Fasenra 30 mg injekčný roztok naplnený v pere
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore pneumológia a ftizeológia pediatrická pneumológia a ftizeológia
Indikačné obmedzenie úhrady
1) ktorí užívajú systémovú liečbu perorálnymi kortikoidmi v dávke ≥ 5 mg/deň (alebo ekvivalentu) po viac ako 50% času za posledných 12 mesiacov alebo
2) mali minimálne 2 klinicky závažné exacerbácie astmy (definovaných ako zhoršenie astmy vyžadujúce užívanie perorálnych/systémových kortikosteroidov) za posledných 12 mesiacov.
Ak nedôjde po prvých 4 mesiacoch liečby k zníženiu dávky užívaných systémových…
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Fasenra 1 ml/30 mg
Astma
Fasenra je indikovaná ako prídavná udržiavacia liečba dospelým pacientom so závažnou eozinofilnou astmou, ktorá nie je dostatočne kontrolovaná napriek liečbe vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov a dlhodobo pôsobiacimi β-agonistami (pozri časť 5.1).
Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA)
Fasenra je indikovaná ako prídavná liečba u dospelých pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou eozinofilnou granulomatózou s polyangiitídou (pozri časť 5.1).
Hypereozinofilný syndróm (HES)
Fasenra je indikovaná ako prídavná liečba u dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou minimálne 35 kg s nedostatočne kontrolovaným hypereozinofilným syndrómom bez identifikovateľnej nehematologickej sekundárnej príčiny (pozri časť 4.2 a 5.1).
Liečbu Fasenrou majú začať lekári so skúsenosťami v diagnostike a liečbe stavov, pre ktoré je indikovaný benralizumab (pozri časť 4.1).
Po náležitom zaškolení v technike podávania subkutánnej injekcie a poučení o prejavoch a symptómoch hypersenzitívnych reakcií (pozri časť 4.4) môžu pacienti bez anafylaxie v anamnéze alebo ich ošetrovatelia podávať Fasenru, ak ich lekár rozhodne, že je to vhodné, s následným lekárskym sledovaním podľa potreby. Svojpomocné podanie sa má zvážiť len u pacientov, ktorí už boli liečení Fasenrou.
Dávkovanie
Fasenra je určená na dlhodobú liečbu. Rozhodnutie pokračovať v liečbe sa má prehodnotiť aspoň jedenkrát ročne na základe závažnosti ochorenia, stupňa kontroly ochorenia a počtu eozinofilov v krvi.
Astma
Odporúčaná dávka benralizumabu je 30 mg vo forme subkutánnej injekcie každé 4 týždne prvé 3 dávky a potom následne každých 8 týždňov.
EGPA
Odporúčaná dávka benralizumabu je 30 mg formou subkutánnej injekcie každé 4 týždne.
U pacientov, u ktorých sa rozvinú život ohrozujúce prejavy EGPA, sa má vyhodnotiť potreba pokračovania v liečbe, keďže Fasenra sa v tejto populácii neskúmala.
HES
Odporúčaná dávka benralizumabu u dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou minimálne 35 kg je 30 mg formou subkutánnej injekcie každé 4 týždne.
U pacientov, u ktorých sa rozvinú život ohrozujúce prejavy HES, sa má vyhodnotiť potreba pokračovania v liečbe, keďže Fasenra sa v tejto populácii neskúmala.
Vynechaná dávka
Ak sa v plánovaný deň vynechá podanie injekcie, čo najskôr sa má pokračovať v podávaní dávky podľa stanoveného dávkovacieho režimu; nesmie sa podať dvojnásobná dávka.
Staršie osoby
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek a pečene
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Fasenry u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov s astmou neboli stanovené. V súčasnosti obmedzené údaje u detí vo veku 6 až 11 rokov a údaje u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Bezpečnosť a účinnosť Fasenry u detí vo veku menej ako 6 rokov s astmou neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Bezpečnosť a účinnosť Fasenry u detí vo veku menej ako 18 rokov s EGPA neboli stanovené.
Bezpečnosť a účinnosť Fasenry u detí vo veku menej ako 12 rokov s HES neboli stanovené. Bezpečnosť Fasenry u dospievajúcich pacientov (vo veku od 12 do 17 rokov) s telesnou hmotnosťou menej ako 35 kg nebola stanovená. Pre túto podskupinu nie je možné stanoviť odporúčané dávkovanie.
Spôsob podávania
Tento liek sa podáva vo forme subkutánnej injekcie.
Fasenra sa má podať injekčne do stehna alebo do oblasti brucha, okrem oblasti 5 cm okolo pupka. Ak podáva injekciu zdravotnícky pracovník alebo ošetrovateľ, môže sa podať aj do nadlaktia. Nemá sa podávať injekčne do oblastí s citlivou kožou, kožou s podliatinou, erytematóznou alebo stvrdnutou kožou.
Podrobné pokyny na podávanie naplnenej injekčnej striekačky/naplneného pera sú uvedené v časti
„Pokyny na použitie“.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Exacerbácie astmy
Fasenra sa nemá používať na liečbu akútnych exacerbácií astmy.
Pacienti majú byť poučení, aby sa poradili s lekárom, ak po začatí liečby ich astma nie je pod kontrolou alebo sa zhorší.
Kortikosteroidy
Náhle ukončenie kortikosteroidovej liečby po začatí liečby Fasenrou sa neodporúča. Ak je to vhodné, zníženie dávok kortikosteroidov má byť postupné a vykonávané pod dohľadom lekára.
Reakcie z precitlivenosti
Po podaní benralizumabu sa objavili akútne systémové reakcie, vrátane anafylaktických reakcií a reakcie z precitlivenosti (napr. urtikária, papulárna urtikária, vyrážka) (pozri časť 4.8). Tieto reakcie sa môžu objaviť v priebehu niekoľkých hodín po podaní, v niektorých prípadoch však majú oneskorený nástup (t.j. dni).
Anafylaxia v anamnéze, ktorá nesúvisela s benralizumabom, môže byť rizikovým faktorom pre anafylaxiu po podaní Fasenry (pozri časť 4.3). V súlade s klinickou praxou po podaní Fasenry je potrebné pacientov primeranú dobu sledovať.
V prípade výskytu reakcie z precitlivenosti sa má liečba Fasenrou natrvalo prerušiť a má sa začať vhodná liečba.
Parazitické (helmintické) infekcie
Eozinofily môžu zohrávať úlohu v imunologickej odpovedi na niektoré helmintické infekcie. Pacienti so známymi helmintickými infekciami boli vyradení z účasti v klinických skúšaniach. Nie je známe, či môže benralizumab ovplyvniť odpoveď pacienta na helmintické infekcie.
Pred začatím liečby benralizumabom majú byť pacienti s už existujúcimi helmintickými infekciami liečení. Ak počas liečby dôjde u pacienta k infekcii a pacient neodpovedá na liečbu antihelmintikami, liečba benralizumabom sa má ukončiť, až kým infekcia neustúpi.
EGPA ohrozujúca orgány alebo život
Fasenra sa neskúmala u pacientov s aktívnymi prejavmi EGPA ohrozujúcimi orgány alebo život (pozri časť 4.2).
