BRINAVESS 20 mg/ml Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
a)neoperovaných pacientov: trvanie atriálnej fibrilácie ≤ 7 dní, b)pacientov po chirurgickom zákroku na srdci: trvanie atriálnej fibrilácie ≤ 3 dni. Hradená liečba sa môže indikovať a podávať v Národnom ústave srdcových a cievnych chorôb, Bratislava, v Stredoslovenskom ústave srdcových a cievnych chorôb, Banská Bystrica a vo Východoslovenskom ústave srdcových chorôb, Košice.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - BRINAVESS 10 ml/200 mg
BRINAVESS je u dospelých indikovaný na rýchlu konverziu nedávneho nástupu atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus
-
pre neoperovaných pacientov: trvanie atriálnej fibrilácie ≤ 7 dní,
-
pre pacientov po chirurgickom zákroku na srdci: trvanie atriálnej fibrilácie ≤ 3 dni.
Vernakalant sa má podávať v monitorovanom klinickom prostredí, ktoré je vhodné pre kardioverziu. Liek má podávať len plne kvalifikovaný zdravotnícky pracovník.
Dávkovanie
Vernakalant sa dávkuje podľa telesnej hmotnosti pacienta, pričom maximálna vypočítaná dávka sa vypočítava zo 113 kg.
Odporúčaná úvodná infúzia je 3 mg/kg a má sa podávať počas 10 minút s maximálnou úvodnou dávkou 339 mg (84,7 ml roztoku s koncentráciou 4 mg/ml). Ak sa konverzia na sínusový rytmus
neobjaví v priebehu 15 minút po skončení úvodnej infúzie, môže sa podať druhá 10-minútová infúzia 2 mg/kg (s maximálnou dávkou druhej infúzie 226 mg (56,5 ml roztoku s koncentráciou 4 mg/ml)). V priebehu 24 hodín sa nemajú podávať kumulatívne dávky vyššie ako 5 mg/kg.
Úvodná infúzia sa podáva v dávke 3 mg/kg počas 10 minút. Počas tejto doby sa u pacienta majú pozorne sledovať akékoľvek prejavy alebo príznaky náhleho poklesu krvného tlaku alebo srdcovej frekvencie. Ak sa takéto prejavy objavia, či už so symptomatickou hypotenziou alebo bradykardiou alebo bez nich, infúzia sa má okamžite zastaviť.
Ak sa konverzia na sínusový rytmus neobjaví, majú sa životné funkcie a srdcový rytmus pacienta sledovať ďalších 15 minút.
Ak sa konverzia na sínusový rytmus neobjaví po úvodnej infúzii, ani v priebehu 15 minút ďalšieho pozorovania, má sa podať druhá infúzia v dávke 2 mg/kg počas 10 minút.
Ak sa konverzia na sínusový rytmus objaví v priebehu úvodnej alebo druhej infúzie, infúzia má pokračovať až do jej skončenia. Keď sa po úvodnej infúzii pozoruje hemodynamicky stabilný atriálny flutter, môže sa podať druhá infúzia, pretože pacienti môžu konvertovať na sínusový rytmus (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pacienti s telesnou hmotnosťou > 113 kg
Dávka vernakalantu je pre pacientov s telesnou hmotnosťou nad 113 kg fixne stanovená. Úvodná dávka je 339 mg (84,7 ml roztoku s koncentráciou 4 mg/ml). Ak ku konverzii na sínusový rytmus nedôjde do 15 minút po ukončení úvodnej infúzie, môže sa podať druhá 10-minútová infúzia s dávkou 226 mg (56,5 ml roztoku s koncentráciou 4 mg/ml). Kumulatívne dávky nad 565 mg sa nehodnotili.
Po chirurgickom zákroku na srdci
Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Použitie vernakalantu sa netýka detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov na rýchlu konverziu nedávneho nástupu fibrilácie predsiení na sínusový rytmus, a preto sa nemá v tejto skupine pacientov používať.
Spôsob podávania
Na intravenózne použitie.
Vernakalant sa nemá podávať vo forme intravenóznej injekcie alebo bolusu. Injekčné liekovky sú len na jednorazové použitie a pred podávaním sa musia zriediť. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Pacienti s ťažkou aortálnou stenózou, pacienti so systolickým krvným tlakom < 100 mm Hg a pacienti so srdcovým zlyhaním triedy NYHA III a NYHA IV.
-
Pacienti s predĺženým QT intervalom na začiatku (nekorigovaný > 440 ms) alebo s ťažkou bradykardiou, s dysfunkciou sínusového uzla alebo srdcovou blokádou druhého a tretieho stupňa bez kardiostimulátora.
