Entecavir Viatris 0,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy.

ATC kód: J05AF10

Mechanizmus účinku

Entekavir, nukleozidový analóg guanozínu s aktivitou proti HBV polymeráze, je účinne fosforylovaný na aktívnu trifosfátovú (TP) formu, ktorá má intracelulárny polčas 15 hodín. Prostredníctvom kompetície s prirodzeným substrátom deoxyguanozínom TP, entekavir-TP funkčne inhibuje 3 aktivity vírusovej polymerázy: (1) pripojenie (“priming”) HBV polymerázy, (2) reverznú transkripciu negatívneho reťazca DNA z pregenómovej mediátorovej RNA a (3) syntézu pozitívneho reťazca HBV DNA. Hodnota Ki (inhibičnej konštanty) entekaviru-TP pre HBV DNA polymerázu je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibítorom celulárnych DNA polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki 18 až

40 μM. Vysoké expozície entekaviru okrem toho nemali žiadne významné nežiaduce reakcie na γ polymerázu alebo syntézu mitochondriálnej DNA v HepG2 bunkách (Ki > 160 μM).

Antivírusová aktivita

Entekavir inhiboval syntézu HBV DNA (50 % zníženie, EC50) pri koncentrácii 0,004 μmol/l v ľudských HepG2 bunkách, v ktorých došlo ku transfekcii divokým typom HBV. Stredná hodnota EC50 entekaviru proti HBV rezistentnému na LVD (rtL180M a rtM204V) bola 0,026 μmol/l (rozsah 0,010 –0,059 μmol/l). Rekombinantné vírusy kódujúce substitúcie spôsobujúce rezistenciu na adefovir buď na rtN236T, alebo rtA181V, zostali úplne citlivé na entekavir.

Analýza inhibičnej aktivity entekaviru voči skupine laboratórnych a klinických HIV-1 izolátov, využijúc typy buniek a podmienky testu, poskytla hodnoty EC50 v rozmedzí od 0,026 do > 10 µmol/l; nižšia hodnota EC50 sa zaznamenala, keď sa v teste použili znížené hladiny vírusu. V bunkovej kultúre entekavir selektovaný pre M184I substitúciu v mikromolárnych koncentráciách potvrdil inhibičný tlak vo vysokých koncentráciách entekaviru. HIV varianty obsahujúce M184V substitúciu ukázali stratu citlivosti na entekavir (pozri časť 4.4).

V kombinovaných testoch s HBV v bunkovej kultúre, abakavir, didanozín, lamivudín, stavudín, tenofovir alebo zidovudín nepôsobili antagonisticky voči anti-HBV aktivite entekaviru v širokom rozsahu koncentrácií. V antivírusových testoch HIV entekavir v mikromolárnych koncentráciách nepôsobil antagonisticky voči anti HIV aktivite v bunkovej kultúre týchto šiestich NRTIs alebo emtricitabínu.

Rezistencia v bunkovej kultúre

V porovnaní s divokým typom HBV, vírusy rezistentné na LVD obsahujúce substitúcie rtM204V

a rtL180M v rámci reverznej transkriptázy vykazujú 8-násobne zníženú citlivosť na entekavir. Včlenenie ďalších ETVr aminokyselín spôsobujúcich zmeny rtT184, rtS202 alebo rtM250 znižuje citlivosť na entekavir v bunkovej kultúre. Substitúcie zistené na klinických izolátoch (rtT184A, C, F, G, I, L, M alebo S; rtS202 C, G alebo I a/alebo rtM250I, L alebo V) viedli k 16- až 741-násobnému zníženiu citlivosti na entekavir v porovnaní s divokým typom vírusu. Kmene rezistentné na lamivudín obsahujúce rtL180M plus rtM204V v kombinácii so substitúciou aminokyseliny rtA181C viedli k 16-až 122- násobným zníženiam citlivosti fenotypov na entekavir. ETVr substitúcie na rezíduách rtT184, rtS202 a rtM250 samotné majú iba mierny účinok na citlivosť na entekavir a nepozorovali sa za neprítomnosti LVDr substitúcií u viac než 1000 pacientskych sekvenčných vzoriek. Rezistencia je sprostredkovaná redukovanou väzbou inhibítora na zmenenú HBV reverznú transkriptázu a rezistentná HBV sa prejavuje redukovanou replikačnou kapacitou v bunkovej kultúre.