HES ohrozujúca život
Fasenra sa neskúmala u pacientov s aktívnymi život ohrozujúcimi prejavmi HES (pozri časť 4.2). Pomocná látka so známym účinkom
Tento liek obsahuje 0,06 mg polysorbátu 20 v 30 mg dávke (1 ml). Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Na základe randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdie
s paralelnými skupinami u 103 pacientov vo veku 12 až 21 rokov s ťažkou astmou sa zdá, že liečba benralizumabom neovplyvňuje humorálnu protilátkovú odpoveď indukovanú očkovaním proti sezónnemu chrípkovému vírusu. Neočakáva sa žiadny účinok benralizumabu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov (pozri časť 5.2).
Enzýmy cytochrómu P450, efluxné pumpy a mechanizmy viažuce proteíny nie sú zapojené do klírensu benralizumabu. Nebola dokázaná expresia IL-5Rα na hepatocytoch. Deplécia eozinofilov nemá za následok chronické systémové zmeny prozápalových cytokínov.
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití benralizumabu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Monoklonálne protilátky, ako je benralizumab, podliehajú transportu cez placentu v lineárnej miere s postupom gravidity; je preto pravdepodobné, že potenciálna expozícia plodu bude vyššia počas druhého a tretieho trimestra gravidity.
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Fasenry počas gravidity. Jej podanie gravidným ženám sa má zvážiť iba ak je očakávaný prínos pre matku vyšší ako akékoľvek možné riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa benralizumab alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka alebo mlieka zvierat. Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Fasenrou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa fertility u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne nežiaduce účinky liečby benralizumabom na fertilitu (pozri časť 5.3).
Fasenra nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil benralizumabu pri astme, EGPA a HES je podobný.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby astmy sú bolesť hlavy (8 %) a faryngitída (3 %). Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia pri EGPA (17 %) a HES (16 %) je bolesť hlavy. Pre benralizumab sa zaznamenali prípady anafylaktickej reakcie rôznej závažnosti.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa zaznamenali v súvislosti s benralizumabom počas klinických štúdií s astmou, EGPA a HES a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií| Trieda orgánového systému MedDRA | Nežiaduca reakcie | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | faryngitídaa | časté |
| Poruchy imunitného systému | reakcie z precitlivenostib anafylaktická reakcia | časté neznáme |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavyc | časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexiareakcia v mieste podania injekcied | časté |
a Faryngitída zahŕňajúca: „faryngitídu“, „bakteriálnu faryngitídu“, „vírusovú faryngitídu“, „streptokokovú faryngitídu“.
b Reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce: „urtikáriu“, „papulárnu urtikáriu“ a „vyrážku“. Príklady hlásených súvisiacich prejavov a popis času do nástupu, pozri časť 4.4.
c Veľmi časté v klinických štúdiách s EGPA a HES.
d Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie v mieste podania injekcie
V placebom kontrolovaných štúdiách s astmou sa reakcie v mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, pruritus, papuly) vyskytovali s 2,2 % mierou u pacientov liečených odporúčanou dávkou benralizumabu v porovnaní s 1,9 % u pacientov dostávajúcich placebo. Udalosti mali prechodný charakter.
Dlhodobá bezpečnosť
V 56-týždňovom predĺženom skúšaní (skúšanie 4) u pacientov s astmou zo skúšaní 1, 2 a 3 842 pacientov bolo liečených Fasenrou v odporúčanej dávke a zostalo v skúšaní. Celkový bezpečnostný profil bol podobný profilu v skúšaniach astmy uvedených vyššie. Okrem toho
v otvorenom predĺženom skúšaní bezpečnosti (skúšanie 5) u pacientov s astmou z predchádzajúcich skúšaní 226 pacientov bolo liečených Fasenrou v odporúčanej dávke až 43 mesiacov. V kombinácii s liečbou v predchádzajúcich skúšaniach to zodpovedá mediánu následného sledovania 3,4 rokov
(rozmedzie 8,5 mesiacov – 5,3 rokov). Bezpečnostný profil počas následného sledovania sa zhodoval so známym bezpečnostným profilom Fasenry.
Pediatrická populácia
Astma
U pediatrických pacientov sú k dispozícii obmedzené údaje. Do štúdií fázy 3 bolo zaradených
108 dospievajúcich s astmou vo veku 12 až 17 rokov (skúšanie 1: n=53, skúšanie 2: n=55). Z toho 46 dostávalo placebo, 40 dostávalo benralizumab každé 4 týždne 3 dávky, potom následne každých
8 týždňov a 22 dostávalo benralizumab každé 4 týždne. Dospievajúci pacienti vo veku 12 až 17 rokov (n=86) zo skúšaní 1 a 2 pokračovali v liečbe benralizumabom v skúšaní 4 až 108 týždňov. Frekvencia, druh a závažnosť nežiaducich reakcií u dospievajúcej populácie boli podľa pozorovania podobné frekvencii, druhu a závažnosti nežiaducich reakcií pozorovaných u dospelých.
V otvorenej, nekontrolovanej farmakokinetickej a farmakodynamickej štúdii trvajúcej 48 týždňov u obmedzeného počtu pediatrických pacientov (n=28) s nekontrolovanou ťažkou astmou bol bezpečnostný profil u pacientov vo veku 6 až 11 rokov podobný ako u dospelých a dospievajúcich (pozri časť 4.2).
HES
Do klinického skúšania fázy 3 boli zaradení štyria dospievajúci s HES vo veku 12 až 17 rokov. Z nich 3 dostávali benralizumab a 1 dostával placebo každé 4 týždne. U 3 dospievajúcich liečených benralizumabom v štúdii s HES neboli identifikované žiadne nové nežiaduce reakcie v porovnaní so známym profilom bezpečnosti.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických skúšaniach sa pacientom s eozinofilnou astmou podávali dávky až do 200 mg subkutánne, bez dôkazu toxicity súvisiacej s dávkou.
K dispozícii nie je žiadna špecifická liečba predávkovania benralizumabom. V prípade predávkovania má pacient dostať podpornú liečbu a podľa potreby má byť vhodne sledovaný.
Farmakologické vlastnosti - Fasenra 1 ml/30 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, iné antiastmatiká na systémové použitie, ATC kód: R03DX10.
Mechanizmus účinku
Benralizumab je protieozinofilová, humanizovaná, afukozylovaná monoklonálna protilátka (IgG1, kappa). Špecificky sa viaže na alfa podjednotku ľudského receptora pre interleukín-5 (IL-5Rα).
K expresii receptora pre IL-5 dochádza špecificky na povrchu eozinofilov a bazofilov. Absencia fukózy na Fc fragmente benralizumabu vedie k vysokej afinite voči receptorom FcγRIII na imunitných efektorových bunkách ako sú NK bunky (natural killer, NK). To vedie k apoptóze eozinofilov
a bazofilov prostredníctvom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), čo znižuje eozinofilový zápal.
Farmakodynamické účinky
Účinok na eozinofily v krvi
U pacientov s astmou vedie liečba benralizumabom k takmer úplnej deplécii eozinofilov v krvi
v priebehu 24 hodín po podaní prvej dávky, ktorá pretrváva počas liečby. Deplécia eozinofilov v krvi je sprevádzaná znížením eozinofilných granulárnych proteínov (eozinofilného neurotoxínu [eosinophil derived neurotoxin, EDN] a eozinofilného katiónového proteínu [eosinophil cationic protein, ECP])
a znížením počtu bazofilov v krvi.
U pacientov s EGPA sa deplécia eozinofilov v krvi zhodovala s účinkom pozorovaným v skúšaniach s astmou. Deplécia eozinofilov v krvi sa pozorovala v prvom hodnotenom časovom bode, po 1. týždni liečby a udržala sa počas 52 týždňov liečby.