-
Použitie intravenóznych antiarytmík na kontrolu rytmu (trieda I a trieda III) v priebehu 4 hodín pred podaním vernakalantu ako aj v priebehu prvých 4 hodín po jeho podaní.
-
Akútny koronárny syndróm (vrátane infarktu myokardu) v priebehu posledných 30 dní.
Monitorovanie pacienta
Počas podávania a hneď po podaní infúzie vernakalantu boli hlásené prípady závažnej hypotenzie. Pacientov je potrebné pozorne sledovať počas celého trvania infúzie a počas minimálne 15 minút po ukončení infúzie s vyhodnotením vitálnych znakov a s nepretržitým monitorovaním srdcového rytmu.
Ak sa objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich znakov alebo príznakov, podávanie vernakalantu sa má ukončiť a títo pacienti majú dostať primeranú lekársku starostlivosť:
-
náhle zníženie krvného tlaku alebo srdcovej frekvencie, so symptomatickou hypotenziou alebo bradykardiou alebo bez nich,
-
hypotenzia,
-
bradykardia,
-
EKG zmeny (ako je klinicky významná sínusová pauza, úplná srdcová blokáda, nová blokáda ramienka, významné predĺženie intervalu QRS alebo QT, zmeny zhodné s ischémiou alebo infarktom a ventrikulárna arytmia).
Ak sa tieto udalosti vyskytnú počas prvej infúzie vernakalantu, pacienti nemajú dostať druhú dávku.
Pacienta je potrebné ďalej monitorovať počas 2 hodín po začatí infúzie a dovtedy, kým sa nestabilizujú klinické a EKG parametre.
Upozornenia pred infúziou
Pred snahou o farmakologickú kardioverziu majú byť pacienti primerane hydratovaní
a hemodynamicky optimalizovaní a ak je to potrebné, pacienti majú dostať antikoagulanciá podľa liečebných usmernení. U pacientov s nekorigovanou hypokaliémiou (sérový draslík menej ako 3,5 mmol/l) sa majú pred použitím vernakalantu korigovať hladiny draslíka.
K lieku je priložený kontrolný zoznam, ktorý sa má použiť pred podaním infúzie. Pred podaním sa od predpisujúceho lekára vyžaduje, aby použitím priloženého kontrolného zoznamu určil vhodnosť pacienta. Kontrolný zoznam sa má umiestniť na obal s infúziou, aby si ho prečítal zdravotnícky pracovník, ktorý bude liek podávať.
Hypotenzia
U malého počtu pacientov sa môže objaviť hypotenzia (vernakalant 5,7 %, placebo 5,5 % počas prvých 2 hodín po podaní dávky). Hypotenzia sa zvyčajne vyskytuje skoro, buď počas infúzie alebo krátko po skončení infúzie a môže sa zvyčajne korigovať štandardnými podpornými opatreniami.
Prípady závažnej hypotenzie boli pozorované menej často. Pacienti s kongestívnym srdcovým zlyhaním boli identifikovaní ako populácia s vyšším rizikom hypotenzie (pozri časť 4.8).
Počas trvania infúzie a minimálne 15 minút po ukončení infúzie sa vyžaduje, aby bol pacient monitorovaný kvôli znakom a príznakom náhleho zníženia tlaku krvi alebo srdcovej frekvencie.
Kongestívne srdcové zlyhanie
U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním sa preukázal vyšší celkový výskyt hypotenzívnych udalostí počas prvých 2 hodín po podaní dávky u pacientov liečených s vernakalantom (13,4 %)
v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (4,7 %). Hypotenzia, hlásená ako závažná nežiaduca skúsenosť alebo skúsenosť, ktorá viedla k vysadeniu lieku, sa vyskytovala u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním po expozícii vernakalantu u 1,8 % týchto pacientov v porovnaní s 0,3 % pri placebe.
U pacientov s anamnézou kongestívneho srdcového zlyhania sa preukázal vyšší výskyt ventrikulárnej arytmie v priebehu prvých dvoch hodín po dávke (6,4 % pre vernakalant v porovnaní s 1,6 % pre placebo). Tieto arytmie sa zvyčajne vyznačujú asymptomatickými, monomorfnými, nie trvalými
(v priemere 3 - 4 údery) ventrikulárnymi tachykardiami.
