Benlysta významne neovplyvňuje schopnosť zachovať si ochrannú imunitnú odpoveď na imunizácie podstúpené ešte pred podaním Benlysty. V podštúdii sa v malej skupine pacientov, ktorí v predchádzajúcom období podstúpili očkovanie proti tetanu, pneumokokom alebo chrípke, preukázalo zachovanie ochranných titrov po liečbe Benlystou.
Malignity a lymfoproliferatívne poruchy
Imunomodulačné lieky vrátane Benlysty môžu zvýšiť riziko malignity. Odporúča sa obozretnosť, keď sa uvažuje o liečbe Benlystou u pacientov s malignitou v anamnéze, alebo keď sa uvažuje
o pokračovaní v liečbe u pacientov, u ktorých vznikne malignita. Pacienti s malígnym nádorom
vyskytujúcim sa v priebehu uplynulých 5 rokov neboli sledovaní, s výnimkou pacientov
s bazocelulárnym alebo skvamocelulárnym karcinómom kože, alebo s karcinómom krčka maternice, ktorý bol úplne excidovaný alebo adekvátne liečený.
Obsah polysorbátu 80
Tento liek obsahuje polysorbát 80 (pozri časť 2), ktorý môže vyvolať alergické reakcie.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Keďže Benlysta prášok na infúzny koncentrát sa však rozpúšťa v roztoku na infúziu, ktorý obsahuje sodík, je potrebné to zohľadniť u pacientov, ktorí sú na kontrolovanej sodíkovej diéte (pozri časť 6.6).
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie v podmienkach in vivo. Tvorba niektorých enzýmov CYP450 je potlačená zvýšenými hladinami niektorých cytokínov počas chronického zápalu. Nie je známe, či by belimumab mohol byť nepriamym modulátorom takýchto cytokínov. Riziko nepriameho zníženia aktivity CYP belimumabom nie je možné vylúčiť. Po začatí alebo ukončení liečby belimumabom sa zváži terapeutické monitorovanie pacientov, ktorí sú liečení substrátmi CYP
s úzkym terapeutickým indexom, ktorých dávka je individuálne upravená (napr. warfarín).
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Benlystou a aspoň
4 mesiace po poslednej dávke. Gravidita
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití Benlysty u gravidných žien. Okrem očakávaného farmakologického účinku, t. j. zníženie počtu B-buniek, sa v štúdiách na zvieratách vykonaných na opiciach nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Benlysta sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos neopodstatňuje potenciálne riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa Benlysta vylučuje do ľudského mlieka alebo či sa po požití systémovo absorbuje. Belimumab sa však zistil v mlieku samíc opíc, ktorým bol podávaný v dávke 150 mg/kg telesnej hmotnosti každé 2 týždne.
Keďže materské protilátky (IgG) sa vylučujú do materského mlieka, odporúča sa urobiť rozhodnutie o tom, či ukončiť dojčenie, alebo či ukončiť liečbu Benlystou, po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch belimumabu na fertilitu u ľudí. Účinky na samčiu
a samičiu fertilitu sa v štúdiách na zvieratách formálne nehodnotili (pozri časť 5.3).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakologického účinku belimumabu sa nepredpokladajú žiadne škodlivé účinky na takéto činnosti. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, sa odporúča mať na pamäti klinický stav jedinca a profil nežiaducich reakcií Benlysty.
Súhrn bezpečnostného profilu u dospelých
Bezpečnosť belimumabu u pacientov so SLE sa hodnotila v troch predregistračných placebom kontrolovaných štúdiách s intravenóznou liekovou formou a v jednej následnej regionálnej placebom kontrolovanej štúdii s intravenóznou liekovou formou, v jednej placebom kontrolovanej štúdii
so subkutánnou liekovou formou a v dvoch postmarketingových placebom kontrolovaných štúdiách s intravenóznou liekovou formou; bezpečnosť u pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou sa hodnotila v jednej placebom kontrolovanej štúdii s intravenóznou liekovou formou.
Údaje uvedené nižšie v tabuľke zobrazujú expozíciu u 674 pacientov so SLE z troch predregistračných klinických štúdií a u 470 pacientov z následnej placebom kontrolovanej štúdie, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne (10 mg/kg telesnej hmotnosti počas 1-hodinovej doby v 0., 14. a 28. deň
a následne každých 28 dní počas 52 týždňov), a u 556 pacientov so SLE, ktorým bola Benlysta podávaná subkutánne (200 mg raz za týždeň počas až 52 týždňov). Uvedené údaje o bezpečnosti zahŕňajú u niektorých pacientov so SLE údaje získané po 52. týždni liečby. Údaje zobrazujú ďalšiu expozíciu u 224 pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne (10 mg/kg telesnej hmotnosti počas až 104 týždňov). Zahrnuté sú aj údaje z hlásení získaných po uvedení lieku na trh.
Väčšine pacientov bol tiež súbežne podávaný jeden alebo viaceré z nasledujúcich liekov na SLE:
kortikosteroidy, imunomodulačné lieky, antimalariká, nesteroidné protizápalové lieky.
Nežiaduce reakcie boli hlásené u 84 % pacientov liečených Benlystou a u 87 % pacientov liečených placebom. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia (u ≥ 5 % pacientov so SLE liečených Benlystou plus štandardnou liečbou a s výskytom o ≥ 1 % vyšším ako pri placebe) bola nazofaryngitída. Podiel pacientov, ktorí ukončili liečbu kvôli nežiaducim reakciám, bol 7 % u pacientov liečených Benlystou a 8 % u pacientov liečených placebom.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (u > 5 % pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou liečených Benlystou plus štandardnou liečbou) boli infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest a pásový opar. Podiel pacientov, ktorí ukončili liečbu kvôli nežiaducim reakciám, bol
12,9 % u pacientov liečených Benlystou a 12,9 % u pacientov liečených placebom.
Závažné kožné nežiaduce reakcie: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN) boli hlásené v súvislosti s liečbou Benlystou (pozri časť 4.4).
Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke
Nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie. Použité kategórie frekvencií sú:
Veľmi časté ≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až < 1/10 Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Neznáme nie je možné odhadnúť z dostupných údajov.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Uvedená frekvencia predstavuje najvyššiu frekvenciu pozorovanú pri ktorejkoľvek z liekových foriem.
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Infekcie a nákazy1 | Veľmi časté | Bakteriálne infekcie, napr. bronchitída, infekcia močových ciest |
| Časté | Vírusová gastroenteritída, faryngitída, nazofaryngitída, vírusová infekcia horných dýchacích ciest | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Časté | Leukopénia |
| Poruchy imunitného systému | Časté | Reakcie z precitlivenosti2 |
| Menej časté | Anafylaktická reakcia | |
| Zriedkavé | Neakútne reakcie z precitlivenosti oneskoreného typu | |
| Psychické poruchy | Časté | Depresia |
| Menej časté | Samovražedné správanie, samovražedné predstavy | |
| Poruchy nervového systému | Časté | Migréna |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Hnačka, nauzea |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Časté | Reakcie v mieste vpichu3, urtikária,vyrážka |
| Menej časté | Angioedém | |
| Neznáme | Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté | Bolesť v končatine |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté | Systémové reakcie súvisiaces podávaním infúzie alebo injekcie2, pyrexia |
1 Ďalšie informácie, pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“ a časť 4.4 „Infekcie“.