U pacientov s HES sa deplécia eozinofilov v krvi zhodovala s účinkom pozorovaným v skúšaniach
s astmou a EGPA. Deplécia eozinofilov v krvi sa pozorovala v prvom hodnotenom časovom bode (po 4. týždni) a udržala sa počas 24 týždňov liečby.
Účinok na eozinofily v sliznici dýchacích ciest
Účinok benralizumabu na eozinofily v sliznici dýchacích ciest u astmatických pacientov so zvýšeným počtom eozinofilov v spúte (aspoň 2,5 %) sa hodnotil v 12-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy 1 s dávkou 100 alebo 200 mg benralizumabu podaných subkutánne. V tejto štúdii sa pozoroval medián zníženia počtu eozinofilov v sliznici dýchacích ciest o 96 % oproti východiskovej hodnote v skupine liečenej benralizumabom v porovnaní so znížením o 47 % v skupine s placebom (p=0,039).
Klinická účinnosť
Astma
Účinnosť benralizumabu sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s paralelnými skupinami, trvajúcich od 28 do 56 týždňov, u pacientov vo veku 12 až 75 rokov.
V týchto štúdiách sa benralizumab podával v dávke 30 mg jedenkrát každé 4 týždne (prvé 3 dávky) a potom následne každé 4 alebo každých 8 týždňov ako prídavná liečba k východiskovej liečbe
a hodnotila sa v porovnaní s placebom.
Do dvoch skúšaní exacerbácií, SIROCCO (skúšanie 1) a CALIMA (skúšanie 2), bolo zaradených celkovo 2 510 pacientov so závažnou nekontrolovanou astmou, 64 % žien, s priemerným vekom
49 rokov. Pacienti mali anamnézu 2 alebo viacerých exacerbácií astmy, ktoré si vyžadovali perorálnu alebo systémovú liečbu kortikosteroidmi (priemerne 3) v priebehu posledných 12 mesiacov, skóre podľa dotazníka kontroly astmy 6 (Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) pri skríningu 1,5 alebo viac a východiskovo zníženú funkciu pľúc (priemerný predikovaný úsilný exspiračný objem za
1 sekundu (forced expiratory volume in 1 second, [FEV1]) 57,5 % pred podaním bronchodilatancia) napriek pravidelnej liečbe vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov (inhaled corticosteroid, ICS) (skúšanie 1) alebo strednými, či vysokými dávkami ICS (skúšanie 2) a dlhodobo pôsobiacim β-
agonistom (long acting β-agonist, LABA); najmenej jeden doplnkový kontrolór sa podal 51 % a 41 % z týchto pacientov, v uvedenom poradí.
Do skúšania znižovania dávok perorálneho kortikosteroidu (oral corticosteroid, OCS) ZONDA (skúšanie 3) bolo zaradených celkovo 220 pacientov s astmou (61 % žien; priemerný vek 51 rokov), denne liečených OCS (8 až 40 mg denne, medián 10 mg) pridaným k pravidelnej liečbe vysokými dávkami ICS a LABA s aspoň jedným doplnkovým kontrolórom na udržiavanie astmy pod kontrolou v 53 % z prípadov. Skúšanie zahŕňalo 8-týždňové nástupné obdobie, počas ktorého bol OCS vytitrovaný na minimálnu účinnú dávku tak, aby astma ostala pod kontrolou. Pacienti mali počty eozinofilov v krvi ≥ 150 buniek/μl a anamnézu aspoň jednej exacerbácie v priebehu posledných
12 mesiacov.
Zatiaľ čo v skúšaniach 1, 2 a 3 sa skúmali 2 dávkovacie režimy, odporúčaný dávkovací režim benralizumabu je podanie každé 4 týždne (prvé 3 dávky), potom následne každých 8 týždňov (pozri časť 4.2), keďže pri častejšom dávkovaní sa nepozoroval žiadny dodatočný prínos. Nižšie sú zhrnuté výsledky pre odporúčaný dávkovací režim.
Skúšania exacerbácie
Primárnym ukazovateľom bola ročná miera klinicky významných exacerbácií astmy u pacientov s východiskovými počtami eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl, ktorí užívali vysoké dávky ICS
a LABA. Klinicky významná exacerbácia astmy bola definovaná ako zhoršenie astmy vyžadujúce použitie perorálnych/systémových kortikosteroidov počas minimálne 3 dní a/alebo návšteva pohotovosti spojená s použitím perorálnych/systémových kortikosteroidov a/alebo hospitalizácia.
U pacientov s udržiavacou liečbou OCS to bolo definované ako dočasné zvýšenie stabilnej dávky perorálnych/systémových kortikosteroidov počas minimálne 3 dní alebo jednorazová depotná injekčná dávka kortikosteroidov.
V oboch skúšaniach došlo u pacientov dostávajúcich benralizumab k významným poklesom ročných mier exacerbácií v porovnaní s placebom u pacientov s počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl. Okrem toho, zmena priemerného FEV1 oproti východiskovej hodnote preukázala prínos už po
4 týždňoch, ktorá sa udržala až do konca liečby (tabuľka 2).
Znížili sa miery exacerbácie bez ohľadu na východiskový počet eozinofilov; zvyšujúci sa východiskový počet eozinofilov bol však identifikovaný ako potenciálny prediktor lepšej odpovede na liečbu, predovšetkým pre FEV1.
Tabuľka 2: Výsledky ročnej miery exacerbácií a funkcie pľúc na konci liečby v skúšaní 1 a2 podľa počtu eozinofilov| Skúšanie 1 | Skúšanie 2 | |||
| Benralizumab | Placebo | Benralizumab | Placebo | |
| Počet eozinofilov v krvi≥ 300 buniek/μla | n=267 | n=267 | n=239 | n=248 |
| Klinicky významné exacerbácie | ||||
| Miera | 0,74 | 1,52 | 0,73 | 1,01 |
| Rozdiel | -0,78 | -0,29 | ||
| Pomer výskytu (95 % IS) | 0,49 (0,37; 0,64) | 0,72 (0,54; 0,95) | ||
| Hodnota p | < 0,001 | 0,019 | ||
| FEV1 pred podaním bronchodilatancia (l) | ||||
| Priemerná východisková hodnota | 1,660 | 1,654 | 1,758 | 1,815 |
| Zlepšenie oproti východiskovej hodnote | 0,398 | 0,239 | 0,330 | 0,215 |
| Rozdiel (95 % IS) | 0,159 (0,068; 0,249) | 0,116 (0,028; 0,204) | ||
| Hodnota p | 0,001 | 0,010 | ||
| Skúšanie 1 | Skúšanie 2 | |||
| Benralizumab | Placebo | Benralizumab | Placebo | |
| Počet eozinofilov v krvi< 300 buniek/μlb | n=131 | n=140 | n=125 | n=122 |
| Klinicky významné exacerbácie | ||||
| Miera | 1,11 | 1,34 | 0,83 | 1,38 |
| Rozdiel | -0,23 | -0,55 | ||
| Pomer výskytu (95 % IS) | 0,83 (0,59; 1,16) | 0,60 (0,42; 0,86) | ||
| FEV1 pred podaním bronchodilatancia (l) | ||||
| Priemerná zmena | 0,248 | 0,145 | 0,140 | 0,156 |
| Rozdiel (95 % IS) | 0,102 (-0,003; 0,208) | -0,015 (-0,127; 0,096) | ||
a Populácia podľa liečebného zámeru (pacienti liečení vysokými dávkami ICS a s počtom eozinofilov v krvi
≥ 300 buniek/μl).
b Bez možnosti detekcie rozdielu v liečbe u pacientov s počtom eozinofilov v krvi < 300 buniek/μl.
