Topotecan Hospira 4 mg/4 ml Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Topotecan 4 ml/4 mg
Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:
-
pacientok s metastázujúcim karcinómom ovária v prípade zlyhania prvolíniovej alebo následnej terapie.
-
pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (SCLC), u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).
Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s ochorením IVB. stupňa. U pacientok po predošlej expozícii cisplatinou sa vyžaduje dlhotrvajúce obdobie bez liečby na odôvodnenie liečby touto kombináciou (pozri časť 5.1).
Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie cytotoxickej chemoterapie. Topotekán sa má podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).
Dávkovanie
Pri použití topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa majú preštudovať kompletné preskripčné informácie pre cisplatinu.
Pred podaním prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti východiskový počet neutrofilov
≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l a hladinu hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).
Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc
Úvodná dávka
Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m2 plochy telesného povrchu/deň podávaná vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie počas piatich po sebe nasledujúcich dní s časovým odstupom 3 týždne od začiatku každého cyklu. V liečbe, pokiaľ je dobre znášaná, sa môže pokračovať až do progresie ochorenia (pozri časti 4.8 a 5.1).
Následné dávky
Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥ 1 x 109/l, počet trombocytov
≥ 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).
Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF) alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.
Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientov, u ktorých sa vyvinie závažná neutropénia (počet neutrofilov
< 0,5 x 109/l) trvajúca sedem alebo viac dní alebo závažná neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou alebo u pacientov, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, dávka sa má znížiť o 0,25 mg/m2/deň na 1,25 mg/m2/deň (alebo následne znížiť až na 1,0 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).
Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom aj vtedy, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 109/l.
V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak sa dávka znížila na 1,0 mg/m2/deň a vzhľadom na nežiaduce účinky bolo potrebné jej ďalšie zníženie.
Karcinóm cervixu
Úvodná dávka
Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m2/deň podávaná vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie denne v 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň v dávke 50 mg/m2/deň a nasleduje po dávke topotekánu. Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas šiestich cyklov alebo až do progresie ochorenia.
Následné dávky
Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov
≥ 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).
Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF) alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.
Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientov, u ktorých sa vyvinie závažná neutropénia (počet neutrofilov
< 0,5 x 109/l) trvajúca sedem alebo viac dní alebo závažná neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou alebo u pacientov, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, v následných cykloch sa má dávka znížiť o 20 % na 0,60 mg/m2/deň (alebo následne znížiť až na 0,45 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).
Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 109/l.
Osobitné skupiny populácie
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Monoterapia (karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)
Nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti s použitím topotekánu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min). Použitie topotekánu u tejto skupiny pacientov sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Obmedzené údaje naznačujú, že u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa má dávka znížiť. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientok s karcinómom ovária alebo u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc a s klírensom kreatinínu medzi 20 a 39 ml/min je 0,75 mg/m2/deň počas piatich po sebe nasledujúcich dní.
Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)
V klinických štúdiách s topotekánom podávaným v kombinácii s cisplatinou na liečbu karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientok s hodnotou sérového kreatinínu nižšou alebo rovnajúcou sa 1,5 mg/dl. Ak počas kombinovanej liečby topotekánom/cisplatinou hodnota sérového kreatinínu
prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa preštudovať kompletné preskripčné informácie týkajúce sa zníženia dávky cisplatiny/pokračovania v podávaní cisplatiny. Ak sa podávanie cisplatiny preruší, nie sú dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientok s karcinómom cervixu.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Malému počtu pacientov s poruchou funkcie pečene (hodnota sérového kreatinínu medzi 1,5 a 10 mg/dl) sa podával intravenózne topotekán v dávke 1,5 mg/ m2/deň počas piatich dní každé tri týždne. Pozorovalo sa zníženie klírensu topotekánu. Nie sú však k dispozícii dostatočné údaje, aby bolo možné stanoviť odporúčanú dávku pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.4).
Nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti s použitím topotekánu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (hodnota sérového bilirubínu ≥ 10 mg/dl) spôsobenou cirhózou. Topotekán sa neodporúča používať v tejto skupine pacientov (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v časti 5.1 a 5.2, ale na základe týchto údajov sa nedajú určiť žiadne odporúčania na dávkovanie.
Spôsob podávania
Topotekán sa musí pred použitím rekonštituovať a ďalej nariediť (pozri časť 6.6).
-
závažná precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
-
dojčenie (pozri časť 4.6)
-
závažný útlm kostnej drene pred začatím prvého cyklu, čoho dôkazom je východiskový počet neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 100 x 109/l.
Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa má vykonávať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).
Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť závažnú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom bola hlásená myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.8).
Topotekánom vyvolaná neutropénia môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách
s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.
V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD), niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú anamnézu ILD, pľúcnej fibrózy, karcinómu pľúc, ožarovania hrudníka a používanie pneumotoxických látok a/alebo rastových faktorov. Pacienti sa majú sledovať kvôli pľúcnym príznakom svedčiacim o ILD (napr. kašeľ, horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a podávanie topotekánu sa má prerušiť, ak sa potvrdí novodiagnostikovaná ILD.
Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa má vziať do úvahy, ak sa predpíše Topotecan Hospira, napr. v prípade, keď sa uvažuje o liečbe pacientov vystavených zvýšenému riziku krvácania z nádoru.
U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS > 1) je možné očakávať nižšiu mieru odpovede a vyšší výskyt komplikácií ako sú horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne
zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.
Nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti s použitím topotekánu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene (hodnota sérového bilirubínu ≥ 10 mg/dl) spôsobenou cirhózou. Podávanie topotekánu v týchto skupinách pacientov sa neodporúča (pozri časť 4.2).
Malému počtu pacientov s poruchou funkcie pečene (hodnota sérového bilirubínu medzi 1,5
a 10 mg/dl) sa podával intravenózne topotekán v dávke 1,5 mg/m2/deň počas piatich dní každé tri týždne. Pozorovalo sa zníženie klírensu topotekánu. Nie sú však k dispozícii dostatočné údaje, aby bolo možné stanoviť odporúčanú dávku pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.2).
Informácie o pomocnej látke
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Ak sa však na zriedenie Topotecanu Hospira pred podaním použije roztok soli (0,9 % m/V roztok chloridu sodného), dávka prijatého sodíka by bola vyššia.
U ľudí sa neuskutočnili žiadne štúdie farmakokinetických interakcií in vivo.
Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii s intravenóznym podaním topotekánu sa preukázalo, že súbežné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov nemá významný vplyv na farmakokinetiku celkového topotekánu (aktívnej
a inaktívnej formy).
Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávkovanie každého z liekov, aby bola zabezpečená ich vzájomná znášanlivosť. V kombinácii s platinovými preparátmi však existuje interakcia závislá od poradia, a to, či sa platinový prípravok podáva v 1. alebo
deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň aplikácie topotekánu, sú potrebné nižšie dávky každého jednotlivého lieku, aby sa zabezpečila ich znášanlivosť, na rozdiel od podania platinových prípravkov v 5. deň aplikácie topotekánu.
Keď sa topotekán (0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a cisplatina (60 mg/m2/deň v 1. deň) podávali 13 pacientkam s karcinómom ovária, v 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12 %, n = 9) a Cmax (23 %, n = 11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.
Ženy v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je embryotoxický aj fetotoxický (pozri časť 5.3).
Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli otehotneniu.
Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, sa pacientom liečeným topotekánom a ich partnerom musí odporučiť, aby používali účinné metódy antikoncepcie.
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby topotekánom a až do 6 mesiacov po liečbe.
Mužom sa odporúča používať účinnú antikoncepciu a nesplodiť dieťa počas liečby topotekánom a až do 3 mesiacov po liečbe.