Z dôvodu vyššieho výskytu nežiaducich reakcií ako hypotenzia a ventrikulárna arytmia u pacientov
s kongestívnym srdcovým zlyhaním sa má vernakalant používať opatrne u hemodynamicky stabilných pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním funkčných tried NYHA I až II. S používaním vernakalantu u pacientov s anamnézou ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) ≤ 35 % sú k dispozícii obmedzené skúsenosti. Jeho používanie sa v tejto skupine pacientov neodporúča. Používanie
u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktoré zodpovedá NYHA III alebo NYHA IV, je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Valvulárne srdcové ochorenie
U pacientov s valvulárnym ochorením srdca bol u pacientov s vernakalantom vyšší výskyt prípadov ventrikulárnej arytmie do 24 hodín od podania dávky. V priebehu prvých 2 hodín sa ventrikulárna arytmia vyskytla u 6,4 % pacientov liečených vernakalantom v porovaní so žiadnym pacientom po podaní placeba. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať.
Atriálny flutter
Nezistilo sa, že by bol vernakalant účinný v konvertovaní typicky primárneho atriálneho flutteru na sínusový rytmus. Pacienti, ktorí dostávajú vernakalant, majú vyšší výskyt konvertovania na atriálny flutter v priebehu prvých 2 hodín po dávke. Riziko je vyššie u pacientov, ktorí používajú antiarytmiká triedy I (pozri časť 4.8). Ak sa pozoruje atriálny flutter ako následok liečby, je potrebné zvážiť pokračovanie infúzie (pozri časť 4.2). Po uvedení lieku na trh sú zriedkavo pozorované prípady flutteru predsiení s atrioventrikulárnym prevodom 1:1.
Iné neskúmané ochorenia a stavy
Vernakalant sa podával pacientom s nekorigovaným QT intervalom menej ako 440 ms bez zvýšeného rizika vzniku torsades de pointes.
Okrem toho sa neskúmal u pacientov s klinicky významnou valvulárnou stenózou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, restrikčnou kardiomyopatiou alebo konstrikčnou perikarditídou a jeho používanie nemožno odporúčať v takýchto prípadoch. U pacientov s kardiostimulátorom sú skúsenosti s vernakalantom obmedzené.
Keďže skúsenosti z klinických skúšaní u pacientov s pokročilou poruchou funkcie pečene sú obmedzené, vernakalant sa u týchto pacientov neodporúča.
O opakovanom podaní dávky po úvodnej a druhej infúzii nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje. Elektrická kardioverzia
U pacientov, ktorí nereagujú na liečbu, sa môže zvážiť kardioverzia jednosmerným prúdom.
S kardioverziou jednosmerným prúdom do 2 hodín po podaní dávky nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti.
Použitie AA (antiarytmík) pred alebo po podaní vernakalantu
Vernakalant nie je možné odporúčať pacientom, ktorým sa 4 - 24 hodín pred vernakalantom podali intravenózne AA (trieda I a III), z dôvodu nedostatku údajov. Pacientom, ktorí dostali intravenózne AA (trieda I a III) do 4 hodín pred vernakalantom sa nesmie podávať (pozri časť 4.3).
U pacientov s perorálnymi AA (trieda I a III) sa má z dôvodu obmedzenej skúsenosti vernakalant používať s opatrnosťou. U pacientov dostávajúcich AA triedy I sa môže zvýšiť riziko atriálneho flutteru (pozri vyššie).
S použitím intravenóznych antiarytmík (trieda I a trieda III) na kontrolu rytmu v priebehu prvých 4 hodín po podaní vernakalantu sú k dispozícii obmedzené skúsenosti, preto sa tieto látky nesmú používať počas tohto obdobia (pozri časť 4.3).
Opätovné obnovenie alebo nasadenie perorálnej udržiavacej antiarytmickej liečby sa môže zvážiť 2 hodiny po podaní vernakalantu.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje 32 mg sodíka v každej 200 mg injekčnej liekovke, čo zodpovedá 1,6 % odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Tento liek obsahuje 80 mg sodíka v každej 500 mg injekčnej liekovke, čo zodpovedá 4 % odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Vernakalant sa nesmie podávať pacientom, ktorí dostali intravenózne AA (triedy I a III) počas 4 hodín pred podaním vernakalantu (pozri časť 4.3).
V rámci klinického vývojového programu sa perorálna udržiavacia antiarytmická liečba prerušila na minimálne 2 hodiny po podaní vernakalantu. Po tomto intervale sa môže zvážiť opätovné obnovenie alebo nasadenie perorálnej udržiavacej antiarytmickej liečby (pozri časti 4.3 a 4.4).
Hoci je vernakalant substrátom CYP2D6, populačné farmakokinetické (FK) analýzy preukázali, že sa nepozorovali žiadne dôležité rozdiely v akútnej expozícii vernakalantu (Cmax a AUC0-90min), keď sa podávali slabé alebo silné inhibítory CYP2D6 v priebehu 1 dňa pred infúziou vernakalantu
v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali súbežnú liečbu inhibítormi CYP2D6. Okrem toho je akútna expozícia vernakalantu u slabých CYP2D6 metabolizérov len minimálne odlišná, keď sa porovnáva
s expozíciou u extenzívnych metabolizérov. Na základe metabolizačného statusu CYP2D6 sa nevyžaduje žiadna úprava dávky vernakalantu, ani keď sa vernakalant podáva súbežne s inhibítormi 2D6.