2 „Reakcie z precitlivenosti“ pokrývajú skupinu výrazov vrátane anafylaxie a môžu sa prejavovať rôznymi príznakmi zahŕňajúcimi hypotenziu, angioedém, urtikáriu alebo iný typ vyrážky, pruritus a dyspnoe. „Systémové reakcie súvisiace s podávaním infúzie alebo injekcie“ pokrývajú skupinu
výrazov a môžu sa prejavovať rôznymi príznakmi zahŕňajúcimi bradykardiu, myalgiu, bolesť hlavy, vyrážku, urtikáriu, pyrexiu, hypotenziu, hypertenziu, závraty a artralgiu. Vzhľadom na prekrývanie prejavov a príznakov nie je možné vo všetkých prípadoch odlíšiť reakcie z precitlivenosti od systémových reakcií na infúziu alebo injekciu.
3 Týka sa len subkutánnej liekovej formy. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Údaje uvedené nižšie pochádzajú zo súhrnu troch predregistračných klinických štúdií s intravenóznou liekovou formou (iba dávka 10 mg/kg telesnej hmotnosti) a z klinickej štúdie so subkutánnou liekovou formou. Infekcie“ a „Psychické poruchy“ zahŕňajú aj údaje z postmarketingovej štúdie.
Systémové reakcie súvisiace s podávaním infúzie alebo injekcie a precitlivenosť: Systémové reakcie súvisiace s podávaním infúzie alebo injekcie a precitlivenosť sa zvyčajne pozorovali v deň podania, ale akútne reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť aj niekoľko dní po podaní. Pacienti, ktorí majú v anamnéze alergie na viaceré lieky alebo významnú precitlivenosť, môžu byť vystavení zvýšenému riziku.
Výskyt reakcií na infúziu a reakcií z precitlivenosti po intravenóznom podaní, objavujúcich sa do 3 dní od podania infúzie, bol 12 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 10 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo, pričom trvalé ukončenie liečby si vyžiadali u 1,2 % pacientov v skupine
s Benlystou a u 0,3 % pacientov v skupine s placebom.
Infekcie: V predregistračných štúdiách s intravenóznou liekovou formou a subkutánnou liekovou formou u pacientov so SLE bol celkový výskyt infekcií 63 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, aj v skupine, ktorej bolo podávané placebo. Infekcie, ktoré sa vyskytli minimálne u 3 % pacientov liečených Benlystou a minimálne o 1 % častejšie ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo, boli vírusová infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída a bakteriálna infekcia močových ciest. Závažné infekcie sa vyskytli u 5 % pacientov v skupine s Benlystou aj v skupine s placebom; závažné oportúnne infekcie sa vyskytli u 0,4 % pacientov v skupine s Benlystou a u 0 % pacientov
v skupine s placebom. Infekcie vedúce k ukončeniu liečby sa vyskytli u 0,7 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 1,5 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Niektoré infekcie boli ťažké alebo fatálne.
Pre informácie o infekciách pozorovaných u pediatrických pacientov so SLE pozri časť Pediatrická populácia nižšie.
V štúdii u pacientov s lupusovou nefritídou dostávali pacienti základnú štandardnú liečbu (pozri
časť 5.1) a celkový výskyt infekcií bol 82 % u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní so 76 % u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Závažné infekcie sa vyskytli
u 13,8 % u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta a u 17,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Fatálne infekcie sa vyskytli u 0,9 % (2/224) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta,
a u 0,9 % (2/224) pacientov, ktorým bolo podávané placebo.
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, 52-týždňovej postmarketingovej štúdii bezpečnosti u pacientov so SLE (BEL115467), ktorá hodnotila úmrtnosť a špecifické nežiaduce udalostí u dospelých, sa závažné infekcie vyskytli u 3,7 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta (10 mg/kg telesnej hmotnosti intravenózne), v porovnaní so 4,1 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Fatálne infekcie (napr. pneumónia a sepsa) sa však vyskytli u 0,45 % (9/2 002) pacientov liečených Benlystou v porovnaní s 0,15 % (3/2 001) pacientov, ktorým bolo podávané placebo, zatiaľ čo celková úmrtnosť bola 0,50 % (10/2 002) v porovnaní s 0,40 % (8/2 001) v uvedenom poradí. Väčšina fatálnych infekcií bola pozorovaná počas prvých 20 týždňov liečby Benlystou.
Psychické poruchy: V predregistračných klinických štúdiách s intravenóznou liekovou formou
u pacientov so SLE boli závažné psychické udalosti hlásené u 1,2 % (8/674) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti, a u 0,4 % (3/675) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Závažná depresia bola hlásená u 0,6 % (4/674) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti, a u 0,3 % (2/675) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. U pacientov liečených Benlystou (vrátane jedného pacienta, ktorému bola podávaná Benlysta v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti) boli hlásené dve samovraždy.
V postmarketingovej štúdii u pacientov so SLE boli závažné psychické udalosti hlásené
u 1,0 % (20/2 002) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 0,3 % (6/2 001) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Závažná depresia bola hlásená u 0,3 % (7/2 002) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u < 0,1 % (1/2 001) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Celkový výskyt
závažných samovražedných myšlienok alebo závažného samovražedného správania
alebo sebapoškodenia bez pokusu o samovraždu bol 0,7 % (15/2 002) u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a 0,2 % (5/2 001) v skupine s placebom. Samovražda nebola hlásená ani v jednej skupine.
Z vyššie uvedených štúdií s intravenóznou liekovou formou u pacientov so SLE neboli vylúčení
pacienti s psychickými poruchami v anamnéze.
V klinickej štúdii so subkutánnou liekovou formou u pacientov so SLE, z ktorej boli vylúčení pacienti
s psychickými poruchami v anamnéze, boli závažné psychické udalosti hlásené
u 0,2 % (1/556) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a neboli hlásené u žiadneho pacienta,
ktorému bolo podávané placebo. V ani jednej skupine neboli hlásené závažné udalosti súvisiace
s depresiou ani samovraždy.
Leukopénia: Výskyt leukopénie hlásenej u pacientov so SLE ako nežiaduca udalosť bol 3 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 2 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo.
Poruchy gastrointestinálneho traktu: U obéznych pacientov [index telesnej hmotnosti
(BMI) > 30 kg/m2] so SLE liečených intravenózne podávanou Benlystou bol hlásený vyšší výskyt nauzey, vracania a hnačky v porovnaní s placebom a v porovnaní s pacientmi s normálnou telesnou hmotnosťou (BMI ≥ 18,5 až ≤ 30 kg/m2). Žiadne z týchto gastrointestinálnych nežiaducich udalostí u obéznych pacientov neboli závažné.
Pediatrická populácia
Profil nežiaducich reakcií u pediatrických pacientov je založený na jednej štúdii so subkutánnou liekovou formou a na jednej štúdii s intravenóznou liekovou formou.
V 52-týždňovej otvorenej štúdii, v ktorej bola 25 pediatrickým pacientom (vo veku 10 až 17 rokov) so SLE podávaná Benlysta subkutánne pri porovnateľnej expozícii s dospelými (200 mg pri stanovenom dávkovacom intervale na základe telesnej hmotnosti, spolu so súbežne podávanými liekmi základnej liečby), bol bezpečnostný profil u pediatrických pacientov, ktorí dostávali Benlystu subkutánne, v súlade so známym bezpečnostným profilom pre belimumab.