Gravidita
Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.
Dojčenie
Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka.
Fertilita
V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán je genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a slabosti.
V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali 523 pacientok
s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc sa zistilo, že toxicita limitujúca dávku topotekánu v monoterapii bola hematologická. Toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne prejavy kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.
V klinických štúdiách karcinómu cervixu sa bezpečnostný profil topotekánu v kombinácii
s cisplatinou zhoduje s bezpečnostným profilom topotekánu v monoterapii. Celková hematologická toxicita je u pacientok liečených topotekánom v kombinácii s cisplatinou nižšia ako pri podávaní topotekánu v monoterapii, ale vyššia ako pri podávaní samotnej cisplatiny.
Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie nežiaduce udalosti, ale tieto nežiaduce udalosti sa pozorovali aj pri podávaní cisplatiny v monoterapii a nepripisujú sa topotekánu.
Kompletný zoznam nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať v preskripčných informáciách pre cisplatinu.
Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti podávania topotekánu v monoterapii.
Nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie (všetky hlásené nežiaduce udalosti). Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) zahrňujúce ojedinelé prípady a neznáme (častosť sa nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | infekcia |
| Časté | sepsa1 |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | febrilná neutropénia, neutropénia(pozri Poruchy gastrointestinálneho traktu), |
| Infekcie a nákazy | |
| trombocytopénia, anémia, leukopénia | |
| Časté | pancytopénia |
| Neznáme | závažné krvácanie (súvisiace s trombocytopéniou) |
| Poruchy imunitného systému | |
| Časté | hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca vyrážku |
| Zriedkavé | anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | anorexia (ktorá môže byť závažná) |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Zriedkavé | intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné) |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | nauzea, vracanie a hnačka (všetky tieto nežiaduce udalosti môžu byť závažné), zápcha, bolesť brucha2 a mukozitída |
| Neznáme | gastrointestinálna perforácia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Časté | hyperbilirubinémia |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | alopécia |
| Časté | pruritus |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | pyrexia, asténia, únava |
| Časté | nepokoj |
| Veľmi zriedkavé | extravazácia3 |
| Neznáme | zápal slizníc |
| 1 Úmrtia v dôsledku sepsy boli hlásené u pacientov liečených topotekánom (pozri časť 4.4).2 Hlásený bol výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácia topotekánom vyvolanej neutropénie (pozri časť 4.4).3. Reakcie boli mierne a zvyčajne nevyžadovali špecifickú terapiu. | |
Vyššie uvedené nežiaduce udalosti sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri 4.4).
Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi udalosťami sa týkajú nežiaducich udalostí považovaných za súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.
Hematologické
Neutropénia
Závažná (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) bola počas 1. cyklu pozorovaná u 55 % pacientov, z toho u 20 % trvala ≥ sedem dní a celkovo bola zaznamenaná u 77 % pacientov (v 39 % cyklov).
V súvislosti so závažnou neutropéniou sa horúčka alebo infekcia vyskytla u 16 % pacientov počas 1. cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Priemerný čas nástupu závažnej neutropénie bol deväť dní a priemerná dĺžka trvania bol sedem dní. Závažná neutropénia trvajúca dlhšie ako sedem dní sa vyskytla celkovo v 11 % cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách (vrátane pacientov so závažnou neutropéniou a tých, u ktorých sa závažná neutropénia nevyvinula) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyskytla horúčka a u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyskytla infekcia. Najviac u 5 % všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) došlo k rozvoju sepsy (pozri časť 4.4)
Trombocytopénia
Závažná (počet trombocytov nižší ako 25 x 109/l) sa vyskytla u 25 % pacientov (v 8 % cyklov, stredne závažná (počet trombocytov medzi 25,0 a 50,0 x 109/l) u 25 % pacientov (v 15 % cyklov). Priemerný čas nástupu závažnej trombocytopénie bol 15. deň a priemerná dĺžka trvania bola päť dní. Transfúzia trombocytov sa podala v 4 % cyklov. Významné následky súvisiace s trombocytopéniou, vrátane prípadov úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru boli hlásené ojedinelo.