Vernakalant je stredne silný kompetitívny inhibítor CYP2D6. Neočakáva sa však, že by akútne intravenózne podanie vernakalantu značne ovplyvňovalo FK chronicky podávaných substrátov 2D6 z dôvodu krátkeho polčasu vernakalantu a následne prechodného charakteru inhibície 2D6.
Nepredpokladá sa, že by vernakalant podávaný infúziou spôsobil významné liekové interakcie vzhľadom na rýchlu distribúciu a prechodnú expozíciu, nízku väzbu na bielkoviny, chýbajúcu inhibíciu iných skúšaných enzýmov CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 alebo 2E1) a chýbajúcu inhibíciu P-glykoproteínu v hodnotení transportu digoxínu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití vernakalantiumchloridu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali malformácie po opakovanej perorálnej expozícii (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu vernakalantu počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa vernakalant/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Nie sú žiadne informácie o vylučovaní vernakalantu/metabolitov do mlieka u zvierat. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Keď sa používa u dojčiacich žien, je potrebná opatrnosť. Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali, že vernakalant ovplyvňuje fertilitu.
Vernakalant má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V priebehu prvých 2 hodín po podaní sa zaznamenal závrat (pozri časť 4.8).
Súhrnný bezpečnostný profil
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (> 5 %) pozorované v priebehu prvých 24 hodín po podaní vernakalantu dysgeúzia (porucha chuti) (17,9 %), kýchanie (12,5 %) a parestézia (6,9 %). Tieto reakcie, ktoré sa vyskytovali približne v čase infúzie, boli prechodné a zriedkavo obmedzovali liečbu.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nižšie uvedený profil nežiaducich reakcií je založený na analýzach súhrnných klinických štúdií, na štúdii bezpečnosti po registrácií lieku a na spontánných hláseniach. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakciea
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté: dysgeúziaČasté: parestézia; závratMenej časté: hypoestézia; pocit pálenia; parosmia; synkopa; ospalosť |
| Poruchy oka | Menej časté: zvýšená lakrimácia; podráždenie oka; porucha videnia |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Časté: bradykardiab; atriálny flutterbMenej časté: sínusová zástava; ventrikulárna tachykardia; palpitácie; blokáda ľavého ramienka; ventrikulárne extrasystoly; AV blokáda prvého stupňa; úplná AV blokáda; blokáda pravého ramienka; sínusová bradykardia; predĺženie komplexu QRS na EKG; kardiogénny šok; zvýšenie diastolického krvného tlakuZriedkavé: atriálny flutter s atrioventrikulárnym prevodom 1:1b,c |
| Poruchy ciev | Časté: hypotenziaMenej časté: sčervenanie; nával tepla; bledosť |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Veľmi časté: kýchanieČasté: kašeľ; nosové ťažkostiMenej časté: dyspnoe; podráždenie hrdla; orofaryngálna bolesť; nazálna kongescia; pocit dusenia; pocit dusenia; rinorea |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté: nauzea; orálna parestézia; vracanieMenej časté: sucho v ústach; hnačka; orálna hypoastézia; naliehavá defekácia |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Časté: pruritus; hyperhidrózaMenej časté: pruritus generalizovaný; studený pot |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Menej časté: bolesť v končatine |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté: bolesť v mieste infúzie; pocit horúčavy; parestézia v mieste infúzieMenej časté: únava; podráždenie v mieste infúzie; hypersenzitivita v mieste infúzie, svrbenie v mieste infúzie; malátnosť |
a Nežiaduce reakcie zahrnuté v tabuľke sa vyskytovali v priebehu 24 hodín po podaní vernakalantu (pozri časti 4.2 a 5.2) s incidenciou > 0,1 % u pacientov liečených vernakulantom a vyššou ako placebo.
b pozri nižšie podnadpisy atriálny flutter a bradykardia
c zistené zo skúseností po uvedení lieku na trh Popis vybraných nežiaducich reakcií
Medzi klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach patrili hypotenzia a ventrikulárna arytmia (pozri časť 4.4).