V rámci spojených skúšaní 1 a 2 sa pozoroval numericky väčší pokles výskytu exacerbácií
a významnejšie zlepšenie FEV1 so zvyšujúcim sa východiskovým počtom eozinofilov v krvi.
Výskyt exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu a/alebo návštevy pohotovosti u pacientov dostávajúcich benralizumab v porovnaní s placebom v skúšaní 1 bol 0,09 oproti 0,25 (pomer výskytu 0,37; 95 % IS: 0,20; 0,67; p≤ 0,001) a v skúšaní 2 bol 0,12 oproti 0,10 (pomer výskytu 1,23; 95 % IS: 0,64; 2,35; p=0,538). V skúšaní 2 bolo v liečebnej skupine s placebom príliš málo udalostí na vyvodenie záverov ohľadom exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu alebo návštevy pohotovosti.
V oboch skúšaniach 1 aj 2 došlo u pacientov dostávajúcich benralizumab v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo k štatisticky významným poklesom výskytu príznakov astmy (celkové skóre astmy). Podobné zlepšenie v prospech benralizumabu sa pozorovalo aj pri ACQ-6 a štandardizovanom dotazníku kvality života s astmou pre 12-ročných a starších (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older, AQLQ(S)+12) (tabuľka 3).
Tabuľka 3: Liečebný rozdiel týkajúci sa priemernej zmeny celkového skóre príznakov astmy oproti východiskovej hodnote, ACQ-6 a AQLQ(S)+12 na konci liečby – Pacienti liečení vysokými dávkami ICS a s počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl| Skúšanie 1 | Skúšanie 2 | |||
| Benralizumab (na=267) | Placebo (na=267) | Benralizumab (na=239) | Placebo (na=248) | |
| Celkové skóre príznakov astmyb | ||||
| Priemerná východisková hodnota | 2,68 | 2,74 | 2,76 | 2,71 |
| Zlepšenie oproti východiskovej hodnote | -1,30 | -1,04 | -1,40 | -1,16 |
| Rozdiel (95 % IS) | -0,25 (-0,45; -0,06) | -0,23 (-0,43; -0,04) | ||
| Hodnota p | 0,012 | 0,019 | ||
| ACQ-6 | ||||
| Priemerná východisková hodnota | 2,81 | 2,90 | 2,80 | 2,75 |
| Zlepšenie oprotivýchodiskovej hodnote | -1,46 | -1,17 | -1,44 | -1,19 |
| Rozdiel (95 % IS) | -0,29 (-0,48; -0,10) | -0,25 (-0,44; -0,07) | ||
| AQLQ(S)+12 | ||||
| Priemerná východisková hodnota | 3,93 | 3,87 | 3,87 | 3,93 |
| Zlepšenie oproti východiskovej hodnote | 1,56 | 1,26 | 1,56 | 1,31 |
| Rozdiel (95 % IS) | 0,30 (0,10; 0,50) | 0,24 (0,04; 0,45) | ||
a Počet pacientov (n) sa mierne mení kvôli počtu pacientov, pre ktorých boli k dispozícii údaje pre každú premennú. Výsledky sú uvedené na základe posledných dostupných údajov pre každú premennú.
b Škála príznakov astmy: celkové skóre od 0 (najmenej) do 6 (najviac); skóre denných a nočných príznakov astmy od 0 (najmenej) do 3 (najviac) príznakov. Individuálne denné a nočné skóre boli podobné.
Analýzy podskupín podľa anamnézy predchádzajúcich exacerbácií
Analýzy podskupín v skúšaniach 1 a 2 identifikovali pacientov s anamnézou vyššieho počtu predchádzajúcich exacerbácií ako potenciálneho prediktora lepšej odpovede na liečbu. Pri zvažovaní týchto faktorov samostatne alebo v kombinácii s východiskovým počtom eozinofilov v krvi, môžu tieto faktory tiež identifikovať pacientov, ktorí môžu dosiahnuť pri liečbe benralizumabom výraznejšiu odpoveď (tabuľka 4).
Tabuľka 4: Miera exacerbácií a funkcia pľúc (FEV1) na konci liečby podľa počtu exacerbácií v priebehu predchádzajúceho roku – Pacienti liečení vysokými dávkami ICS a s počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl
| Skúšanie 1 | Skúšanie 2 | |||
| Benralizumab (N=267) | Placebo (N=267) | Benralizumab (N=239) | Placebo (N=248) | |
| 2 východiskové exacerbácie | ||||
| n | 164 | 149 | 144 | 151 |
| Miera exacerbácií | 0,57 | 1,04 | 0,63 | 0,62 |
| Rozdiel | -0,47 | 0,01 | ||
| Pomer výskytu (95 % IS) | 0,55 (0,37; 0,80) | 1,01 (0,70; 1,46) | ||
| Priemerná zmenaFEV1 pred podaním bronchodilatancia | 0,343 | 0,230 | 0,266 | 0,236 |
| Rozdiel (95 % IS) | 0,113 (-0,002; 0,228) | 0,029 (-0,079; 0,137) | ||
| 3 alebo viac východiskových exacerbácií | ||||
| n | 103 | 118 | 95 | 97 |
| Miera exacerbácií | 0,95 | 2,23 | 0,82 | 1,65 |
| Rozdiel | -1,28 | -0,84 | ||
| Pomer výskytu (95 % IS) | 0,43 (0,29; 0,63) | 0,49 (0,33; 0,74) | ||
| Priemerná zmenaFEV1 pred podaním bronchodilatancia | 0,486 | 0,251 | 0,440 | 0,174 |
| Rozdiel (95 % IS) | 0,235 (0,088; 0,382) | 0,265 (0,115; 0,415) | ||
Skúšania znižovania dávky perorálneho kortikosteroidu
ZONDA (skúšanie 3), placebom kontrolovaná štúdia, a PONENTE (skúšanie 6), otvorená štúdia
s jednou liečebnou skupinou, hodnotili účinok benralizumabu na zníženie užívania udržiavacej liečby OCS.
V skúšaní 3 bolo primárnym ukazovateľom percentuálne zníženie finálnej dávky OCS počas 24. až
28. týždňa oproti východiskovej hodnote, pri udržaní astmy pod kontrolou. Výsledky štúdie pre skúšanie 3 sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Účinok benralizumabu na zníženie dávky OCS, skúšanie 3| Benralizumab (n=73) | Placebo (n=75) | |
| Wilcoxonov rank sum test (metóda primárnej analýzy) | ||
| Medián % zníženia dennej dávky OCS oproti východiskovej hodnote (95 % IS) | 75 (60, 88) | 25 (0, 33) |
| Hodnota p Wilcoxonovho rank sum testu | < 0,001 | |
| Proporcionálny model šancí (analýza citlivosti) | ||
| Percentuálne zníženie dávky OCS v 28. týždni oproti východiskovej hodnote | ||
| ≥ 90 % zníženie | 27 (37 %) | 9 (12 %) |
| ≥ 75 % zníženie | 37 (51 %) | 15 (20 %) |
| ≥ 50 % zníženie | 48 (66 %) | 28 (37 %) |
| > 0 % zníženie | 58 (79 %) | 40 (53 %) |
| Bez zmeny alebo žiadne zníženie dávky OCS | 15 (21 %) | 35 (47 %) |
| Pomer šancí (95 % IS) | 4,12 (2,22; 7,63) | |
| Zníženie dennej dávky OCS na 0 mg/deňa | 22 (52 %) | 8 (19 %) |
| Pomer šancí (95 % IS) | 4,19 (1,58; 11,12) | |
| Zníženie dennej dávky OCS na ≤ 5 mg/deň | 43 (59 %) | 25 (33 %) |
| Pomer šancí (95 % IS) | 2,74 (1,41; 5,31) | |
| Výskyt exacerbácií | 0,54 | 1,83 |
| Pomer výskytu (95 % IS) | 0,30 (0,17; 0,53) | |
| Výskyt exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu/návštevu pohotovosti | 0,02 | 0,32 |
| Pomer výskytu (95 % IS) | 0,07 (0,01; 0,63) | |
a Iba pacienti s optimalizovanou východiskovou dávkou OCS 12,5 mg alebo menej boli spôsobilí dosiahnuť 100 % zníženie dávky OCS počas štúdie.