Klinické skúsenosti

Preukázanie prínosu sa zakladá na histologických, virologických, biochemických a serologických odpovediach po 48 týždňoch liečby v klinických štúdiách kontrolovaných aktívnou látkou

u 1 633 dospelých s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B, s dôkazom o vírusovej replikácii

a kompenzovaným ochorením pečene. Bezpečnosť a účinnosť entekaviru boli tiež hodnotené

v klinickej štúdii kontrolovanej aktívnou látkou u 191 pacientov infikovaných HBV,

s dekompenzovaným ochorením pečene a v klinickej štúdii u 68 pacientov súčasne infikovaných HBV aj HIV.

V štúdiách u pacientov s kompenzovaných ochorením pečene, bolo histologické zlepšenie definované ako ≤2-bodové zníženie od bazálnej hodnoty v Knodellovom skóre nekrotického zápalu bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy. Odpovede u pacientov, ktorí mali v Knodellovom skóre fibrózy bazálnu hodnotu 4 (cirhóza), boli porovnateľné s celkovými odpoveďami vo všetkých meraniach výsledku účinnosti (všetci pacienti mali kompenzované ochorenie pečene). Vysoké skóre Knodellovho indexu nekrotického zápalu v bazálnej hodnote (> 10) bolo spojené s väčším histologickým zlepšením

u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi. Bazálne hladiny ALT ≥ 2-násobok ULN aj bazálne hodnoty HBV DNA ≤ 9,0 log10 kópií/ml boli spájané s vyššou virologickou odpoveďou (48. týždeň, HBV DNA < 400 kópií/ml) u HBeAg pozitívnych pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi. Bez ohľadu na východiskové charakteristiky väčšina pacientov preukázala histologickú a virologickú odpoveď na liečbu.

Skúsenosti u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene bez predošlej liečby nukleozidmi Výsledky v 48. týždni randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií porovnávajúcich entekavir (ETV) s lamivudínom (LVD) u HBeAg pozitívnych (022) a HBeAg negatívnych (027) pacientov sú uvedené v tabuľke.

*p hodnota oproti lamivudínu < 0,05

^a pacienti s hodnotiteľnou bazálnou histológiou (bazálne Knodellovo skóre nekrotického zápalu ≤ 2)

b primárny koncový ukazovateľ

c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kópií/ml)

Skúsenosti u pacientov refraktérnych na lamivudín s kompenzovaných ochorením pečene

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u HBeAg pozitívnych pacientov refraktérnych na lamivudín (026), s 85 % pacientov, u ktorých boli na začiatku liečby prítomné LVDr mutácie, pacienti užívajúci lamivudín po zaradení do štúdie prešli buď na entekavir 1 mg jedenkrát denne, bez obdobia bez liečby (“washout”) aj bez obdobia súbežnej liečby (“overlap”) (n = 141), alebo pokračovali na lamivudíne 100 mg jedenkrát denne (n = 145). Výsledky v 48. týždni sú uvedené v tabuľke.

* p hodnota oproti lamivudínu < 0,05

^a pacienti s hodnotiteľnou bazálnou histológiou (bazálne Knodellovo skóre nekrotického zápalu ≤ 2)

b primárny koncový ukazovateľ.

c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kópií/ml)

Výsledky po 48 týždňoch liečby

Liečba bola prerušená vtedy, keď boli splnené vopred špecifikované kritériá pre odpoveď buď

v 48. týždni, alebo počas druhého roku liečby. Kritériami pre odpoveď boli virologická supresia HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ml analýzou bDNA) a strata HBeAg (u HBeAg pozitívnych pacientov) alebo

ALT < 1,25-násobok ULN (u HBeAg negatívnych pacientov). Pacienti s odpoveďou boli sledovaní ďalších 24 týždňov po ukončení liečby. Pacienti, ktorí splnili kritériá pre virologickú, ale nie pre serologickú alebo biochemickú odpoveď, pokračovali zaslepenou liečbou. Pacientom, ktorí nemali virologickú odpoveď, bola ponúknutá alternatívna liečba.

Pacienti bez predošlej liečby nukleozidmi

HBeAg pozitívni pacienti (štúdia 022): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 354) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 80 % pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR, 87 % pre normalizáciu ALT, 31 % pre HBeAg sérokonverziu a 2 % pre HBsAg sérokonverziu (5 % pre stratu HBsAg). Kumulatívna miera odpovedí pre lamivudín (n = 355) bola v hodnote 39 % pre HBV DNA

< 300 kópií/ml metódou PCR, 79 % pre normalizáciu ALT, 26 % pre HBeAg sérokonverziu a 2 % pre HBsAg sérokonverziu (3 % pre stratu HBsAg).