Bradykardia
Bradykardia sa pozorovala predovšetkým v čase konverzie na sínusový rytmus. Pri významne vyššej miere konverzie u pacientov liečených vernakalantom bola incidencia bradykardie vyššia v priebehu prvých 2 hodín u pacientov liečených vernakalantom (1,6 %) ako u pacientov dostávajúcich placebo (0 %). U pacientov, ktorí nekonvertovali na sínusový rytmus, bola incidencia bradykardie v priebehu prvých 2 hodín po podaní dávky podobná v skupine dostávajúcej placebo (4,0 %) aj liečenej
vernakalantom (3,8 %). Vo všeobecnosti bradykardia dobre reagovala na prerušenie liečby a/alebo podanie atropínu.
Atriálny flutter
Pacienti s atriálnou fibriláciou, ktorí dostávajú vernakalant, majú vyššiu incidenciu konverzie na atriálny flutter v priebehu prvých 2 hodín po podaní dávky (1,2 % oproti 0 % pri placebe). Pri pokračovaní v infúzii lieku podľa odporúčania uvedeného vyššie väčšina týchto pacientov pokračuje v konverzii na sínusový rytmus. U zvyšných pacientov sa môže odporúčať elektrická kardioverzia.
V doterajších klinických štúdiách sa u pacientov, u ktorých došlo po liečbe vernakalantom
k atriálnemu flutteru, nerozvinula atrioventrikulárna kondukcia v pomere 1:1. Avšak po uvedení lieku na trh sú prípady flutteru predsiení s atrioventrikulárnym prevodom 1:1 pozorované zriedkavo.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - BRINAVESS 10 ml/200 mg
Farmakoterapeutická skupina: Kardioterapia, iné antiarytmiká triedy I a III, ATC kód: C01BG11. Mechanizmus účinku
Vernakalant je antiarytmikum, ktoré pôsobí prednostne v predsieňach, kde predlžuje atriálnu refraktérnosť a v závislosti od pulzu spomaľuje vedenie impulzov. O týchto antifibrilačných účinkoch na refraktérnosť a kondukciu sa predpokladá, že potláčajú opätovný návrat (re-entry) a sú potenciované v predsieňach počas atriálnej fibrilácie. O relatívnej selektivite vernakalantu na atriálnu oproti ventrikulárnej refraktérnosti sa predpokladá, že je následkom blokovania prúdov regulovaných iónovými kanálmi prítomných v predsieňach, ale nie v komorách, ako aj jedinečného elektrofyziologického stavu fibrilujúcich predsiení. Bola však dokumentovaná blokáda katiónových prúdov vrátane hERG kanálov a napäťovo závislých sodíkových kanálov v srdci, ktoré sú prítomné
v komorách.
Farmakodynamické účinky
V predklinických štúdiách vernakalant blokuje prúdy vo všetkých fázach atriálneho akčného potenciálu vrátane draslíkových prúdov, ktoré sa prejavujú výhradne v predsieňach (napr. draslíkové prúdy ultrarýchleho oneskoreného usmerňovača (ultra-rapid delayed rectifier) a draslíkové prúdy závislé od acetylcholínu). Počas atriálnej fibrilácie blokáda sodíkových kanálov závislá od frekvencie a napätia ďalej sústredí pôsobenie lieku skôr voči rýchlo sa aktivujúcemu a čiastočne depolarizovanému tkanivu predsiene ako voči normálne polarizovanej komore pulzujúcej s nižšou srdcovou frekvenciou. Okrem toho, schopnosť vernakalantu blokovať neskorú zložku sodíkového prúdu obmedzuje účinky na ventrikulárnu repolarizáciu indukovanú blokádou draslíkových prúdov
v komore. Cieľové účinky na atriálne tkanivo spojené s blokádou neskorého sodíkového prúdu naznačujú, že vernakalant vykazuje nízky proarytmický potenciál. Vo všeobecnosti má kombinácia účinkov vernakalantu na srdcové draslíkové a sodíkové prúdy za následok podstatné antiarytmické účinky, ktoré sú sústredené predovšetkým v predsieňach.
V elektrofyziologickej štúdii u pacientov vernakalant významne predlžoval atriálnu efektívnu refraktérnu periódu na dávke závislým spôsobom, ktorý nesúvisel s významným zvýšením ventrikulárnej efektívnej refraktérnej periódy. V populácii štúdie fázy 3 mali pacienti liečení vernakalantom zvýšený interval QT korigovaný na srdcovú frekvenciu (pomocou úpravy podľa Fridericia, QTcF) v porovnaní s placebom (22,1 ms a 18,8 ms, v uvedenom poradí maximálne hodnoty po prvej a druhej infúzii po odpočítaní placeba). Do 90 minút od začiatku infúzie sa tento rozdiel znížil na 8,1 ms.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dizajn klinického skúšania: Klinický účinok vernakalantu v liečbe pacientov s atriálnou fibriláciou sa hodnotil v troch randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách (ACT I, ACT II a ACT III) a v skúšaní s aktívnym komparátorom oproti intravenóznemu amiodarónu (AVRO). Do ACT II a ACT III boli zaradení niektorí pacienti s typickým atriálnym flutterom
a nezistilo sa, že by bol vernakalant účinný v konvertovaní atriálneho flutteru. V klinických štúdiách sa potreba antikoagulácie pred podaním vernakalantu hodnotila podľa klinickej praxe ošetrujúceho lekára. Pri atriálnej fibrilácii trvajúcej menej ako 48 hodín bola povolená okamžitá kardioverzia. Pri atriálnej fibrilácii trvajúcej dlhšie ako 48 hodín sa vyžadovala antikoagulácia v súlade s liečebnými usmerneniami.