V skúšaní 3 sa hodnotili tiež funkcia pľúc, skóre príznakov astmy, ACQ-6 a AQLQ(S)+12 a preukázali podobné výsledky ako výsledky v skúšaniach 1 a 2.
Do skúšania 6 bolo zaradených 598 dospelých pacientov so závažnou astmou (počet eozinofilov v krvi
≥ 150 buniek/μl pri vstupe do skúšania alebo ≥ 300 buniek/μl za posledných 12 mesiacov, ak pri vstupe do štúdie bol počet < 150 buniek/μl), ktorí boli závislí od perorálnych kortikosteroidov. Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli podiel pacientov, ktorí vysadili OCS pri zachovaní kontroly astmy, a podiel pacientov, ktorí dosiahli konečnú dávku OCS nižšiu alebo rovnú 5 mg pri zachovaní kontroly astmy a pri zohľadnení funkcie nadobličiek. Podiel pacientov, ktorí vysadili udržiavacie dávky OCS, bol 62,9 %. Podiel pacientov, ktorí dosiahli dávku OCS nižšiu alebo rovnú 5 mg (pri zachovaní kontroly astmy a bez obmedzenia funkciou nadobličiek), bol 81,9 %. Účinky na zníženie OCS boli podobné bez ohľadu na počet eozinofilov v krvi pri vstupe do štúdie (vrátane
pacientov s eozinofilmi v krvi < 150 buniek/μl) a udržali sa počas ďalšieho obdobia 24 až 32 týždňov. Ročná miera exacerbácií v štúdii 6 bola porovnateľná s mierou zaznamenanou v predchádzajúcich štúdiách.
Dlhodobé predĺžené skúšania
Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť benralizumabu sa hodnotila v 56-týždňovom predĺženom skúšaní fázy 3 BORA (skúšanie 4). Do skúšania bolo zaradených 2 123 pacientov, 2 037 dospelých
a 86 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 rokov a viac) zo skúšania 1, 2 a 3. Skúšanie 4 hodnotilo dlhodobý účinok benralizumabu na ročnú mieru zhoršenia, funkciu pľúc, ACQ-6, AQLQ(S)+12
a udržiavanie zníženia OCS pri 2 dávkovacích režimoch skúmaných v predchádzajúcich štúdiách.
Pri odporúčanom dávkovacom režime bolo zníženie ročnej miery zhoršení pozorované
v predchádzajúcom placebom kontrolovanom skúšaní 1 a 2 (u pacientov s východiskovým počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl, ktorí užívali vysokú dávku ICS) zachované počas druhého roka liečby (tabuľka 6). U pacientov, ktorí dostávali benralizumab v predchádzajúcom skúšaní 1 a 2, bolo 73 % bez zhoršenia v predĺženom skúšaní 4.
Tabuľka 6. Zhoršenia počas predĺženého obdobia liečbya| Placebob(N=338) | Benralizumab(N=318) | |||
| Skúšanie 1 a 2 | Skúšanie 1 a 2 | Skúšanie 4 | Skúšanie 1, 2 a 4c | |
| Miera | 1,23 | 0,65 | 0,48 | 0,56 |
a. Pacienti, ktorí vstúpili do skúšania 4 z predchádzajúcich skúšaní 1 a 2 s východiskovým počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl, ktorí užívali vysokú dávku ICS.
b. Pacienti užívajúci placebo v skúšaniach 1 a 2 sú zaradení až do konca predchádzajúceho skúšania (48. týždeň v skúšaní 1, 56. týždeň v skúšaní 2).
c. Celková dĺžka trvania liečby: 104 – 112 týždňov.
Podobné udržanie účinku sa pozorovalo počas skúšania 4 pri funkcii pľúc, ACQ-6 a AQLQ(S)+12 (tabuľka 7).
Tabuľka 7. Zmena funkcie pľúc, ACQ-6 a AQLQ(S)+12 od východiskového stavua| Skúšanie 1 a 2 východiskový stavb | Skúšanie 1 a 2 EOTc | Skúšanie 4 EOTd | |
| FEV1 pred podaním bronchodilatátora (L) | |||
| n | 318 | 305 | 290 |
| Priemerná východisková hodnota (SD) | 1,741 (0,621) | -- | -- |
| Zmena od východiskovej hodnoty(SD) e | -- | 0,343 (0,507) | 0,404 (0,555) |
| ACQ-6 | |||
| n | 318 | 315 | 296 |
| Priemerná východisková hodnota (SD) | 2,74 (0,90) | -- | -- |
| Zmena od východiskovej hodnoty(SD) e | -- | -1,44 (1,13) | -1,47 (1,05) |
| AQLQ(S)+12 | |||
| n | 307 | 306 | 287 |
| Priemerná východisková hodnota (SD) | 3,90 (0,99) | -- | -- |
| Priemerná východisková hodnota (SD) e | -- | 1,58 (1,23) | 1,61 (1,21) |
n=počet pacientov s údajmi v časovom bode. SD=štandardná odchýlka.
a Východiskový počet eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl a užívanie vysokej dávky ICS: benralizumab sa podával v odporúčanom dávkovacom režime.
b Jednotná analýza východiskových hodnôt skúšania 1 a 2 zahŕňa dospelých a dospievajúcich.
c Jednotná analýza na konci liečby (EOT) skúšania 1 (48. týždeň) a skúšania 2 (56. týždeň).
d EOT pri skúšaní 4 bolo v 48. týždni (posledný časový úsek pre údaje u dospelých a dospievajúcich).
e Východisková hodnota je pred liečbou benralizumabom v skúšaní 1 a 2.
Účinnosť v skúšaní 4 bola tiež vyhodnocovaná u pacientov s východiskovým počtom eozinofilov v krvi < 300 buniek/µl a bola totožná so skúšaním 1 a 2.
Udržiavanie zníženia dennej dávky OCS bolo pozorované aj počas predĺženého skúšania u pacientov zaradených zo skúšania 3 (graf 1).
Graf 1. Priemerné percentuálne zníženia dennej dávky OCS v priebehu času (skúšanie 3 a 4)aBenra 30 mg q. 8 týždňov
skúšanie 3
skúšanie 4
Priemerné percentuálne zníženie týždeň (týždne)a. Pacienti v predchádzajúcom skúšaní 3, ktorí pokračovali v liečbe benralizumabom v skúšaní 4. Pacienti mohli vstúpiť do druhého predĺženého skúšania po minimálne 8 týždňoch v skúšaní 4 bez dokončenia 56-týždňového predĺženého obdobia.