Na konci dávkovacieho intervalu u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe po 52 týždňoch (stredná doba 96 týždňov), malo 81 % z 243 pacientov liečených entekavirom a 39 % zo 164 pacientov liečených lamivudínom HBV DNA v počte < 300 kópií/ml metódou PCR, kým k normalizácii ALT ( ≥1-násobok ULN) došlo u 79 % pacientov liečených entekavirom a u 68 % pacientov liečených lamivudínom.

HBeAg negatívni pacienti (štúdia 027): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 325) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 94 % pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 89 % pre normalizáciu ALT oproti 77 % pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 84 % pre normalizáciu ALT u pacientov liečených lamivudínom (n = 313).

V skupine 26 pacientov liečených entekavirom a 28 pacientov liečených lamivudínom, ktorí pokračovali v liečbe po 52 týždňoch (stredná doba 96 týždňov), malo na konci dávkovacieho intervalu 96 % pacientov liečených entekavirom a 64 % pacientov liečených lamivudínom HBV DNA v počte

< 300 kópií/ml metódou PCR. K normalizácii ALT ( ≥1-násobok ULN) na konci dávkovacieho intervalu došlo u 27 % pacientov liečených entekavirom a 21 % pacientov liečených lamivudínom.

U pacientov, ktorí splnili protokolom definované kritériá pre odpoveď, trvala odpoveď počas celého 24-týždňového sledovania po liečbe u 75 % (83/111) pacientov odpovedajúcich na entekavir oproti 73 % (68/93) pacientov odpovedajúcich na lamivudín v štúdii 022 a u 46 % (131/286) pacientov odpovedajúcich na entekavir oproti 31 % (79/253) pacientov odpovedajúcich na lamivudín v štúdii

027. V priebehu 48 týždňov sledovania po liečbe došlo u veľkého množstva HBeAg negatívnych pacientov k strate odpovede.

Výsledky biopsie pečene: u 57 pacientov z pilotnej štúdie bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi 022 (HBeAg pozitívni) a 027 (HBeAg negatívni), ktorí sa zúčastnili dlhodobej prechodovej štúdie, boli vyhodnocované dlhodobé výsledky histológie pečene. V pilotných štúdiách bola dávka entekaviru

0,5 mg denne (priemerná expozícia 85 týždňov) a 1 mg denne v prechodovej štúdii (priemerná expozícia 177 týždňov) a 51 pacientov v prechodovej štúdii dostávalo aj lamivudín (priemerne po dobu 29 týždňov). 55/57 (96 %) pacientov zaznamenalo histologické zlepšenie, ako už bolo spomenuté (vyššie), a 50/57 (88 %) zaznamenalo zníženie o ≤ 1- podľa Ishakovho skóre. Pacientom s počiatočnou hodnotou Ishakovho skóre ≤2, 25/43 (58 %) kleslo skóre o ≤2- body. Všetci pacienti (10/10) s pokročilou fibrózou alebo cirhózou zaznamenali na začiatku (Ishakovo skóre 4,5 alebo 6) pokles o ≤1 bod (priemerný pokles východiskovej hodnoty bol 1,5 bodu). V čase dlhodobej biopsie mali všetci pacienti HBV DNA < 300 kópií/ml a 49/57 (86 %) mali sérum ALT ≥1-násobok ULN. Všetci 57 pacienti zotrvali HBsAg pozitívny.

Pacienti refraktérni na lamivudín

HBeAg pozitívni pacienti (štúdia 026): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 141) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 30 % pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 85 % pre normalizáciu ALT a 17 % pre HBeAg sérokonverziu.

V skupine 77 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe entekavirom po 52 týždňoch (stredná doba

96 týždňov), malo na konci dávkovacieho intervalu HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR 40 % pacientov a k normalizácii ALT ( ≥1-násobok ULN) došlo u 81 %.

Vek/pohlavie

Nepozoroval sa viditeľný rozdiel v účinnosti entekaviru v závislosti na pohlaví ( ≈25 % žien

v klinických štúdiách) alebo veku ( ≈5 % pacientov starších ako 65 rokov).