V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bola 53 pacientom (vo veku 6 až 17 rokov) so SLE podávaná Benlysta (10 mg/kg telesnej hmotnosti intravenózne v 0., 14., 28. deň a následne
každých 28 dní, spolu so súbežne podávanými liekmi základnej liečby), neboli v pediatrickej populácii 12-ročných a starších (n = 43) pozorované žiadne nové bezpečnostné signály. Údaje o bezpečnosti
u detí mladších ako 12 rokov (n = 10) sú obmedzené.
Infekcie
Skupina 5- až 11-ročných: infekcie boli hlásené u 8/10 pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta intravenózne, a u 3/3 pacientov, ktorým bolo podávané placebo, a závažné infekcie boli hlásené
u 1/10 pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta intravenózne, a u 2/3 pacientov, ktorým bolo podávané placebo (pozri časť 4.4).
Skupina 12- až 17-ročných: infekcie boli hlásené u 22/43 pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta intravenózne, a u 25/37 pacientov, ktorým bolo podávané placebo, a závažné infekcie boli hlásené
u 3/43 pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta intravenózne, a u 3/37 pacientov, ktorým bolo podávané placebo. V predĺženej fáze s otvorenou liečbou sa zaznamenala jedna fatálna infekcia u pacienta, ktorému bola podávaná Benlysta intravenózne.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti s predávkovaním Benlystou. Nežiaduce reakcie hlásené
v súvislosti s prípadmi predávkovania sa zhodovali s nežiaducimi reakciami očakávanými
pri belimumabe.
Dve dávky do 20 mg/kg telesnej hmotnosti podané s 21-dňovým odstupom intravenóznou infúziou
boli použité u ľudí bez toho, že by došlo k zvýšeniu výskytu či závažnosti nežiaducich reakcií
v porovnaní s podaním dávok 1, 4, alebo 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
V prípade neúmyselného predávkovania majú byť pacienti starostlivo sledovaní a majú dostať vhodnú,
podpornú liečbu.
Farmakologické vlastnosti - Benlysta 400 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG04 Mechanizmus účinku
Belimumab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1 špecificky namierená proti rozpustnému ľudskému proteínu, ktorý pôsobí ako stimulátor B-lymfocytov (BLyS, označovaný aj ako BAFF a TNFSF13B). Belimumab blokuje väzbu rozpustného BLyS, faktora prežitia B-buniek, na jeho receptory na B-bunkách. Belimumab sa na B-bunky neviaže priamo, ale naviazaním sa na BLyS belimumab inhibuje prežitie B-buniek, vrátane autoreaktívnych B-buniek, a znižuje diferenciáciu B-buniek na plazmatické bunky produkujúce imunoglobulín.
U pacientov so SLE a inými autoimunitnými ochoreniami sú hladiny BLyS zvýšené. Existuje súvislosť medzi plazmatickými hladinami BLyS a aktivitou SLE. Relatívne prispenie hladín BLyS k patofyziológii SLE nie je úplne pochopené.
Farmakodynamické účinky
V klinických štúdiách s Benlystou podávanou intravenózne boli pozorované zmeny biomarkerov.
U dospelých pacientov so SLE s hypergamaglobulinémiou nastala do 52. týždňa liečby normalizácia hladín IgG u 49 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 20 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.
U pacientov so SLE s protilátkami proti dvojvláknovej DNA (anti-dsDNA) došlo do 52. týždňa liečby k negativite anti-dsDNA protilátok u 16 % pacientov liečených Benlystou v porovnaní so 7 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.
U pacientov so SLE s nízkymi hladinami komplementu nastala do 52. týždňa liečby normalizácia C3 a C4 u 38 % a 44 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 17 % a 18 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.
Z protilátok proti fosfolipidom boli merané iba protilátky proti kardiolipínu. V 52. týždni liečby sa pozorovalo 37 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgA (p = 0,0003), 26 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgG (p = 0,0324) a 25 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgM (p = NS, 0,46).
V dlhodobom nekontrolovanom predlžení štúdie boli sledované zmeny v B-bunkách (vrátane naivných, pamäťových a aktivovaných B-buniek a plazmatických buniek) a zmeny hladín IgG vyskytujúce sa u pacientov so SLE počas pokračujúcej liečby intravenóznym belimumabom. Po sedem a pol ročnej liečbe (vrátane 72-týždňovej hlavnej („parent“) štúdie) sa pozoroval značný
a trvalý pokles rôznych podskupín B-buniek, ktorý viedol k 87 % mediánu poklesu počtu naivných B-buniek, k 67 % mediánu poklesu pamäťových B-buniek, k 99 % mediánu poklesu aktivovaných B-buniek a k 92 % mediánu poklesu plazmatických buniek po viac ako 7 rokoch liečby. Po približne 7 rokoch sa pozoroval 28 % medián poklesu hladín IgG, pričom u 1,6 % jedincov došlo k poklesu hladín IgG na hodnotu pod 400 mg/dl. Výskyt nežiaducich udalostí hlásených v priebehu štúdie zvyčajne zostával stabilný alebo klesal.
U pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou sa po liečbe Benlystou (10 mg/kg telesnej hmotnosti intravenózne) alebo placebom pozoroval vzostup hladín IgG v sére, ktorý sa spájal so znížením proteinúrie. V porovnaní s placebom sa v skupine s Benlystou pozorovali menšie vzostupy hladín IgG v sére, čo sa očakávalo vzhľadom na známy mechanizmus účinku belimumabu. V 104. týždni bol medián percentuálneho vzostupu hladiny IgG v porovnaní s východiskovou hladinou na úrovni 17 % pri Benlyste a 37 % pri placebe. Pozorované poklesy hladín autoprotilátok, vzostupy hladín komplementu a poklesy počtu cirkulujúcich celkových B-buniek a podskupín B-buniek sa zhodovali s pozorovaniami v štúdiách u pacientov so SLE.
V jednej štúdii s intravenóznou liekovou formou u pediatrických pacientov so SLE (vo veku 6 až 17 rokov) sa farmakodynamická odpoveď zhodovala s údajmi získanými u dospelých.