V skúšaní 5, druhej dlhodobej predĺženej štúdii bezpečnosti (pozri časť 4.8), bola ročná miera exacerbácií (0,47) u pacientov, ktorí dostávali schválený dávkovací režim, porovnateľná s mierou zaznamenanou v predchádzajúcich štúdiách 1, 2 (0,65) a 4 (0,48).
Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA)
Účinnosť benralizumabu sa hodnotila v randomizovanom, dvojito zaslepenom, aktívnou látkou kontrolovanom klinickom skúšaní non-inferiority s trvaním liečby 52 týždňov u pacientov s EGPA vo veku 18 rokov a starších. Celkovo bolo randomizovaných 140 pacientov, ktorí dostávali buď 30 mg benralizumabu alebo 300 mg mepolizumabu podávaných subkutánne každé 4 týždne. Pacienti zaradení do skúšania mali v anamnéze relabujúce alebo refraktérne ochorenie a boli na stabilnej liečbe OCS (OCS; ≥ 7,5 až ≤ 50 mg/deň prednizolónu/prednizónu), so stabilnou imunosupresívnou liečbou (okrem cyklofosfamidu) alebo bez nej. Medián východiskovej dennej dávky OCS bol 10 mg a 36 % pacientov dostávalo imunosupresívnu liečbu. Dávka OCS sa znižovala podľa uváženia skúšajúceho.
Pacienti s aktívnou EGPA ohrozujúcou orgány alebo život ohrozujúcou EGPA boli zo štúdie vylúčení.
Remisia
Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel jedincov v remisii, ktorá bola definovaná ako Birminghamské skóre aktivity vaskulitídy (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 (žiadna aktívna vaskulitída) plus dávka prednizolónu/ prednizónu ≤ 4 mg/deň, v 36. aj v 48. týždni. Ako je uvedené v tabuľke 8, benralizumab preukázal non-inferioritu v porovnaní s mepolizumabom pre primárny koncový ukazovateľ. Výsledky dosiahnutej dĺžky trvania remisie a zložky remisie sú tiež uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 8: Remisia a zložky remisie pri EGPA| Remisia (OCS ≤ 4 mg/deň +BVAS=0) | OCS ≤ 4 mg/deň | BVAS=0 | ||||
| Benraa N=70 | Mepob N=70 | Benraa N=70 | Mepob N=70 | Benraa N=70 | Mepob N=70 | |
| Pacienti v remisii v 36. aj 48. týždni | ||||||
| Pacienti, n (%)c | 40 (58) | 40 (57) | 42 (61) | 41 (58) | 58 (83) | 59 (84) |
| Rozdiely v miere | 1,21 | 2,64 | -1,17 | |||
| remisie (%)c | ||||||
| (95 % IS) | (-14,12; 16,53) | (-12,67; 17,95) | (-13,27; 10,94) | |||
| (p-hodnota) | (0,88)d | (0,74)d,e | (0,85)d,e | |||
| Dosiahnutá dĺžka trvania remisie počas 52 týždňov, n (%) | ||||||
| 0 týždňovf | 9 (13) | 15 (21) | 9 (13) | 12 (17) | 0 | 0 |
| > 0 až < 12 týždňov | 13 (19) | 10 (14) | 11 (16) | 12 (17) | 0 | 2 (3) |
| 12 až < 24 týždňov | 8 (11) | 8 (11) | 9 (13) | 8 (11) | 2 (3) | 2 (3) |
| 24 až < 36 týždňov | 20 (29) | 19 (27) | 19 (27) | 18 (26) | 6 (9) | 7 (10) |
| ≥ 36 týždňov | 20 (29) | 18 (26) | 22 (31) | 20 (29) | 62 (89) | 59 (84) |
N=počet pacientov v analýze.
a. Benralizumab (Benra) 30 mg podávaných každé 4 týždne.
b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg podávaných každé 4 týždne.
c. Percentá upravené podľa modelu.
d. Použité na testovanie superiority.
e. Formálne netestované vopred špecifikovaným postupom multiplicity testovania.
f. Nedosiahli remisiu v žiadnom časovom bode.
Podiel pacientov, ktorí dosiahli remisiu počas prvých 24 týždňov liečby a zostali v remisii až do
52. týždňa, bol 42 % pre benralizumab a 37 % pre mepolizumab (rozdiel v miere respondérov 5,54 %, 95 % IS: -9,30; 20,37, nominálna p-hodnota 0,46).
Použitím alternatívnej definície remisie BVAS=0 plus prednizolón/prednizón ≤ 7,5 mg/deň sa pozorovala konzistentná účinnosť medzi skupinami pre tieto koncové ukazovatele.
Pacienti dosiahli primárny cieľ remisie v rámci vopred špecifikovaných podskupín podľa demografických a východiskových charakteristík.
Relaps
Pomer rizika pre čas do prvého relapsu (vaskulitída, astma alebo aktívne sino-nazálne ochorenie) bol 0,98 (95 % IS: 0,53; 1,82, nominálna p-hodnota 0,95). Relaps sa pozoroval u 30 % pacientov liečených benralizumabom a 30 % pacientov liečených mepolizumabom. Ročná miera relapsov bola 0,50 u pacientov užívajúcich benralizumab oproti 0,49 u pacientov užívajúcich mepolizumab (pomer výskytu 1,03, 95 % IS: 0,56; 1,90, nominálna p-hodnota 0,93). Typy relapsov boli konzistentné
u pacientov, ktorí dostávali benralizumab alebo mepolizumab.
Perorálne kortikosteroidy
Priemerná denná dávka OCS počas 48. až 52. týždňa je uvedená v tabuľke 9. 100 % zníženie dávky OCS sa pozorovalo u 41 % pacientov užívajúcich benralizumab v porovnaní s 26 % pacientov užívajúcich mepolizumab (rozdiel 15,69 %, 95 % IS: 0,67; 30,71, nominálna p-hodnota 0,04).
Tabuľka 9: Priemerná denná dávka perorálnych kortikosteroidov počas 48. až 52. týždňa pri EGPA| Počet (%) pacientov | ||
| Benralizumaba (N=70) | Mepolizumabb (N=70) | |
| 0 mg | 29 (41) | 19 (27) |
| > 0 až ≤ 4,0 mg | 19 (27) | 30 (43) |
| > 4,0 až ≤ 7,5 mg | 15 (21) | 13 (19) |
| > 7,5 mg | 7 (10) | 8 (11) |
N= počet pacientov v analýze.
a. Benralizumab 30 mg podávaných každé 4 týždne.
b. Mepolizumab 300 mg podávaných každé 4 týždne.
Dotazník kontroly astmy 6 (ACQ-6)
Priemerná zmena ACQ-6 oproti východiskovej hodnote bola -0,57 pre benralizumab oproti -0,61 pre mepolizumab (rozdiel 0,05, 95 % IS: -0,18; 0,27, nominálna p-hodnota 0,67).