ACT I a ACT III skúmali účinok vernakalantu v liečbe pacientov s pretrvávajúcou atriálnou fibriláciou
> 3 hodiny, nie však dlhšou ako 45 dní. ACT II skúmala účinok vernakalantu u pacientov, u ktorých sa vyvinula atriálna fibrilácia s trvaním < 3 dni po nedávnom podstúpení aorto-koronárneho premostenia (coronary artery bypass graft, CABG) a/alebo chirurgického zákroku na chlopni (atriálna fibrilácia sa vyskytla viac ako 1 deň, ale menej ako 7 dní po chirurgickom zákroku). Štúdia AVRO skúmala účinok vernakalantu oproti intravenóznemu amiodarónu u pacientov s nedávnym nástupom atriálnej fibrilácie (3 hodiny až 48 hodín). Vo všetkých štúdiách dostávali pacienti 10-minútovú infúziu BRINAVESSU v dávke 3,0 mg/kg (alebo zodpovedajúce placebo) s následným 15-minútovým obdobím sledovania.
Ak mal pacient atriálnu fibriláciu alebo atriálny flutter na konci 15-minútového obdobia sledovania, bola podaná druhá 10-minútová infúzia BRINAVESSU v dávke 2,0 mg/kg (alebo zodpovedajúce placebo). Úspech liečby (reagujúci pacient) bol definovaný ako konverzia atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus v priebehu 90 minút. Pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu, liečil lekár štandardnou starostlivosťou.
Účinnosť u pacientov s pretrvávajúcou atriálnou fibriláciou (ACT I a ACT III)
Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol podiel osôb s krátkodobo trvajúcou atriálnou fibriláciou (3 hodiny až 7 dní), ktorí mali liečbou indukovanú konverziu atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus s trvaním minimálne jednu minútu v priebehu 90 minút od prvej expozície skúmanému liečivu.
Účinnosť sa skúmala u celkovo 390 hemodynamicky stabilných dospelých pacientov s krátkym trvaním atriálnej fibrilácie vrátane pacientov s hypertenziou (40,5 %), s ischemickou chorobou srdca (12,8 %), s valvulárnym ochorením srdca (9,2 %) a kongestívnym srdcovým zlyhaním (10,8 %).
V týchto štúdiách liečba vernakalantom v porovnaní s placebom účinne konvertovala atriálnu fibriláciu na sínusový rytmus (pozri tabuľku 2). Konverzia atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus sa uskutočňovala rýchlo (u reagujúcich pacientov bol medián času do konverzie 10 minút od začiatku prvej infúzie) a sínusový rytmus sa udržal počas 24 hodín (97 %). Odporúčanie pre dávku vernakalantu je titrovanie liečby s 2 možnými krokmi dávkovania. V uskutočnených klinických štúdiách nie je možné nezávisle stanoviť aditívny účinok druhej dávky, ak existuje.
Tabuľka 2: Konverzia atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus v ACT I a ACT III
| Trvanie atriálnej fibrilácie | ACT I | ACT III | ||||
| BRINAVESS | Placebo | hodnota P† | BRINAVESS | Placebo | hodnota P† | |
| > 3 hodiny až≤ 7 dní | 74/145 (51,0 %) | 3/75 (4,0 %) | < 0,0001 | 44/86 (51,2 %) | 3/84 (3,6 %) | < 0,0001 |
† Cochranov-Mantelov-Haenszelov test
Preukázalo sa, že vernakalant zabezpečuje vymiznutie symptómov atriálnej fibrilácie v súlade s konverziou na sínusový rytmus.
Na základe veku, pohlavia, používania liekov na kontrolu pulzu, používania antiarytmík, používania warfarínu, anamnézy ischemickej choroby srdca, poruchy funkcie obličiek alebo expresie enzýmu cytochrómu P450 2D6 sa nepozorovali žiadne významné rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti.