Imunogenita
Analýza citlivosti zameraná na neutralizujúce protilátky a nešpecifické protilátky proti liečivu (anti-drug antibody - ADA) je obmedzená prítomnosťou liečiva v odobratých vzorkách. Skutočný výskyt neutralizujúcich protilátok a nešpecifických protilátok proti liečivu v sledovanej populácii pacientov preto nie je známy. V dvoch štúdiách fázy III u dospelých so SLE mali 4 z 563 (0,7 %) pacientov v skupine s dávkou 10 mg/kg telesnej hmotnosti a 27 z 559 (4,8 %) pacientov v skupine
s dávkou 1 mg/kg telesnej hmotnosti pozitívny výsledok testu na pretrvávajúcu prítomnosť protilátok proti belimumabu. V štúdiách fázy IIII u pacientov so SLE sa u jedincov pozitívnych na pretrvávajúce protilátky proti belimumabu vyskytli reakcie na infúziu v deň podania dávky u 1/10 (10 %) jedincov v skupine s placebom, u 2/27 (7 %) jedincov v skupine s dávkou 1 mg/kg telesnej hmotnosti a u 1/4 (25 %) jedincov v skupine s dávkou 10 mg/kg telesnej hmotnosti; všetky tieto reakcie na infúziu boli nezávažné a mierne až stredne ťažké. U malého počtu pacientov s ADA boli hlásené závažné/ťažké nežiaduce udalosti. Výskyt reakcií na infúziu u jedincov pozitívnych na pretrvávajúce protilátky proti belimumabu bol porovnateľný s výskytom reakcií na infúziu u pacientov negatívnych na ADA, u ktorých sa vyskytli u 75/552 (14 %) jedincov v skupine s placebom, u 78/523 (15 %) jedincov
v skupine s dávkou 1 mg/kg telesnej hmotnosti a u 83/559 (15 %) jedincov v skupine s dávkou 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
V štúdii u pacientov s lupusovou nefritídou, v ktorej bola 224 dospelým pacientom Benlysta podávaná intravenózne v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti, sa nezistili žiadne protilátky proti belimumabu.
V jednej štúdii s intravenóznou liekovou formou u 6- až 17-ročných pediatrických pacientov so SLE (n = 53) sa u žiadneho pacienta nevytvorili protilátky proti belimumabu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
SLE
Intravenózna infúzia u dospelých
Účinnosť Benlysty podávanej intravenózne sa hodnotila v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s 1 684 pacientmi s klinickou diagnózou SLE podľa klasifikačných kritérií Americkej reumatologickej spoločnosti (American College of Rheumatology, ACR). Pacienti mali aktívny SLE, definovaný ako skóre SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment (Národné hodnotenie bezpečnosti estrogénov pri systémovom lupuse erythematosus); SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (Index aktivity systémového lupusu erythematosus)) ≥ 6 a pozitívne výsledky testu na antinukleárne protilátky (ANA) (titer ANA ≥ 1:80 a/alebo pozitívne anti-dsDNA protilátky [≥ 30 jednotiek/ml])
pri skríningu. Pacientom bol podávaný stabilný režim liečby SLE, ktorý obsahoval (v monoterapii alebo v kombinácii): kortikosteroidy, antimalariká, NSAID alebo iné imunosupresíva. Obe štúdie mali podobnú koncepciu, okrem toho, že štúdia BLISS-76 bola 76-týždňová štúdia a štúdia BLISS-52 bola 52-týždňová štúdia. V oboch štúdiách bol primárny cieľ účinnosti hodnotený po 52. týždňoch.
Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu a pacienti, ktorí mali
závažný lupus s postihnutím centrálneho nervového systému (CNS).
Štúdia BLISS-76 bola vykonaná hlavne v Severnej Amerike a Západnej Európe. Medzi lieky základnej liečby patrili kortikosteroidy (76 %; > 7,5 mg/deň 46 %), imunosupresíva (56 %) a antimalariká (63 %).
Štúdia BLISS-52 bola vykonaná v Južnej Amerike, Východnej Európe, Ázii a Austrálii. Medzi lieky základnej liečby patrili kortikosteroidy (96 %; > 7,5 mg/deň 69 %), imunosupresíva (42 %) a antimalariká (67 %).
Pri zaradení do štúdie malo 52 % pacientov vysokú aktivitu ochorenia (skóre SELENA-SLEDAI
≥ 10), pričom z hľadiska orgánového postihnutia malo 59 % pacientov postihnutie kože a slizníc, 60 % malo postihnutie kostrového svalstva, 16 % malo postihnutie krvi, 11 % malo postihnutie obličiek
a 9 % malo postihnutie ciev (skóre A alebo skóre B podľa indexu BILAG pri zaradení do štúdie).
Primárny cieľ účinnosti bol zložený cieľ (Index SLE respondérov - t. j. pacientov so SLE, ktorí odpovedali na liečbu), ktorý definoval odpoveď na liečbu ako splnenie každého z nasledujúcich kritérií v 52. týždni v porovnaní so stavom pri zaradení do štúdie:
-
≥ 4-bodové zníženie skóre SELENA-SLEDAI a
-
bez nového skóre A pre orgánové postihnutie podľa indexu BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Skupina z Britských ostrov hodnotiaca lupus) alebo 2 nové skóre B pre orgánové postihnutie podľa indexu BILAG a
-
bez zhoršenia (bodové zvýšenie o < 0,30) skóre celkového hodnotenia lekárom (Physician’s
Global Assessment - PGA)
Index SLE respondérov meria zlepšenie aktivity SLE bez toho, že by došlo k zhoršeniu akéhokoľvek
orgánového systému alebo celkového stavu pacienta.
Tabuľka 1. Výskyt odpovede na liečbu v 52. týždni| Odpoveďna liečbu | BLISS-76 | BLISS-52 | Súhrnné údajez BLISS-76 a BLISS-52 | |||
| Placebo1(n = 275) | Benlysta 10 mg/kg1(n = 273) | Placebo1(n = 287) | Benlysta 10 mg/kg1(n = 290) | Placebo1(n = 562) | Benlysta 10 mg/kg1(n = 563) | |
| Index SLE | 33,8 % | 43,2 % | 43,6 % | 57,6 % | 38,8 % | 50,6 % |
| respondérov | (p = 0,021) | (p = 0,0006) | (p< 0,0001) | |||
| Pozorovaný | 9,4 % | 14,0 % | 11,8 % | |||
| rozdiel oproti | ||||||
| placebu | ||||||
| Pomer šancí | 1,52 | 1,83 | 1,68 | |||
| (95 % IS) | (1,07; 2,15) | (1,30; 2,59) | (1,32; 2,15) | |||
| oproti placebu | ||||||
| Zložky Indexu SLE respondérov | ||||||
| Percento | 35,6 % | 46,9 % | 46,0 % | 58,3 % | 40,9 % | 52,8 % |
| pacientov so | (p = 0,006) | (p = 0,0024) | (p < 0,0001) | |||
| znížením skóre | ||||||
| SELENA- | ||||||
| SLEDAI o ≥ 4 | ||||||
| Percento | 65,1 % | 69,2 % | 73,2 % | 81,4 % | 69,2 % | 75,5 % |
| pacientov bez | (p = 0,32) | (p = 0,018) | (p = 0,019) | |||
| zhoršenia | ||||||
| podľa indexu | ||||||
| BILAG | ||||||
| Percento | 62,9 % | 69,2 % | 69,3 % | 79,7 % | 66,2 % | 74,6 % |
| pacientov bez | (p = 0,13) | (p = 0,0048) | (p = 0,0017) | |||
| zhoršenia | ||||||
| podľa PGA | ||||||
1 Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu.
V súhrnnej analýze týchto dvoch štúdií sa zistilo, že percentuálny podiel pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie užívali > 7,5 mg/deň prednizónu (alebo ekvivalentu) a u ktorých sa priemerná dávka kortikosteroidov znížila minimálne o 25 % na dávku rovnajúcu sa prednizónu ≤ 7,5 mg/deň počas
40. až 52. týždňa, bol 17,9 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 12,3 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo (p = 0,0451).