Hypereozinofilný syndróm (HES)
Účinnosť benralizumabu sa hodnotila v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami s trvaním liečby 24 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších s HES (bez identifikovateľnej nehematologickej sekundárnej príčiny). Randomizovanú liečbu dostalo celkovo 133 pacientov (129 dospelých a 4 dospievajúci), ktorí mali príznaky alebo symptómy vzplanutia HES alebo prekonali minimálne dve vzplanutia HES v priebehu posledných 12 mesiacov. Pri skríningu mali pacienti počet eozinofilov v krvi ≥ 1 000 buniek/µl a stabilnú liečbu HES trvajúcu najmenej 4 týždne. Liečba HES zahŕňala OCS, imunosupresívnu/ cytotoxickú liečbu alebo iné symptomatické liečby súvisiace s HES. Pacienti s aktívnymi prejavmi HES ohrozujúcimi život alebo pacienti, ktorí boli pozitívni na FIP1L1-PDGFRA kinázu, boli vylúčení zo štúdie. Pacienti boli randomizovaní do skupiny s benralizumabom v dávke 30 mg alebo placebom podávanými subkutánne každé 4 týždne, pričom pokračovali vo svojej stabilnej liečbe HES. Všetci randomizovaní pacienti preukázali počas skríningu kortikosteroidovú odpoveď (počet eozinofilov
v krvi < 1 000 buniek/µl) na 2-dňovú liečbu OCS. Do skúšania boli zaradení traja pacienti klasifikovaní ako pacienti s prekrývajúcimi sa EGPA/HES.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do prvého vzplanutia HES, definovaného ako klinický prejav HES alebo laboratórna abnormalita, ktorá viedla k zvýšeniu či pridaniu OCS o 10 mg/deň alebo viac na dobu najmenej 2 dní, alebo k zvýšeniu či pridaniu novej cytotoxickej a/alebo imunosupresívnej liečby, prípadne k hospitalizácii. Liečba benralizumabom predĺžila čas do prvého vzplanutia HES (obrázok 2) a viedla k významnému 65 %-nému zníženiu rizika prvého vzplanutia počas liečebného obdobia v porovnaní s placebom (HR: 0,35; 95 % IS: 0,18, 0,69; p=0,0024). Okrem toho u väčšieho podielu pacientov liečených benralizumabom nedošlo k vzplanutiu (81 % oproti 58 % u placeba) a u menej pacientov došlo k vzplanutiam HES vedúcim k zvýšeniu OCS pri liečbe benralizumabom (12 [18 %]) v porovnaní s placebom (28 [42 %]) počas 24-týždňového liečebného obdobia.
Obrázok 2. Kaplanova-Meierova krivka času do prvého vzplanutia HES oproti placebu Pravdepodobnosť výskytu vzplanutia HES (%)Placebo Benralizumab
Týždeň (týždne) týždeň (týždne)Počet pacientov v riziku: Benralizumab
Placebo
Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi bol podiel pacientov, u ktorých došlo počas liečby k vzplanutiam HES, miera vzplanutí HES, čas do prvého hematologického relapsu a zmena
v závažnosti únavy v porovnaní s východiskovým stavom (tabuľka 10). Všetky kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli štatisticky významné.
Tabuľka 10. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti, skúšanie HES| Benralizumaba (N=67) | Placebo (N=66) | |
| Podiel pacientov, u ktorých došlo k vzplanutiu HES | ||
| Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES alebo pacienti, ktorí odstúpili zo štúdieb, n (%) | 15 (22) | 30 (45) |
| Pomer pravdepodobnostic (95 % IS) | 0,31 (0,14; 0,69) | |
| p-hodnota | 0,003 | |
| % relatívne zníženie (relatívne riziko [95 % IS]) | 52 % (0,48 [0,29; 0,80]) | |
| Miera vzplanutí HES | ||
| Miera/rok | 0,41 | 1,23 |
| Pomer vzplanutíc (95 % IS) | 0,34 (0,18; 0,63) | |
| p-hodnota | 0,0008 | |
| Čas do prvého hematologického relapsud | ||
| Pacienti s hematologickým relapsom, n (%) | 5 (7) | 39 (59) |
| Pomer rizikac (95 % IS) | 0,08 (0,03; 0,20) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Benralizumaba (N=67) | Placebo (N=66) | |
| Zmena v závažnosti únavy v porovnaní s východiskovým stavom na základe PROMIS pre únavue | ||
| Absolútna zmena v štandardizovanom T-skóre v porovnaní s východiskovým stavom v 24. týždni, LS priemer (95 % IS) | -8,6 (-10,6; -6,6) | -3,9 (-6,0; -1,8) |
| Rozdiel oproti placebu (95 % IS) | -4,7 (-7,6; -1,8) | |
| p-hodnota | 0,0017 | |
a. Benralizumab 30 mg podávaný každé 4 týždne.
b. Všetci pacienti, ktorí odstúpili zo štúdie bez výskytu vzplanutia (placebo, n=2; benralizumab, n=2), sú zaradení do analýzy ako keby sa u nich vyskytlo vzplanutie.
c. Pomer pravdepodobnosti, miery výskytu alebo rizika < 1 v prospech benralizumabu.
d. Hematologický relaps je definovaný ako počet eozinofilov ≥ 1 000 buniek/µl.
e. Systém merania výsledkov liečby hlásených pacientom (Patient Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS) stupnica únavy 7a, krátka forma: štandardizované T-skóre (rozsah 29,4 až 83,2). Zníženie skóre naznačuje zlepšenie. V 4. týždni sa zaznamenal štatisticky významný rozdiel v účinku liečby medzi benralizumabom a placebom týkajúci sa únavy, a tento rozdiel pretrvával počas celej štúdie.
Imunogenicita
Celkovo sa protilátková odpoveď vyvolaná liečbou na liečivo (treatment-emergent anti-drug antibody, ADA) vyskytla u 107 z 809 (13 %) pacientov s astmou liečených benralizumabom v odporúčanom dávkovacom režime počas 48 až 56-týždňového obdobia liečby placebom kontrolovaného skúšania exacerbácie fázy 3. Väčšina protilátok bola neutralizujúca a pretrvávajúca. Protilátky na benralizumab sa spájali so zvýšeným klírensom benralizumabu a zvýšenými hladinami eozinofilov v krvi
u pacientov s vysokými titrami ADA v porovnaní s pacientmi negatívnymi na výskyt protilátok; v zriedkavých prípadoch sa hladiny eozinofilov v krvi vrátili na hodnoty pred liečbou. Na základe aktuálneho sledovania pacienta, nepozoroval sa žiadny dôkaz spojitosti medzi ADA a účinnosťou alebo bezpečnosťou.
Po druhom roku liečby týchto pacientov s astmou z kontrolovaných skúšaní fázy 3 sa u ďalších 18 z 510 (4 %) novo vytvorili protilátky vyvolané liečbou. Vo všeobecnosti u pacientov, ktorí boli pozitívni na prítomnosť ADA v predchádzajúcich skúšaniach, zostali titre v druhom roku liečby stabilné alebo sa znížili. Nepozoroval sa žiaden dôkaz súvisu ADA s účinnosťou a bezpečnosťou.
U pacientov s EGPA sa odpoveď ADA vyvolaná liečbou vyvinula u 6 zo 67 (9 %) pacientov liečených benralizumabom počas fázy 3 aktívnou látkou kontrolovaného 52-týždňového liečebného obdobia.
Aktivita neutralizujúcich protilátok bola detegovaná u jedného z ADA pozitívnych pacientov.
U pacientov s HES sa odpoveď ADA vyvolaná liečbou vyvinula u 7 zo 66 (11 %) pacientov liečených benralizumabom počas fázy 3 placebom kontrolovaného 24-týždňového liečebného obdobia.