Dlhodobá štúdia s následným sledovaním

Štúdia 080 bola randomizovaná, observačná otvorená štúdia 4. fázy na hodnotenie dlhodobých rizík liečby entekavirom (ETV, n = 6 216) alebo inou štandardnou starostlivosťou liečby HBV nukleozidom (nukleozidovou kyselinou) (bez ETV) (n = 6 162) až do 10 rokov u jedincov s chronickou infekciou HBV (CHB, chronic HBV). Hlavnými hodnotenými udalosťami klinických výsledkov v štúdii bol celkový počet zhubných nádorov (kombinovaný počet HCC zhubných nádorov a zhubných nádorov bez HCC), progresia ochorenia HBV súvisiaca s pečeňou, zhubné nádory bez HCC, HCC a úmrtia vrátane úmrtí súvisiacich s pečeňou. V tejto štúdii sa ETV nespájal so zvýšeným rizikom výskytu zhubných nádorov v porovnaní s použitím liečby bez ETV, podľa hodnotenia pomocou kombinovaného koncového ukazovateľa celkových zhubných nádorov (ETV n = 331, bez ETV

n = 337; HR = 0,93) [0,8-1,1]) alebo individuálneho koncového ukazovateľa zhubného nádoru iného ako HCC (ETV n = 95, bez ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]). Hlásené udalosti týkajúce sa progresie ochorenia HBV súvisiace s pečeňou a HCC boli porovnateľné v oboch skupinách ETV aj bez ETV. Najčastejšie hláseným zhubným nádorom bol v oboch skupinách ETV aj bez ETV HCC, po ktorom nasledovali zhubné nádory gastrointestinálneho traktu.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene

V štúdii 048 191 pacientov s HBeAg pozitívnou alebo negatívnou chronickou infekciou HBV

a dôkazom hepatálnej dekompenzácie definovanej ako CPT skóre 7 alebo vyššie dostávalo entekavir

1 mg jedenkrát denne alebo adefovir dipivoxil 10 mg jedenkrát denne. Pacienti boli buď predliečení na HBV alebo bez predchádzajúcej liečby HBV (okrem predchádzajúcej liečby entekavirom, adefovir dipivoxilom alebo tenofovir disoproxil fumarátom). Na začiatku liečby mali pacienti priemerné CPT skóre 8,59 a 26 % pacientov malo CPT stupňa C. Priemerná bazálna hodnota skóre modelu pre konečné štádium ochorenia pečene (Model for End Stage Liver Disease, MELD) bola 16,23.

Priemerná hodnota HBV DNA v sére bola 7,83 log10 kópií/ml metódou PCR a priemerná sérová ALT bola 100 U/l, 54 % pacientov bolo HBeAg pozitívnych a 35 % pacientov malo na začiatku liečby LVDr substitúcie. Entekavir bol významne účinnejší ako adefovir dipivoxil v primárnom koncovom ukazovateli priemernej zmeny od bazálnej hodnoty sérovej HBV DNA metódou PCR v 24. týždni.

Výsledky koncových ukazovateľov jednotlivých štúdii v 24. a 48. týždni sú uvedené v tabuľke.

a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kópií/ml).

^b NC = F (nedokončil = zlyhanie), znamená ukončenia liečby pred týždňom, kedy mala byť urobená analýza, vrátane príčin, ako sú úmrtie, nedostatočná účinnosť, nežiaduca udalosť, nesúlad s protokolom štúdie/vynechanie následnej kontroly, ktoré sú považované za zlyhania (napr. HBV DNA ≤ 300 kópii/ml).

c NC = M (nedokončili = chýbajúci)

d Definovaný ako nárast alebo bez zmeny bazálnej hodnoty CPT skóre.

e Priemerná bazálna hodnota MELD skóre bola 17,1 pre ETV a 15,3 pre adefovir dipivoxil.

F Menovateľ je pacient s abnormálnymi hodnotami na začiatku liečby.

*p<0,05

ULN = horná hranica normálu, LLN = spodná hranica normálu.

Čas do nástupu HCC alebo úmrtia (podľa toho čo nastalo skôr) bol porovnateľný v dvoch liečených skupinách; kumulatívne miery úmrtí v štúdií boli 23 % (23/102) u pacientov liečených entekavirom a 33 % (29/89) u pacientov liečených adefovir dipivoxilom a kumulatívne miery HCC v štúdií boli 12 % (12/102) u pacientov liečených entekavirom a 20% (18/89) u pacientov liečených adefovir dipivoxilom.

U pacientov s LVDr substitúciami na začiatku liečby bolo percento pacientov s HBV DNA

< 300 kópií/ml 44 % pre entekavir a 20 % pre adefovir v 24 týždni a 50 % pre entekavir a 17 % pre adefovir v 48. týždni.