Anémia
Stredne závažná až závažná (Hb ≤ 8,0 g/dl) u 37 % pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzia erytrocytov bola podaná 52 % pacientov (v 21 % cyklov).
Nehematologické
Často hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne príznaky, ako sú nauzea
(52 %), vracanie (32 %) a hnačka (18 %), zápcha (9 %) a mukozitída (14 %). Silné prejavy nauzey (3. alebo 4. stupňa) sa vyskytli u 4 %, vracania u 3 %, hnačky u 2 % a mukozitídy u 1 % pacientov.
U 4 % pacientov bola hlásená aj mierna bolesť brucha.
Únava bola pozorovaná približne u 25 % pacientov a slabosť u 16 % pacientov liečených topotekánom. Závažné prejavy únavy a asténie (3. alebo 4. stupňa) sa vyskytli u 3 % pacientov.
Kompletná alebo výrazná alopécia sa pozorovala u 30 % pacientov a čiastočná alopécia u 15 % pacientov.
Ďalšie závažné nežiaduce udalosti vyskytujúce sa u pacientov, ktoré boli zaznamenané ako súvisiace alebo pravdepodobne súvisiace s liečbou topotekánom boli anorexia (12 %), malátnosť (3 %)
a hyperbilirubinémia (1 %).
Hypersenzitívne reakcie zahŕňajúce vyrážku, urtikáriu, angioedém a anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách sa exantém hlásil u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
U pacientov liečených intravenóznym topotekánom (až 10-násobkom odporúčanej dávky) a kapsulami topotekánu (až 5-násobkom odporúčanej dávky) boli hlásené prípady predávkovania. Prejavy
a príznaky pozorované po predávkovaní sa zhodovali so známymi nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s topotekánom (pozri časť 4.8). Primárnymi komplikáciami predávkovania sú útlm kostnej drene
a mukozitída. Pri predávkovaní intravenóznym topotekánom boli okrem toho hlásené zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.
Nie je známe antidotum pri predávkovaní topotekánom. Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom alebo odporúčaniami národného toxikologického centra, keď sú k dispozícii.
Farmakologické vlastnosti - Topotecan 4 ml/4 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, rastlinné alkaloidy a iné prírodné liečivá, ATC kód: L01CE01.
Mechanizmus účinku
Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu topoizomerázy I, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi enzýmom a štepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu.
Inhibícia topoizomerázy I topotekánom vedie v bunke k indukcii s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Recidivujúci karcinóm ovária
V porovnávacej štúdii topotekánu (n = 112) a paklitaxelu (n = 114) u pacientok s karcinómom ovária, ktoré boli pôvodne liečené chemoterapiou založenou na platine, bol stupeň terapeutických odpovedí (interval spoľahlivosti je 95 %) u topotekánu a paklitaxelu 20,5 % (13 %, 28 %) ku 14 % (8 %, 20 %)
a priemerná doba do progresie ochorenia 19 týždňov oproti 15 týždňom (pomer rizík 0,7 [0,6, 1,0]). Stredná doba prežívania bola u topotekánu 62 týždňov, u paklitaxelu 53 týždňov (pomer rizík 0,9 [0,6, 1,3]).
Stupeň terapeutických odpovedí v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n = 392, všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a paklitaxelom) bol 16 %. Priemerná doba odpovede na liečbu v klinických štúdiách sa rovnala 7,6 – 11,6 týždňom. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve (n = 186), bol stupeň terapeutických odpovedí 10 %.
Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom lieku, obzvlášť vo vzťahu k významnej hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).
Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré boli liečené viac než 6 cyklami terapie, 91 % buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo bolo liečených až do progresie ochorenia, a len u 3 % pacientok bola liečba predčasne ukončená z dôvodu nežiaducich účinkov.