Neutralizujúce protilátky sa vyvinuli celkovo u 2 (3 %) pacientov v skupine s benralizumabom. Pediatrická populácia
Astma
Do skúšaní fázy 3 bolo zaradených 108 dospievajúcich s astmou vo veku 12 až 17 rokov (skúšanie 1: n=53, skúšanie 2: n=55). Z toho 46 dostávalo placebo, 40 dostávalo benralizumab každé 4 týždne
3 dávky, potom následne každých 8 týždňov a 22 dostávalo benralizumab každé 4 týždne. V týchto skúšaniach bol výskyt exacerbácií astmy u dospievajúcich pacientov liečených benralizumabom, podávaným v odporúčanom dávkovacom režime, 0,70 (n=40, 95 % IS: 0,42; 1,18) v porovnaní s 0,41
pre placebo (n=46, 95 % IS: 0,23; 0,73) [pomer výskytu 1,70; 95 % IS: 0,78; 3,69].
Dospievajúci pacienti vo veku 12 až 17 rokov (n=86) zo skúšaní 1 a 2 pokračovali v liečbe benralizumabom v skúšaní 4 až do 108. týždňa. Účinnosť a bezpečnosť boli totožné
s predchádzajúcimi skúšaniami.
V otvorenej, nekontrolovanej farmakokinetickej a farmakodynamickej štúdii trvajúcej 48 týždňov
u obmedzeného počtu pacientov vo veku 6 až 11 rokov (n=28) s nekontrolovanou ťažkou astmou bol rozsah deplécie eozinofilov v krvi podobný ako u dospelých a dospievajúcich.
Nie je možné vyvodiť žiadny záver ohľadom účinnosti pri astme v pediatrickej populácii (pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s benralizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe astmy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA)
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s benralizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe EGPA (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Hypereozinofilný syndróm (HES)
Do klinického skúšania fázy 3 boli zaradení 4 dospievajúci vo veku 12 až 17 rokov s HES;
3 dospievajúci dostávali benralizumab a 1 dostával placebo každé 4 týždne počas 24 týždňov.
U jedného dospievajúceho pacienta v každej liečebnej skupine došlo počas 24-týždňového liečebného obdobia k vzplanutiu HES.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s benralizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe HES (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Nižšie uvedené farmakokinetické vlastnosti benralizumabu sú založené na populačných farmakokinetických analýzach zo skúšaní s astmou. Farmakokinetika benralizumabu u pacientov s astmou bola po podaní subkutánnej dávky v rozsahu 2 až 200 mg úmerná dávke.
Absorpcia
Po subkutánnom podaní pacientom s astmou bol absorpčný polčas 3,5 dní. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie bola odhadovaná absolútna biologická dostupnosť približne 59 % a nepozoroval sa žiadny klinicky významný rozdiel v relatívnej biologickej dostupnosti pri podaní do oblasti brucha, stehna alebo nadlaktia.
Distribúcia
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie bol centrálny a periférny distribučný objem benralizumabu pre 70 kg osobu 3,1 l a 2,5 l, v uvedenom poradí.
Biotransformácia
Benralizumab je humanizovaná IgG1 monoklonálna protilátka, ktorá podlieha degradácii prostredníctvom proteolytických enzýmov, ktoré sú v tele široko distribuované a nie sú obmedzené len na tkanivo pečene.
Eliminácia
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie vykazoval benralizumab lineárnu farmakokinetiku a nevykazoval žiadny dôkaz klírensu sprostredkovaného cieľovým receptorom. Odhadovaný systémový klírens (clearance, CL) benralizumabu bol 0,29 l/deň. U pacientov s EGPA a HES bol modelom odhadnutý systémový klírens približne 0,22 l/deň. Po subkutánnom podaní bol eliminačný polčas približne 15,5 dní.
Osobitné skupiny pacientov
Starší (≥ 65 rokov)
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie nemal vek vplyv na klírens benralizumabu. U pacientov vo veku nad 75 rokov však nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Pediatrická populácia
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie a údajov z klinickej štúdie bola farmakokinetika benralizumabu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov s astmou v súlade s farmakokinetikou u dospelých, v prípade potreby po prepočte na telesnú hmotnosť (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika benralizumabu u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov s HES (n=3), doplnené modelovaním a simuláciou, sa vo všeobecnosti zhoduje s farmakokinetikou u dospelých (pozri časť 4.2).
Pohlavie, rasa
Farmakokinetická analýza populácie naznačila, že pohlavie a rasa nemajú žiadny významný vplyv na klírens benralizumabu.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne klinické štúdie, ktoré by skúmali účinok poruchy funkcie obličiek na benralizumab. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie bol klírens benralizumabu porovnateľný u osôb s hodnotami klírensu kreatinínu v rozmedzí 30 a 80 ml/min a u pacientov
s normálnou funkciou obličiek. K dispozícii sú obmedzené údaje u osôb s hodnotami klírensu kreatinínu < 30 ml/min; benralizumab však nepodlieha eliminácii obličkami.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne klinické štúdie, ktoré by skúmali účinok poruchy funkcie pečene na benralizumab. IgG monoklonálne protilátky nie sú primárne eliminované hepatálnou cestou; neočakáva sa, že zmena vo funkcii pečene ovplyvní klírens benralizumabu. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie nemali východiskové biomarkery funkcie pečene (ALT, AST
a bilirubín) žiadny klinicky významný vplyv na klírens benralizumabu.
Interakcie
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie nemali zvyčajne súbežne podávané liečivá (montelukast, paracetamol, inhibítory protónovej pumpy, makrolidy a teofylín/aminofylín) žiadny vplyv na klírens benralizumabu u pacientov s astmou.
Farmaceutické informácie - Fasenra 1 ml/30 mg
histidín (na úpravu pH)
monohydrát histidínium-chloridu (na úpravu pH) dihydrát trehalózy
polysorbát 20 (E 432) voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Fasenra sa môže uchovávať pri izbovej teplote do 25 °C maximálne po dobu 14 dní. Po vybratí z chladničky sa musí Fasenra použiť v priebehu 14 dní alebo sa musí zlikvidovať.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke. Nepretrepávajte. Nevystavujte teplu.
Naplnená injekčná striekačka
Jeden ml roztoku v injekčnej striekačke na jednorazové použitie zo skla typu I so vsadenou 12,7-mm 29G injekčnou ihlou z nehrdzavejúcej ocele, pevným krytom injekčnej ihly a piestovou zátkou potiahnutou FluroTec. Naplnená injekčná striekačka je vybavená chráničom ihly, prírubou na prsty a piestovou tyčinkou.
Balenie obsahujúce 1 naplnenú injekčnú striekačku. Naplnené pero
Jeden ml roztoku v injekčnej striekačke na jednorazové použitie zo skla typu I so vsadenou 12,7-mm 29G injekčnou ihlou z nehrdzavejúcej ocele, pevným krytom injekčnej ihly a piestovou zátkou
potiahnutou FluroTec. Naplnené pero sa skladá z injekčnej striekačky a ručného mechanického (pružinového) injekčného zariadenia.
Balenie obsahujúce 1 naplnené pero.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním nechajte naplnenú injekčnú striekačku alebo naplnené pero dosiahnuť izbovú teplotu 20 °C až 25 °C tak, že škatuľku vyberiete z chladničky skôr, približne 30 minút pred podaním.
Pred podaním zrakom skontrolujte Fasenru na prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia. Fasenra je číra až opalescenčná, bezfarebná až žltá a môže obsahovať priehľadné alebo biele až takmer biele častice. Fasenru nepoužívajte, ak je tekutina zakalená, má zmenenú farbu alebo ak obsahuje veľké alebo cudzie častice.
Ďalšie informácie a pokyny na prípravu a podávanie Fasenry vo forme naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera sú uvedené v písomnej informácii a v časti „Pokyny na použitie“.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.