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV užívajúci súbežnú liečbu HAART

Štúdia 038 zahŕňala 67 HBeAg pozitívnych a 1 HBeAg negatívneho pacienta, ktorí boli súbežne infikovaní vírusom HIV. Pacienti mali stabilné kontrolované HIV (HIV RNA < 400 kópií/ml)

s opakovanou virémiou HBV počas liečby režimom HAART obsahujúcom lamivudín. HAART režimy nezahŕňajú emtricitabín a tenofovir disoproxil fumarát. Na začiatku liečby mali pacienti liečení entekavirom strednú dĺžku trvania predošlej liečby lamivudínom 4,8 roka a stredný počet CD4

494 buniek/mm³ (iba s 5 účastníkmi klinického skúšania, u ktorých bol počet CD4

< 200 buniek/mm³). Pacienti pokračovali vo svojich režimoch s lamivudínom a boli priradení buď k entekaviru 1 mg jedenkrát denne (n = 51), alebo k placebu (n = 17) po dobu 24 týždňov, po ktorej nasledovalo ďalších 24 týždňov, počas ktorých všetci užívali entekavir. V 24. týždni bolo zníženie ^{vírusovej záťaže HBV významne väčšie u entekaviru (-3,65 oproti zvýšeniu 0,11 log}10 ^kópií/ml).

U pacientov, ktorí boli pôvodne priradení k liečbe entekavirom, bolo zníženie HBV DNA v 48. týždni

-4,20 log10 kópií/ml, k normalizácii ALT došlo u 37 % pacientov s abnormálnymi bazálnymi hodnotami ALT a u žiadneho z pacientov nedošlo k HBeAg sérokonverzii.

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV neužívajúci súbežnú HAART

Entekavir nebol hodnotený u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV a nesúbežne užívajúcich účinnú HIV terapiu. Redukcia HIV RNA bola zaznamenaná u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV užívajúcich entekavir v monoterapii bez liečby HAART. V niektorých prípadoch sa pozorovala selekcia HIV variantu M184V, ktorá má za dôsledok selekciu HAART režimov, ktoré môže pacient užívať v budúcnosti. Preto sa entekavir za týchto podmienok nemá používať vzhľadom na potenciál rozvoja HIV rezistencie (pozri časť 4.4).

Príjemcovia transplantátu pečene

Bezpečnosť a účinnosť 1 mg entekaviru jedenkrát denne sa hodnotila v jednoramennej štúdii so

65 pacientmi, ktorí dostali transplantát pečene z dôvodu komplikácií chronickej infekcie HBV a v čase transplantácie mali HBV DNA < 172 IU/ml (približne 1 000 kópií/ml). V študovanej skupine pacientov bolo 82 % mužov, 39 % belochov a 37 % aziatov s priemerným vekom 49 rokov; v čase transplantácie malo 89 % pacientov ochorenie s negatívnym HBeAg. Zo 61 pacientov, u ktorých sa hodnotila účinnosť (dostávalo entekavir minimálne 1 mesiac), 60 dostávalo aj imunoglobulín hepatitídy B (HBIg) ako súčasť profylaktického režimu po transplantácii. Z týchto 60 pacientov dostalo 49 liečbu HBIg dlhšie ako 6 mesiacov. V 72. týždni po transplantácii sa u žiadneho

z 55 sledovaných prípadov nevyskytla rekurencia vírusu HBV [definovanú ako HBV DNA ≤50 IU/ml (približne 300 kópií/ml)] a nehlásila sa ani žiadna rekurencia vírusu v čase sledovania zvyšných

6 pacientov. Po transplantácii vymizli HBsAg u všetkých 61 pacientov a 2 z nich sa neskôr stali HBsAg pozitívny i napriek zachovaniu nedetekovateľnej HBV DNA (< 6 IU/ml). Frekvencia

a charakter nežiaducich účinkov v tejto štúdii sa zhodovali s tými, ktoré sa očakávali u pacientov, ktorí dostali transplantát pečene a so známym bezpečnostným profilom entekaviru.