Recidivujúci SCLC
Štúdia III. fázy (štúdia 478) porovnala perorálny topotekán plus najlepšiu podpornú starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) (n = 71) so samotnou BSC (n = 70) u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii (priemerný čas do progresie ochorenia [TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní pri perorálnom topotekáne plus BSC, 90 dní iba so samotnou BSC) a u ktorých sa opakovaná liečba intravenóznou chemoterapiou nepokladala za vhodnú. V skupine s perorálnym topotekánom plus BSC sa dosiahlo štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (log-rank p = 0,0104). Neupravený hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom plus BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % IS: 0,45; 0,90). Priemerný čas prežívania u pacientov liečených perorálnym topotekánom plus BSC bol 25,9 týždňa (95 % IS: 18,3; 31,6) oproti 13,9 týždňa
(95 % IS: 11,1; 18,6) u pacientov liečených samotnou BSC (p = 0,0104).
Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu plus BSC vzhľadom na príznaky.
Vykonaná bola jedna štúdia II. fázy (štúdia 065) a jedna štúdia III. fázy (štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu
u pacientov s recidívou po ≥ 90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán bol spojený s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim, senzitívnym SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.
Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede na liečbu a čase do progresie ochorenia u pacientov so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo intravenóznym topotekánom
| Štúdia 065 | Štúdia 396 | |||
| Perorálnytopotekán | Intravenóznytopotekán | Perorálnytopotekán | Intravenóznytopotekán | |
| (n = 52) | (n = 54) | (n = 153) | (n = 151) | |
| Priemerný čas prežívania (týždne) (95 % IS) | 32,3(26,3; 40,9) | 25,1(21,1; 33,0) | 33,0(29,1; 42,4) | 35,0(31,0; 37,1) |
| Hazard ratio (95 % IS) | 0,88 (0,59; 1,31) | 0,88 (0,7; 1,11) | ||
| Miera odpovede na liečbu (%)(95 % IS) | 23,1(11,6; 34,5) | 14,8(5,3; 24,3) | 18,3(12,2; 24,4) | 21,9(15,3; 28,5) |
| Rozdiel v miere odpovede na liečbu(95 % IS) | 8,3 (-6,6; 23,1) | -3,6 (-12,6; 5,5) | ||
| Priemerný čas do progresie ochorenia (týždne)(95 % IS) | 14,9(8,3; 21,3) | 13,1(11,6; 18,3) | 11,9(9,7; 14,1) | 14,6(13,3; 18,9) |
| Hazard ratio (95 % IS) | 0,90 (0,60; 1,35) | 1,21 (0,96; 1,53) | ||
n = celkový počet liečených pacientov IS = interval spoľahlivosti
V ďalšej randomizovanej štúdii III. fázy, ktorá porovnala intravenózne podávaný topotekán
s cyklofosfamidom, doxorubicínom a vinkristínom (CAV) u pacientov s recidivujúcim, senzitívnym SCLC, bola celková miera odpovede na liečbu 24,3 % pri topotekáne oproti 18,3 % v skupine s CAV. Medián času do progresie ochorenia bol v oboch skupinách podobný (13,3 týždňov a 12,3 týždňa).
Medián času prežívania bol 25,0 týždňov pri topotekáne a 24,7 týždňa v skupine s CAV. Hazard ratio pre prežívanie pri intravenózne podávanom topotekáne oproti CAV bol 1,04 (95 % IS: 0,78 – 1,40).
Miera odpovede na liečbu topotekánom v kombinovanom programe zameranom na malobunkový karcinóm pľúc (n = 480) u pacientov s recidivujúcim ochorením senzitívnym na prvolíniovú terapiu bola 20,2 %. Priemerný čas prežívania bol 30,3 týždňa (95 % IS: 27,6; 33,4).