Liečba vernakalantom neovplyvňovala mieru odpovede na elektrickú kardioverziu (vrátane mediánu počtu šokov alebo joulov potrebných na úspešnú kardioverziu) v prípadoch, keď sa skúšala v priebehu 2 až 24 hodín po podaní skúmaného lieku.
Konverzia atriálnej fibrilácie u pacientov s dlhším trvaním atriálnej fibrilácie (> 7 dní a ≤ 45 dní) hodnotená ako sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti u celkovo 185 pacientov nepreukázala štatisticky významné rozdiely medzi vernakalantom a placebom.
Účinnosť u pacientov, u ktorých sa vyvinula atriálna fibrilácia po chirurgickom zákroku (ACT II) Účinnosť sa skúmala u pacientov s atriálnou fibriláciou po chirurgickom zákroku v ACT II, vo fáze 3 dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnou skupinou (ACT II) u 150 pacientov
s pretrvávajúcou atriálnou fibriláciou (s trvaním 3 hodiny až 72 hodín), ktorá sa objavila v rozmedzí 24 hodín a 7 dní po aorto-koronárnom premostení a/alebo chirurgickom zákroku na chlopni. Liečba vernakalantom účinne konvertovala atriálnu fibriláciu na sínusový rytmus (47,0 % pre vernakalant, 14,0 % pre placebo; hodnota P = 0,0001). Konverzia atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus sa uskutočnila rýchlo (medián času do konverzie 12 minút od začiatku infúzie).
Účinnosť oproti amiodarónu (AVRO)
Vernakalant sa skúmal u 116 pacientov s atriálnou fibriláciou (3 hodiny až 48 hodín) vrátane pacientov s hypertenziou (74,1 %), IHD (19 %), s valvulárnym ochorením srdca (3,4 %)
a kongestívnym srdcovým zlyhaním (17,2 %). Do štúdie nebol zaradený ani jeden pacient s NYHA III/IV. V štúdii AVRO sa infúzia amiodarónu podávala počas 2 hodín (t.j. 1-hodinová nárazová dávka 5 mg/kg, po ktorej nasledovala 1-hodinová udržiavacia infúzia 50 mg). Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli sínusový rytmus (SR) 90 minút od začiatku liečby, čo limituje závery na účinky pozorované v tomto časovom rozsahu. Liečba vernakalantom konvertovala po 90 minútach na SR 51,7 % pacientov oproti 5,2 % pri amiodaróne, čo malo za následok významne rýchlejšiu mieru konverzie z AF na SR v priebehu prvých 90 minút v porovnaní
s amiodarónom (hodnota P na logaritmickej stupnici < 0,0001).
Účinnosť z observačnej štúdie po uvedení lieku na trh
V štúdii bezpečnosti SPECTRUM po registrácií lieku, ktorá zahŕňala 1 778 pacientov s 2 009 epizódami liečby BRINAVESSOM, sa účinnosť hodnotila ako podiel pacientov, ktorí dosiahli sínusový rytmus najmenej po dobu jednej (1) minúty do 90 minút od začiatku infúzie, okrem pacientov, ktorí dostali elektrickú kardioverziu alebo intravenózne antiarytmiká triedy I/III na kardioverziu v rámci 90 minút. Celkovo bol BRINAVESS účinný u 70,2 % (1 359/1 936) z týchto pacientov. Medián času do konverzie na SR, ako bol zaznamenaný u všetkých pacientov, ktorí podľa rozhodnutia skúšajúceho prešli na SR, bol 12 minút a vo väčšine liečebných epizód (60,4 %) bola podaná iba jedna infúzia. Vyššia miera kardioverzie v štúdii SPECTRUM v porovnaní s klinickými štúdiami fázy 3 (70,2 % oproti 47 % až 51 %) koreluje s kratšou dĺžkou trvania indexu doby fibrilácie predsiení (priemerná doba trvania 11,1 hodín v štúdií SPECTRUM oproti 17,7 až 28,2 hodín v klinických štúdiách).
Ak sa pacienti, ktorí dostali elektrickú kardioverziu, intravenózne antiarytmiká alebo perorálne propafenón/flekainid do 90 minút od začiatku infúzie lieku, považujú za zlyhanie liečby ako aj pacienti, ktorí nedosiahli konverziu po dobu jednej minúty do 90 minút, miera konverzie medzi 2 009 pacientmi, ktorí dostali BRINAVESS, bola 67,3 % (1 352/2 009). Pri stratifikácii analýzy podľa terapeutickej indikácie (t.j. u pacientov bez chirurgického zákroku a po operácii srdca) nebol žiadny významný rozdiel.