Pediatrická populácia

Štúdia 189 je štúdia účinnosti a bezpečnosti entekaviru so skupinou 180 detí a dospievajúcich bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi vo veku od 2 do < 18 rokov s HBeAg pozitívnou infekciou chronickej hepatitídy B, kompenzovaným ochorením pečene a zvýšenými hodnotami ALT. Pacienti boli randomizovaní (2:1) na užívanie zaslepenej liečby entekaviru 0,015 mg/kg až 0,5 mg/deň (N = 120) alebo placebo (N = 60). Randomizácia bola rozvrstvená podľa vekových skupín (2 až 6 rokov;

> 6 až 12 rokov a > 12 až < 18 rokov). Východiskové demografické charakteristiky a charakteristika ochorenia HBV boli medzi 2 liečenými skupinami a naprieč vekovým kohortám porovnateľné. Pri vstupe do štúdie bola v študovanej populácii priemerná hodnota HBV DNA 8,1 log10 IU/ml

a priemerná hodnota ALT bola 103 U/l. Výsledky pre hlavné koncové ukazovatele účinnosti

v 48. týždni a 96. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

a NC = F (neukončili liečbu = liečba zlyhala)

* Pacienti randomizovaní na placebo, u ktorých sa nevyskytla HBe sérokonverzia do 48. týždňa, prešli do otvorenej štúdie

s entekavirom počas druhého roka štúdie. Z tohto dôvodu sú dostupné randomizované porovnávacie údaje iba do

48. týždňa.

Hodnotenie rezistencie u detí sa zakladá na údajoch od pediatrických pacientov s HBeAg-pozitívnou chronickou infekciou HBV predtým neliečených nukleozidmi z dvoch klinických skúšaní (028 a 189).

Dve skúšania poskytujú údaje o rezistencii u 183 liečených pacientoch a sledovaných v 1. roku

a 180 liečených pacientoch a sledovaných v 2. roku. Hodnotenia genotypu sa vykonali pre všetkých pacientov s dostupnými vzorkami, ktorí mali virologický prienik do 96. týždňa alebo HBV DNA

≤ 50 IU/ml v 48. týždni alebo v 96. týždni. Počas 2. roka bola detegovaná genotypová rezistencia na ETV u 2 pacientov (1,1 % kumulatívna pravdepodobnosť rezistencie počas 2. roku).

Klinická rezistencia u dospelých

Pacienti najprv liečení entekavirom v dávke 0,5 mg (bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi) alebo

v dávke 1,0 mg (refraktérni na lamivudín) a s výsledkom PCR liečby HBV DNA v 24. alebo po

24. týždni boli monitorovaní na rezistenciu.

Počas týždňa 240 v štúdiách bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi bola genotypová evidencia ETVr substitúcií na rtT184, rtS202 alebo rtM250 identifikovaná u 3 pacientov liečených entekavirom, 2

z nich mali skúsenosť virologického prieniku (pozri tabuľku). Tieto substitúcie sa zistili iba za prítomnosti LVDr substitúcií (rtM204V a rtL180M).

a Výsledky odrážajú použitie 1 mg dávky entekaviru u 147 zo 149 pacientov v 3. roku a všetkých pacientov v 4. a 5. roku

a kombinovanej liečby entekavirom a lamivudínom (po ktorej nasledovala dlhodobá liečba entekavirom) v mediáne 20 týždňov u 130 zo 149 pacientov v 3. roku a 1 týždeň u 1 zo 121 pacientov v 4. roku v prechodovej štúdii.

b Zahŕňa pacientov v rámci terapie s aspoň jedným meraním HBV DNA metódou PCR medzi 24. až 58. týždňom

(1. rok), medzi 58. až 102. týždňom (2. rok), medzi 102. až 156. týždňom (3. rok), medzi 156. až 204. týždňom (4. rok)

alebo medzi 204. až 252. týždňom (5. rok).

c Pacienti, ktorí tiež majú LVDr substitúcie.

^d Zvýšenie ≤ 1 log10 nad najnižšiu hodnotu u HBV DNA metódou PCR potvrdené postupnými meraniami alebo na konci časového rozpätia.

ETVr substitúcie (okrem LVDr substitúcií rtM204V/I ± rtL180M) sa zistili na základných izolátoch u 10/187 (5 %) pacientov refraktérnych na lamivudín liečených entekavirom a monitorovaných na rezistenciu naznačujúc tak, že predošlá liečba lamivudínom môže selektovať tieto rezistentné substitúcie a zistiť ich nízky výskyt pred liečbou entekavirom. Do 240. týždňa sa u 3 z 10 pacientov vyskytol virologický prienik (zvýšenie ≤ 1 log10 nad najnižšiu hodnotu). Rozvinutá rezistencia na entekavir v lamivudín refraktérnych štúdiách počas 240 týždňa je zhrnutá v tabuľke.

a Výsledky odrážajú použitie kombinovanej liečby entekavirom a lamivudínom (po ktorej nasledovala dlhodobá liečba entekavirom) v mediáne 13 týždňov u 48 z 80 pacientov v 3. roku, mediáne 38 týždňov u 10 z 52 pacientov v 4. roku

a 16 týždňov u 1 z 33 pacientov v 5. roku v prechodovej štúdii.

b Zahŕňa pacientov v rámci terapie s aspoň jedným meraním HBV DNA metódou PCR medzi 24. až 58. týždňom (1. rok), medzi 58. až 102. týždňom (2. rok), medzi 102. až 156. týždňom (3. rok), medzi 156. až 204. týždňom (4. rok) alebo

medzi 204. až 252. týždňom (5. rok).

c Pacienti, ktorí tiež majú LVDr substitúcie.