Vzplanutie SLE bolo definované podľa upraveného indexu vzplanutia SLE v rámci
SELENA-SLEDAI. Medián času do prvého vzplanutia ochorenia bol dlhší v kombinovanej skupine, ktorej bola podávaná Benlysta v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podávané placebo (110 oproti 84 dňom, pomer rizík = 0,84, p = 0,012). Závažné vzplanutia ochorenia boli pozorované u 15,6 % pacientov v skupine s Benlystou oproti 23,7 % pacientov v skupine s placebom počas 52 týždňov pozorovania (pozorovaný rozdiel medzi liečbami = -8,1 %; pomer rizík = 0,64, p = 0,0011).
Pri podávaní Benlysty sa v porovnaní s placebom preukázalo zlepšenie únavy meranej pomocou škály FACIT-únava v súhrnnej analýze. Priemerná zmena skóre v 52. týždni oproti východiskovému skóre bola významne väčšia pri Benlyste v porovnaní s placebom (4,70 oproti 2,46, p = 0,0006).
Univariantná a multivariantná analýza primárneho cieľa vykonaná vo vopred špecifikovaných podskupinách preukázala, že liečba mala najväčší prínos pre pacientov s vyššou aktivitou ochorenia vrátane pacientov so skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10 alebo pacientov vyžadujúcich steroidy na kontrolu ochorenia alebo pacientov s nízkymi hladinami komplementu.
Post-hoc analýza identifikovala podskupiny pacientov s vysokou odpoveďou na liečbu, medzi ktorých patrili pacienti, ktorí mali pri zaradení do štúdie nízke hladiny komplementu a pozitívne
anti-dsDNA protilátky; výsledky týkajúce sa tejto konkrétnej skupiny pacientov s vyššou aktivitou
ochorenia, pozri tabuľku 2. Pri zaradení do štúdie malo 64,5 % z týchto pacientov skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10.
Tabuľka 2. Pacienti s nízkymi hladinami komplementu a pozitívnymi anti-dsDNA protilátkami pri zaradení do štúdie| Podskupina | Pozitívne anti-dsDNA protilátky a nízke hladiny komplementu | |
| Súhrnné údaje z BLISS-76 a BLISS-52 | Placebo(n = 287) | Benlysta 10 mg/kg(n = 305) |
| Výskyt odpovede na liečbu podľa SRI (Indexu SLE | 31,7 | 51,5 (p < 0,0001) |
| respondérov) v 52. týždni (%) | ||
| Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) | 19,8 | |
| Výskyt odpovede na liečbu podľa SRI (okrem zmien | 28,9 | 46,2 (p < 0,0001) |
| hladín komplementu a anti-dsDNA protilátok) | ||
| v 52. týždni (%) | ||
| Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) | 17,3 | |
| Závažné vzplanutia ochorenia počas 52 týždňov | ||
| Pacienti, u ktorých došlo k závažnému vzplanutiu | 29,6 | 19,0 |
| ochorenia (%) | ||
| Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) | 10,6 | |
| Čas do závažného vzplanutia ochorenia [Pomer rizík | ||
| (95 % IS)] | 0,61 (0,44; 0,85) | |
| (p = 0,0038) | ||
| Zníženie dávky prednizónu o ≥ 25 % oproti dávke užívanej pri zaradení do štúdie, t. j. na ≤ 7,5 mg/deň počas 40. až 52. týždňa1 (%) | (n=173) 12,1 | (n = 195)18,5 (p = 0,0964) |
| 6,3 | ||
| Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) | ||
| Zlepšenie skóre FACIT-únava oproti východiskovému | 1,99 | 4,21 (p = 0,0048) |
| skóre v 52. týždni (priemer) | ||
| Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu | 2,21 | |
| (priemerný rozdiel) | ||
| Iba štúdia BLISS-76 | Placebo(n = 131) | Benlysta 10 mg/kg(n = 134) |
| Výskyt odpovede na liečbu podľa SRI v 76. týždni (%) | 27,5 | 39,6 (p = 0,0160) |
| Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) | 12,1 | |
1 U pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie užívali dávku prednizónu > 7,5 mg/deň.
Účinnosť a bezpečnosť Benlysty v kombinácii s jedným cyklom rituximabu sa skúmala v 104- týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III, zahŕňajúcej 292 pacientov (BLISS-BELIEVE). Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel jedincov so stavom kontroly ochorenia definovaným ako skóre SLEDAI-2K ≤ 2, dosiahnutým bez imunosupresív a s kortikosteroidmi v dávke ekvivalentnej prednizónu ≤ 5 mg/deň v 52. týždni. Toto bolo dosiahnuté
u 19,4 % (n = 28/144) pacientov liečených Benlystou v kombinácii s rituximabom a u 16,7 %
(n = 12/72) pacientov liečených Benlystou v kombinácii s placebom (pomer šancí 1,27; 95 % IS: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Vyššia frekvencia nežiaducich udalostí (91,7 % oproti 87,5 %), závažných nežiaducich udalostí (22,2 % oproti 13,9 %) a závažných infekcií (9,0 % oproti 2,8 %) bola pozorovaná u pacientov liečených Benlystou v kombinácii s rituximabom v porovnaní s Benlystou v kombinácii s placebom.
Lupusová nefritída
Zo štúdií s intravenóznou liekovou formou u pacientov so SLE, opísaných vyššie, boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú formu aktívnej lupusovej nefritídy; avšak 11 % pacientov malo
pri zaradení do štúdie postihnutie obličiek (na základe hodnotenia skóre A alebo skóre B podľa indexu
BILAG). Nasledujúca štúdia bola vykonaná u pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou.
Účinnosť a bezpečnosť Benlysty 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej intravenózne počas
-
hodinovej doby v 0., 14. a 28. deň a následne každých 28 dní sa hodnotila v 104-týždňovej randomizovanej (1:1), dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III (BEL114054) u 448 pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou. Pacienti mali klinickú diagnózu SLE podľa
klasifikačných kritérií ACR, biopticky potvrdenú lupusovú nefritídu triedy III, IV a/alebo V a pri skríningu mali aktívne ochorenie obličiek vyžadujúce štandardnú liečbu. Štandardná liečba zahŕňala kortikosteroidy, 0 až 3 intravenózne podania metylprednizónu (500 až 1 000 mg na jedno podanie), po ktorých nasledovalo perorálne podávanie prednizónu 0,5 až 1 mg/kg/deň, pričom celková denná dávka bola ≤ 60 mg/deň a postupne bola znížená na ≤ 10 mg/deň do 24. týždňa, spolu:
-
s mofetil-mykofenolátom 1 až 3 g/deň perorálne alebo s mykofenolanom sodným 720 až 2 160 mg/deň perorálne v indukčnej a udržiavacej fáze liečby alebo
-
s cyklofosfamidom 500 mg intravenózne raz za 2 týždne, celkovo 6 infúzií, v indukčnej fáze liečby, po ktorých nasledovalo perorálne podávanie azatioprínu v cieľovej dávke 2 mg/kg/deň v udržiavacej fáze liečby.