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre vernakalant s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich pre atriálnu fibriláciu (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
Absorpcia
U pacientov bola po jednorazovej 10-minútovej infúzii vernakalantiumchloridu v dávke 3 mg/kg priemerná maximálna plazmatická koncentrácia vernakalantu 3,9 µg/ml a po druhej infúzii dávky 2 mg/kg s 15-minútovým intervalom medzi dávkami 4,3 µg/ml.
Distribúcia
Vernakalant je do značnej miery a rýchlo distribuovaný v tele, s distribučným objemom približne 2 l/kg. Cmax a AUC boli úmerné dávke v rozmedzí 0,5 mg/kg a 5 mg/kg. U pacientov bol typický celkový telový klírens vernakalantu odhadovaný na 0,41 l/h/kg. Voľná frakcia vernakalantu
v ľudskom sére je 53-63 % v koncentračnom rozmedzí 1-5 µg/ml. Eliminácia
U extenzívnych CYP2D6 metabolizérov je vernakalant eliminovaný predovšetkým O-demetyláciou sprostredkovanou CYP2D6. U slabých CYP2D6 metabolizérov sú hlavnými mechanizmami eliminácie glukuronidácia a renálna exkrécia. Priemerný polčas eliminácie vernakalantu u pacientov bol približne 3 hodiny u extenzívnych CYP2D6 metabolizérov a približne 5,5 hodiny u slabých metabolizérov. Po 24 hodinách sa hladiny vernakalantu zdajú byť nevýznamné.
Osobitné skupiny pacientov
Rýchla farmakokinetika vernakalantu nie je významne ovplyvnená pohlavím, anamnézou kongestívneho srdcového zlyhania, poruchou funkcie obličiek alebo súbežným podávaním betablokátorov a iných liekov vrátane warfarínu, metoprololu, furosemidu a digoxínu. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa expozície zvýšili o 9 až 25 %. Pri týchto ochoreniach sa nevyžaduje
žiadna úprava dávky ani na základe veku, sérového kreatinínu ani metabolizačného statusu CYP2D6.
Farmaceutické informácie - BRINAVESS 10 ml/200 mg
kyselina citrónová (E330) chlorid sodný
voda na injekcie
hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)
5 rokov.
Zriedený sterilný koncentrát je chemicky a fyzikálne stabilný po dobu 12 hodín pri teplote 25 °C alebo nižšej.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania
a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie lieku po zriedení, pozri časť 6.3.
Jednorazové injekčné liekovky zo skla (typu I) s chlórobutylovým gumovým uzáverom a hliníkovým prstencom. Veľkosť balenia s 1 injekčnou liekovkou obsahuje buď 10 ml alebo 25 ml koncentrátu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a ďalšie zaobchádzanie
Pred podaním si prečítajte všetky kroky.
Uprednostňovanou aplikačnou pomôckou je infúzna pumpa. Pumpa s injekčnou striekačkou je však tiež prijateľná za predpokladu, že vypočítaný objem bude presne podaný v rámci stanovenej doby infúzie.
Príprava BRINAVESSU na infúziu
Krok 1:
Pred podaním sa injekčné liekovky BRINAVESSU majú vizuálne skontrolovať, či neobsahujú pevné častice a či nezmenili sfarbenie. Injekčné liekovky, ktoré obsahujú pevné častice alebo zmenili sfarbenie, sa nemajú používať. Poznámka: Sfarbenie infúzneho koncentrátu BRINAVESS sa pohybuje od bezfarebného až po bledožlté. Zmeny sfarbenia v tomto rozmedzí neovplyvňujú účinnosť.
Krok 2: Zriedenie koncentrátu
Na zabezpečenie správneho podania sa má na začiatku liečby pripraviť dostatočné množstvo BRINAVESSU 20 mg/ml, aby bolo možné podať úvodnú aj druhú infúziu, ak bude odôvodnená.
Pripravte roztok s koncentráciou 4 mg/ml podľa pokynov na zriedenie, uvedených nižšie: Pacienti s telesnou hmotnosťou ≤ 100 kg: 25 ml BRINAVESSU 20 mg/ml sa pridáva do 100 ml riediaceho roztoku.
Pacienti s telesnou hmotnosťou > 100 kg: 30 ml BRINAVESSU 20 mg/ml sa pridáva do 120 ml riediaceho roztoku.
Odporúčané riediace roztoky sú injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), injekčný Ringerov roztok s mliečnanom alebo 5 % injekčný roztok glukózy.
Krok 3: Kontrola roztoku
Zriedený sterilný roztok má byť číry, bezfarebný až bledožltý. Pred podaním sa má roztok opätovne vizuálne skontrolovať, či neobsahuje pevné častice a či nezmenil sfarbenie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.