^d Zvýšenie ≤ 1 log10 nad najnižšiu hodnotu u HBV DNA metódou PCR potvrdené postupnými meraniami alebo na konci časového rozpätia.

e Existujúca ETVr v ktoromkoľvek roku, virologický prienik v špecifickom roku.

U 64 % (9/14) pacientov refraktérnych na lamivudín s východiskovou HBV DNA < 10⁷ log10 kópií/ml sa dosiahla HBV DNA < 300 kópií/ml v 48. týždni. Títo 14 pacienti mali nižší pomer genotypovej rezistencie na entekavir (kumulatívna pravdepodobnosť 18,8 % počas 5 rokov sledovania) ako celková populácia štúdie (pozri tabuľku). Taktiež pacienti refraktérni na lamivudín, ktorí dosiahli HBV DNA

< 10⁴ log10 kópií/ml metódou PCR v 24. týždni, mali nižší pomer ako tí, čo ho nedosiahli (5-ročná kumulatívna pravdepodobnosť 17,6 % [n = 50] oproti 60,5 % [n = 135] v uvedenom poradí).

Integrovaná analýza klinických skúšaní 2. a 3. fázy: Zo 17 klinických skúšaní 2. a 3 fázy sa

v integrovanej analýze údajov rezistencie na entekavir po schválení registrácie detegovala počas liečby entekavirom náhla rezistencia na entekavir súvisiaca so substitúciou rtA181C u 5 z 1 461 jedincov.

Táto substitúcia bola detegovaná iba v prítomnosti rezistencie na lamivudín súvisiacej so substitúciami rtL180M plus rtM204V.

Absorpcia

Entekavir sa rýchlo vstrebáva, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu po 0,5 až

1,5 hodine. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Na základe vylučovania nezmeneného

lieku močom bola biologická dostupnosť odhadnutá na najmenej 70 %. Po opakovaných dávkach

v rozsahu od 0,1 do 1 mg dochádza k zvýšeniu hodnôt Cmax a AUC úmernému podanej dávke. Rovnovážny stav sa dosiahne po 6 až 10 dňoch po dávke podávanej jedenkrát denne s ≈ 2-násobnou kumuláciou. V rovnovážnom stave sú hodnoty Cmax a Cmin rovné 4,2 ng/ml a 0,3 ng/ml v uvedenom poradí pre dávku 0,5 mg a rovné 8,2 ng/ml a 0,5 ng/ml v uvedenom poradí pre dávku 1 mg.

U zdravých účastníkov klinického skúšania bola forma tabliet a perorálneho roztoku bioekvivalentná, preto sa obe formy môžu používať zameniteľne.

Podanie 0,5 mg entekaviru so štandardným jedlom s vysokým obsahom tuku (945 kcal, 54,6 g tuku) alebo s jedlom s nízkym obsahom tuku (379 kcal, 8,2 g tuku) viedlo k minimálnemu predĺženiu absorpcie (1 –1,5 hodiny po jedle oproti 0,75 hodiny nalačno), k poklesu Cmax o 44 –46 % a poklesu

AUC o 18 –20 %. Nižšie hodnoty Cmax a AUC po užití s jedlom sa nepovažujú za klinicky významné u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi, ale mohli by ovplyvniť účinnosť u pacientov refraktérnych na lamivudín (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem entekaviru presahuje celkový objem vody v tele. Väzba na ľudské sérové proteíny in vitro je ≈ 13 %.

Biotransformácia

Entekavir nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom enzýmového systému CYP450. Po podaní entekaviru značeného ¹⁴C neboli pozorované žiadne oxidačné ani acetylované metabolity a boli pozorované malé množstvá metabolitov II. fázy, glukuronidových a sulfátových konjugátov.