-
Táto štúdia bola vykonaná v Ázii, Severnej Amerike, Južnej Amerike a v Európe. Medián veku pacientov bol 31 rokov (rozmedzie: 18 až 77 rokov); väčšinu (88 %) tvorili ženy.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola renálna odpoveď pre primárnu účinnosť (Primary Efficacy Renal Response, PERR) v 104. týždni definovaná ako odpoveď na liečbu v 100. týždni potvrdená opakovaným vyšetrením v 104. týždni z hľadiska nasledujúcich parametrov: pomer bielkoviny/kreatinínu v moči (urinary protein:creatinine ratio, uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol)
a odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate,
eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 alebo žiadny pokles eGFR > 20 % oproti hodnote pred vzplanutím ochorenia.
Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali:
-
Úplnú renálnu odpoveď (Complete Renal Response, CRR) definovanú ako odpoveď na liečbu v 100. týždni potvrdenú opakovaným meraním v 104. týždni z hľadiska nasledujúcich parametrov: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) a eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 alebo žiadny pokles eGFR > 10 % oproti hodnote pred vzplanutím ochorenia.
-
PERR v 52. týždni.
-
Čas do udalosti súvisiacej s obličkami alebo úmrtia (udalosť súvisiaca s obličkami bola definovaná ako prvá udalosť, ktorou mohlo byť ochorenie obličiek v konečnom štádiu, zdvojnásobenie hodnoty sérového kreatinínu, zhoršenie funkcie obličiek [definované ako zvýšená proteinúria a/alebo porucha funkcie obličiek] alebo podanie zakázanej liečby
v súvislosti s ochorením obličiek).
V prípade cieľových ukazovateľov PERR a CRR musela byť dávka kortikosteroidov znížená
na ≤ 10 mg/deň od 24. týždňa, aby sa pacient považoval za respondéra. V prípade týchto cieľových ukazovateľov sa pacienti, ktorí predčasne ukončili liečbu, ktorým bol podaný zakázaný liek alebo ktorí predčasne ukončili účasť na štúdii, nepovažovali za respondérov.
Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli PERR v 104. týždni, bol významne vyšší u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo. Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele tiež preukázali významné zlepšenie pri Benlyste v porovnaní
s placebom (tabuľka 3).
Tabuľka 3. Výsledky účinnosti u dospelých pacientov s lupusovou nefritídou| Cieľový ukazovateľ účinnosti | Placebo(n = 223) | Benlysta 10 mg/kg(n = 223) | Pozorovaný rozdiel oproti placebu | Pomeršancí/rizík oproti placebu (95 % IS) | P-hodnota |
| PERR v 104. týždni1 | OR 1,55 | ||||
| Respondéri | 32,3 % | 43,0 % | 10,8 % | (1,04; 2,32) | 0,0311 |
| Zložky PERR | |||||
| Pomer | OR 1,54 | ||||
| bielkoviny/kreatinínu | 33,6 % | 44,4 % | 10,8 % | (1,04; 2,29) | 0,0320 |
| v moči ≤ 700 mg/g | |||||
| (79,5 mg/mmol) | |||||
| eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 | |||||
| alebo žiadny pokles eGFR | |||||
| > 20 % oproti hodnote | OR 1,32 | ||||
| pred vzplanutím ochorenia | 50,2 % | 57,4 % | 7,2 % | (0,90; 1,94) | 0,1599 |
| Žiadne zlyhanie liečby³ | 74,4 % | 83,0 % | 8,5 % | OR 1,65(1,03; 2,63) | 0,0364 |
| CRR v 104. týždni1 | OR 1,74 | ||||
| Respondéri | 19,7 % | 30,0 % | 10,3 % | (1,11; 2,74) | 0,0167 |
| Zložky CRR | |||||
| Pomer | OR 1,58 | ||||
| bielkoviny/kreatinínu | 28,7 % | 39,5 % | 10,8 % | (1,05; 2,38) | 0,0268 |
| v moči < 500 mg/g | |||||
| (56,8 mg/mmol) | |||||
| eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 | |||||
| alebo žiadny pokles eGFR | OR 1,33 | ||||
| > 10 % oproti hodnote | 39,9 % | 46,6 % | 6,7 % | (0,90; 1,96) | 0,1539 |
| pred vzplanutím ochorenia | |||||
| Žiadne zlyhanie liečby³ | 74,4 % | 83,0 % | 8,5 % | OR 1,65(1,03; 2,63) | 0,0364 |
| PERR v 52. týždni1 | OR 1,59 | ||||
| Respondéri | 35,4 % | 46,6 % | 11,2 % | (1,06; 2,38) | 0,0245 |
| Čas do udalosti súvisiacej | |||||
| s obličkami alebo do | |||||
| úmrtia1 | |||||
| Percento pacientov | 28,3 % | 15,7 % | - | ||
| s udalosťou2 | |||||
| HR 0,51 | |||||
| Čas do udalosti [pomer rizík | - | (0,34; 0,77) | 0,0014 | ||
| (95 % IS)] | |||||
1 PERR v 104. týždni bola hodnotená v primárnej analýze účinnosti; CRR v 104. týždni, PERR v 52. týždni a čas do udalosti súvisiacej s obličkami alebo úmrtia boli zahrnuté vo vopred špecifikovanej testovacej hierarchii.
2 Keď boli z analýzy vylúčené úmrtia (1 pri Benlyste; 2 pri placebe), percento pacientov s udalosťou súvisiacou s obličkami bolo 15,2 % pri Benlyste v porovnaní s 27,4 % pri placebe (HR = 0,51; 95% IS: 0,34; 0,78).
³ Zlyhanie liečby: Pacienti, ktorí užili protokolom zakázaný liek.
Numericky vyššie percento pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, dosiahlo PERR počnúc
24. týždňom v porovnaní s placebom a tento rozdiel medzi liečbami sa udržal až do 104. týždňa. Numericky vyššie percento pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, dosiahlo CRR v porovnaní s placebom počnúc 12. týždňom a tento numerický rozdiel sa udržal až do 104. týždňa (graf 1).
Graf 1. Výskyt odpovede na liečbu u dospelých s lupusovou nefritídou podľa návštevyRenálna odpoveď pre primárnu účinnosť (PERR)
Benlysta + štandardná liečba (n = 223) Placebo + štandardná liečba (n = 223)
Respondéri (%) +/- SE
Čas (týždne)
Respondéri (%) +/- SE
Úplná renálna odpoveď (CRR)
Benlysta + štandardná liečba (n = 223) Placebo + štandardná liečba (n = 223)
Čas (týždne)
V deskriptívnych analýzach podskupín boli kľúčové cieľové ukazovatele účinnosti (PERR a CRR) skúmané podľa indukčného režimu (mykofenolát alebo cyklofosfamid) a triedy lupusovej nefritídy podľa renálnej biopsie (trieda III alebo IV, trieda III + V, alebo trieda IV + V, alebo trieda V) (graf 2).
Graf 2. Pomer šancí pre PERR a CRR v 104. týždni naprieč podskupinamiVek a rasa
Vek
V placebom kontrolovaných štúdiách neboli pozorované žiadne rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti u pacientov so SLE vo veku ≥ 65 rokov, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne alebo subkutánne, v porovnaní s celkovou populáciou; počet pacientov vo veku ≥ 65 rokov (účinnosť bola hodnotená u 62 pacientov a bezpečnosť u 219 pacientov) však nie je dostatočný na to, aby sa stanovilo, či na liečbu odpovedajú inak ako mladší pacienti.