Eliminácia

Entekavir je vylučovaný hlavne obličkami, pričom v moči sa v rovnovážnom stave zistila nezmenené liečivo v množstve približne 75 % dávky. Renálny klírens je nezávislý od dávky a je v rozsahu 360 až 471 ml/min, čo svedčí o tom, že entekavir podlieha glomerulárnej filtrácii aj tubulárnej sekrécii. Po dosiahnutí maximálnych hladín dochádza k biexponenciálnemu poklesu plazmatických hladín entekaviru s konečným eliminačným polčasom ≈ 128 –149 hodín. Pozorovaný index kumulácie liečiva je ≈2-násobný pri dávke podávanej jedenkrát denne, čo svedčí o efektívnom kumulačnom polčase približne 24 hodín.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické parametre u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene boli podobné parametrom u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Porucha funkcie obličiek

Klírens entekaviru sa znižuje so znižujúcim sa klírensom kreatinínu. 4-hodinová hemodialýza odstránila ≈ 13 % dávky a 0,3 % boli odstránené pomocou CAPD. Farmakokinetika entekaviru po jednorazovej 1 mg dávke u pacientov (bez chronickej infekcie vírusom hepatitídy B) je uvedená nižšie v tabuľke:

Po transplantácii pečene

Expozícia entekaviru u príjemcov transplantátu pečene infikovaných HBV na stabilnej dávke cyklosporínu A alebo takrolimu (n = 9) bola ≈2-násobkom expozície u zdravých jedincov

s normálnou funkciou pečene. U pacientov po transplantácii pečene zmenená funkcia pečene prispela k zvýšeniu expozície entekaviru (pozri časť 4.4).

Pohlavie

Hodnota AUC bola o 14 % vyššia u žien ako u mužov, kvôli rozdielom vo funkcii obličiek a telesnej hmotnosti. Po úprave v zmysle rozdielov v klírense kreatinínu a telesnej hmotnosti nebol medzi mužmi a ženami žiadny rozdiel v expozícii.

Staršie osoby

Vplyv veku na farmakokinetiku entekaviru bol hodnotený porovnaním starších jedincov vo vekovom rozmedzí 65 –83 rokov (priemerný vek žien 69 rokov, mužov 74 rokov) s mladými jedincami vo vekovom rozmedzí 20 –40 rokov (priemerný vek žien 29 rokov, mužov 25 rokov). Hodnota AUC bola o 29 % vyššia u starších jedincov ako u mladých jedincov, hlavne kvôli rozdielom vo funkcii obličiek a telesnej hmotnosti. Po úprave vzhľadom na rozdiel v klírense kreatinínu a telesnej hmotnosti bola hodnota AUC u starších jedincov o 12,5 % vyššia ako u mladých jedincov. Populačná farmakokinetická analýza zahŕňajúca pacientov vo vekovom rozmedzí 16 až 75 rokov neidentifikovala vek ako faktor významne ovplyvňujúci farmakokinetiku entekaviru.

Rasa

Populačná farmakokinetická analýza neidentifikovala rasu ako faktor významne ovplyvňujúci farmakokinetiku entekaviru. Závery je však možné urobiť len pre bielu a ázijskú rasu, pretože bolo príliš málo účastníkov klinického skúšania iných rás.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika rovnovážneho stavu entekaviru sa hodnotila (štúdia 028) u HBeAg pozitívnych pediatrických účastníkov klinického skúšania vo veku od 2 do < 18 rokov skompenzovaným ochorením pečene, z ktorých 24 bolo bez predošlej liečby nukleozidmi. Expozícia entekaviru

v skupine účastníkov klinického skúšania predtým neliečených nukleozidmi, ktorí dostávali jedenkrát denne dávky entekaviru 0,015 mg/kg až maximálnu dávku 0,5 mg, bola podobná expozícii, ktorá sa dosiahla u dospelých, ktorí dostávali jedenkrát denne dávky 0,5 mg. Hodnoty Cmax, AUC (0-24) a Cmin u týchto účastníkov klinického skúšania boli 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml a 0,28 ng/ml v uvedenom poradí.

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza krospovidón

monohydrát laktózy

stearát horečnatý

Obal tablety:

oxid titaničitý (E171) hypromelóza makrogol 400

polysorbát 80

Neaplikovateľné.

3 roky

OPA/hliníkové/PVC-hliníkové fóliové blistre obsahujúce 30 filmom obalených tabliet.

OPA/hliníkové/PVC-hliníkové perforované fóliové blistre s jednotlivými dávkami obsahujúce 30 x 1 a 90 x 1 filmom obalených tabliet.

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi s obsahom 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.