Pacienti černošského pôvodu
Benlysta bola podávaná intravenózne pacientom černošského pôvodu so SLE v randomizovanej (2:1), dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdii fázy III/IV (EMBRACE). Účinnosť sa hodnotila u 448 pacientov. Percentuálny podiel pacientov černošského pôvodu, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu podľa SRI-S2K, bol vyšší u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, ale rozdiel nebol štatisticky významný v porovnaní s placebom. Avšak v zhode s výsledkami iných štúdií sa
u pacientov černošského pôvodu s vysokou aktivitou ochorenia (nízke hladiny komplementu
a pozitivita anti-dsDNA protilátok pri zaradení do štúdie, n = 141) dosiahla odpoveď na liečbu podľa SRI-S2K u 45,1 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti v porovnaní s 24,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo (pomer šancí
3,00; 95 % IS: 1,35; 6,68).
Pediatrická populácia
SLE
Bezpečnosť a účinnosť Benlysty sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdii (PLUTO) u 93 pediatrických pacientov s klinickou diagnózou SLE podľa klasifikačných kritérií ACR. Pacienti mali aktívny SLE, definovaný ako skóre
SELENA-SLEDAI ≥ 6 a pozitívne autoprotilátky pri skríningu, ako to bolo opísané v skúšaniach u dospelých. Pacientom bol podávaný stabilný režim liečby (štandardná liečba) SLE a použili sa u nich podobné inklúzne kritériá ako v štúdiách u dospelých. Pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu, závažný aktívny lupus s postihnutím CNS, primárnu imunodeficienciu,
deficienciu IgA alebo akútne alebo chronické infekcie vyžadujúce liečbu, boli zo štúdie vylúčení. Táto štúdia bola vykonaná v USA, Južnej Amerike, Európe a v Ázii. Medián veku pacientov bol 15 rokov (rozmedzie: 6 až 17 rokov). V skupine 5- až 11-ročných (n = 13) sa skóre SELENA-SLEDAI pohybovalo v rozmedzí od 4 do 13 a v skupine 12- až 17-ročných (n = 79) sa skóre SELENA-SLEDAI pohybovalo v rozmedzí od 4 do 20. Väčšina (94,6 %) pacientov bola ženského pohlavia. Štúdia nemala štatistickú silu na vykonanie štatistických porovnaní a všetky údaje sú deskriptívne.
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol Index SLE respondérov (SRI) v 52. týždni, ako to bolo opísané v štúdiách s intravenóznou liekovou formou u dospelých. U pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, bol v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, vyšší percentuálny podiel pediatrických pacientov, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu podľa SRI. Odpoveď na liečbu z hľadiska jednotlivých zložiek cieľového ukazovateľa sa zhodovala s odpoveďou na liečbu podľa SRI
(tabuľka 4).
Tabuľka 4. Výskyt odpovede na liečbu u pediatrických pacientov v 52. týždni| Odpoveď na liečbu1 | Placebo(n = 40) | Benlysta 10 mg/kg(n = 53) |
| Index SLE respondérov (%) | 43,6 | 52,8 |
| (17/39) | (28/53) | |
| Pomer šancí (95 % IS) oproti placebu | 1,49 (0,64; 3,46) | |
| Zložky Indexu SLE respondérov | ||
| Percento pacientov so znížením skóre SELENA-SLEDAI | 43,6 | 54,7 |
| o ≥ 4 (%) | (17/39) | (29/53) |
| Pomer šancí (95 % IS) oproti placebu | 1,62 (0,69; 3,78) | |
| Percento pacientov bez zhoršenia podľa indexu BILAG (%) | 61,5 | 73,6 |
| (24/39) | (39/53) | |
| Pomer šancí (95 % IS) oproti placebu | 1,96 (0,77; 4,97) | |
| Percento pacientov bez zhoršenia podľa PGA (%) | 66,7 | 75,5 |
| (26/39) | (40/53) | |
| Pomer šancí (95 % IS) oproti placebu | ||
| 1,70 (0,66; 4,39) | ||
1 Analýzy vylúčili akéhokoľvek jedinca, ktorému chýbalo pri zaradení do štúdie hodnotenie pre
ktorúkoľvek zo zložiek (1 pre placebo).
U pacientov, u ktorých došlo k závažnému vzplanutiu ochorenia, bol medián dňa v štúdii, kedy došlo
k prvému závažnému vzplanutiu ochorenia, 150. deň v skupine s Benlystou a 113. deň v skupine
s placebom. Závažné vzplanutia ochorenia boli pozorované u 17,0 % pacientov v skupine s Benlystou v porovnaní so 35,0 % pacientov v skupine s placebom počas 52 týždňov pozorovania (pozorovaný rozdiel medzi liečbami = 18,0 %; pomer rizík = 0,36, 95 % IS: 0,15; 0,86). Toto zistenie sa zhodovalo so zisteniami klinických skúšaní s intravenóznou liekovou formou u dospelých.
Podľa kritérií pre hodnotenie odpovede na liečbu u pacientov s juvenilným SLE vypracovaných Organizáciou pre medzinárodné klinické štúdie zamerané na detskú reumatológiu/Americkou reumatologickou spoločnosťou (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology, PRINTO/ACR) sa zlepšenie preukázalo u vyššieho percentuálneho podielu pediatrických pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (tabuľka 5).
Tabuľka 5 Výskyt odpovede na liečbu podľa kritérií PRINTO/ACR v 52. týždni| Percentuálny podiel pacientov s aspoň 50 % zlepšenímv ktorýchkoľvek 2 z 5 zložiek1 a so zhoršením o viac ako 30 % najviac v jednej zo zvyšných zložiek | Percentuálny podiel pacientov s aspoň 30 % zlepšenímv 3 z 5 zložiek1 a so zhoršenímo viac ako 30 % najviacv jednej zo zvyšných zložiek | |||
| Placebon = 40 | Benlysta 10 mg/kgn = 53 | Placebon = 40 | Benlysta 10 mg/kgn = 53 | |
| Odpoveď na liečbu, n (%) | 14/40 (35,0) | 32/53 (60,4) | 11/40 (27,5) | 28/53 (52,8) |
| Pozorovaný rozdiel oproti placebu | 25,38 | 25,33 | ||
| Pomer šancí (95 % IS) oproti placebu | 2,74(1,15; 6,54) | 2,92(1,19; 7,17) | ||
1 Päť zložiek odpovede na liečbu podľa kritérií PRINTO/ACR pozostávalo z percentuálnej zmeny v 52. týždni: v celkovom hodnotení rodičom (Parent’s Global Assessment, Parent GA), v PGA,
v skóre SELENA-SLEDAI, v proteinúrií stanovenej na základe 24-hodinového zberu moču a v skóre domény fyzického fungovania hodnotenej v rámci dotazníka PedsQL-GC (Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale; generická verzia dotazníka hodnotiaceho kvalitu života detí).
Nižšie uvedené farmakokinetické parametre pre intravenóznu liekovú formu vychádzajú z odhadov populačných parametrov týkajúcich sa 563 pacientov so SLE, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti v dvoch štúdiách fázy III.
Absorpcia
Benlysta sa podáva intravenóznou infúziou. Maximálne koncentrácie belimumabu v sére boli zvyčajne pozorované na konci infúzie alebo v krátkom čase po jej podaní. Maximálna koncentrácia v sére bola 313 µg/ml (rozmedzie: 173 - 573 µg/ml) na základe simulácie profilu závislosti koncentrácie od času
s použitím typických hodnôt parametrov populačného farmakokinetického modelu. Distribúcia
Belimumab sa distribuuje do tkanív s distribučným objemom v rovnovážnom stave (Vss) rovným
približne 5 litrom. Biotransformácia
Belimumab je proteín, ktorého predpokladanou metabolickou cestou je degradácia na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny sprostredkovaná hojne sa vyskytujúcimi proteolytickými enzýmami.
Klasické štúdie biotransformácie sa neuskutočnili. Eliminácia
Koncentrácie belimumabu v sére klesali biexponenciálnym spôsobom, pričom distribučný polčas bol
1,75 dňa a koncový polčas 19,4 dňa. Systémový klírens bol 215 ml/deň (rozmedzie: 69 - 622 ml/deň).
Štúdia u pacientov s lupusovou nefritídou
Populačná farmakokinetická analýza sa uskutočnila u 224 dospelých pacientov s lupusovou nefritídou, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti (0., 14. a 28. deň
a následne každých 28 dní počas až 104 týždňov). U pacientov s lupusovou nefritídou, vzniknutou v dôsledku aktivity ochorenia v obličkách, bol klírens belimumabu spočiatku vyšší ako klírens
belimumabu pozorovaný v štúdiách u pacientov so SLE; avšak po 24 týždňoch liečby a počas celého zvyšného obdobia liečby boli hodnoty klírensu a expozície belimumabu podobné hodnotám pozorovaným u dospelých pacientov so SLE, ktorým bola Benlysta podáva intravenózne v dávke
10 mg/kg telesnej hmotnosti. Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia: Farmakokinetické parametre sú založené na odhadoch jednotlivých parametrov z populačnej farmakokinetickej analýzy 53 pacientov zo štúdie u pediatrických pacientov so SLE. Po intravenóznom podávaní 10 mg/kg telesnej hmotnosti v 0., 14. a 28. deň a následne
v 4-týždňových intervaloch boli expozície belimumabu medzi pediatrickými a dospelými osobami so SLE podobné. Geometrické priemery hodnôt Cmax, Cmin a AUC v rovnovážnom stave boli
305 µg/ml, 42 µg/ml a 2 569 deňµg/ml v skupine 5- až 11-ročných a 317 µg/ml, 52 µg/ml a 3 126 deňµg/ml v skupine 12- až 17-ročných (n=43).
Staršie osoby: Benlysta bola sledovaná u obmedzeného počtu starších pacientov. V celkovej sledovanej populácii pacientov so SLE, ktorým bola podávaná intravenózna liečba, vek neovplyvnil expozíciu belimumabu v populačnej farmakokinetickej analýze. Vzhľadom na malý počet jedincov vo veku ≥ 65 rokov však nie je možné vplyv veku jednoznačne vylúčiť.
Porucha funkcie obličiek: Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku belimumabu. Počas klinického vývoja bola Benlysta sledovaná
u pacientov so SLE a poruchou funkcie obličiek (261 jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, klírens kreatinínu ≥ 30 a < 60 ml/min; 14 jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, klírens kreatinínu ≥ 15 a < 30 ml/min). Pokles systémového klírensu odhadnutý podľa populačného farmakokinetického modelovania u pacientov, ktorí v rámci stupňov poruchy funkcie obličiek dosahovali stredné hodnoty, v porovnaní s pacientmi s mediánom klírensu kreatinínu v populácii pacientov pre farmakokinetickú analýzu (79,9 ml/min) bol nasledovný: 1,4 % pri miernej (75 ml/min), 11,7 % pri stredne ťažkej (45 ml/min) a 24,0 % pri ťažkej (22,5 ml/min) poruche funkcie obličiek.
Hoci proteinúria (≥ 2 g/deň) zvýšila klírens belimumabu a poklesy klírensu kreatinínu znížili klírens
belimumabu, tieto účinky boli v predpokladanom rozmedzí variability. Preto sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek neodporúča žiadna úprava dávkovania.
Porucha funkcie pečene: Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku belimumabu. Molekuly IgG1 ako belimumab sú katabolizované hojne sa vyskytujúcimi proteolytickými enzýmami, ktorých výskyt sa neobmedzuje na pečeňové tkanivo
a zmeny funkcie pečene pravdepodobne nemajú vplyv na elimináciu belimumabu. Telesná hmotnosť/Index telesnej hmotnosti (BMI)
Podávanie dávok belimumabu normalizovaných na telesnú hmotnosť vedie k zníženej expozícii
u jedincov s podváhou (BMI < 18,5) a k zvýšenej expozícii u obéznych jedincov (BMI ≥ 30). Zmeny expozície závislé od BMI neviedli k zodpovedajúcim zmenám účinnosti. Zvýšená expozícia
u obéznych pacientov, ktorým bol podávaný belimumab 10 mg/kg telesnej hmotnosti, neviedla
k celkovému zvýšeniu výskytu nežiaducich udalostí alebo závažných nežiaducich udalostí v porovnaní s obéznymi jedincami, ktorým bolo podávané placebo. U obéznych pacientov bol však pozorovaný vyšší výskyt nauzey, vracania a hnačky. Žiadna z týchto gastrointestinálnych nežiaducich udalostí
u obéznych pacientov nebola závažná. U jedincov s podváhou alebo u obéznych jedincov sa
neodporúča žiadna úprava dávkovania.
Prechod z intravenózneho podávania na subkutánne podávanie
SLE
U pacientov so SLE, ktorí prešli z dávky 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej intravenózne raz za 4 týždne na subkutánny režim 200 mg , pričom prechod sa uskutočnil v intervale 1 až 4 týždňov, sa koncentrácie belimumabu v sére zistené pred podaním prvej subkutánnej dávky približovali výslednej minimálnej (trough) koncentrácii belimumabu v rovnovážnom stave dosiahnutej po subkutánnom podávaní (pozri časť 4.2). Na základe simulácií s využitím populačných farmakokinetických parametrov sa zistilo, že priemerné rovnovážne koncentrácie belimumabu dosiahnuté pri dávke
200 mg podávanej subkutánne raz za týždeň (u dospelých pacientov a u pediatrických pacientov
vo veku od 5 do menej ako 18 rokov a ≥ 50 kg), každých 10 dní (u pediatrických pacientov vo veku od 5 do menej ako 18 rokov a od 30 do < 50 kg) alebo každé 2 týždne (u pediatrických pacientov vo veku od 5 do menej ako 18 rokov a od 15 do < 30 kg) boli podobné tým, ktoré sa dosiahli pri dávke
10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej intravenózne raz za 4 týždne.
Lupusová nefritída
Na základe populačných farmakokinetických simulácií sa predpokladá, že 1 až 2 týždne po podaní prvých 2 intravenóznych dávok sa u pacientov s lupusovou nefritídou, ktorí prechádzajú z dávky 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej intravenózne na dávku 200 mg podávanú subkutánne raz za týždeň, dosiahnu podobné priemerné koncentrácie belimumabu v sére ako u pacientov, ktorým sa podáva 10 mg/kg telesnej hmotnosti intravenózne raz za 4 týždne (pozri časť 4.2).