V skupine pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí nereagovali na prvolíniovú terapiu) bola miera odpovede na liečbu topotekánom 4,0 %.
Karcinóm cervixu
V randomizovanej porovnávajúcej štúdii III. fázy vykonanej Gynekologickou onkologickou skupinou (Gynaecological Oncology Group, GOC 0179) bol topotekán plus cisplatina (n = 147) porovnaný
so samotnou cisplatinou (n = 146) pri liečbe histologicky potvrdeného perzistujúceho, recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu IVB. stupňa v prípade, keď sa kuratívna liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou nepokladala za vhodnú. Topotekán plus cisplatina mali štatisticky významný prínos v celkovom prežívaní v porovnaní s cisplatinou v monoterapii po úprave na priebežné analýzy (log-rank p = 0,033).
Tabuľka 2. Výsledky zo štúdie GOC-0179
| ITT populácia | ||
| Cisplatina 50 mg/m2v 1. deň každých 21 dní | Cisplatina50 mg/m2 v 1. deň + topotekán0,75 mg/m2 v v prvé tri dni, každých 21 dní | |
| Prežívanie (mesiace) | (n = 146) | (n = 147) |
| Priemerný čas (95 % IS) | 6,5 (5,8; 8,8) | 9,4 (7,9; 11,9) |
| Hazard ratio (95 % IS) | 0,76 (0,59 ; 0,98) | |
| Log rank p-hodnota | 0,033 | |
| Pacientky bez predošlej chemorádioterapie založenej na cisplatine | ||
| Cisplatina | Topotekán/Cisplatina | |
| Prežívanie (mesiace) | (n = 46) | (n = 44) |
| Priemerný čas (95 % IS) | 8,8 (6,4; 11,5) | 15,7 (11,9; 17,7) |
| Hazard ratio (95 % IS) | 0,51 (0,31; 0,82) | |
| Pacientky po predošlej chemorádioterapii založenej na cisplatine | ||
| Cisplatina | Topotekán/Cisplatina | |
| Prežívanie (mesiace) | (n = 72) | (n = 69) |
| Priemerný čas (95 % IS) | 5,9 (4,7; 8,8) | 7,9 (5,5; 10,9) |
| Hazard ratio (95 % IS) | 0,85 (0,59; 1,21) | |
U pacientok (n = 39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej na cisplatine bol priemerný čas prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatina 4,6 mesiaca (95 % IS: 2,6; 6,1) oproti 4,5 mesiaca (95 % IS: 2,9; 9,6) v skupine s cisplatinou a hodnotou hazard ratio 1,15 (0,59; 2,23). U pacientok (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bol priemerný čas prežívania v skupine
s topotekánom plus cisplatina 9,9 mesiaca (95 % IS: 7; 12,6) oproti 6,3 mesiaca (95 % IS: 4,9; 9,5) v skupine s cisplatinou a hodnotou hazard ratio 0,75 (0,49; 1,16).
Pediatrická populácia
Topotekán sa hodnotil aj v pediatrickej populácii; dostupné sú však len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.
V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: od dojčenského veku do 16 rokov)
s recidivujúcimi alebo progresívnymi solídnymi nádormi bol topotekán podávaný v počiatočnej dávke 2,0 mg/m2 vo forme 30-minútovej infúzie počas 5 dní, a to opakovane každé 3 týždne až do jedného roka, v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm, osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u pediatrických pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solídnymi nádormi boli podobné ako účinky v minulosti pozorované u dospelých pacientov. V tejto štúdii dostávalo štyridsaťšesť (43 %) pacientov G-CSF počas viac ako 192 (42,1 %) cyklov; šesťdesiatpäť (60 %) dostávalo transfúzie erytrocytového koncentrátu počas viac ako 139 cyklov (30,5 %) a päťdesiat (46 %) dostávalo trombocyty počas viac ako 159 cyklov (34,9 %). Vo farmakokinetickej štúdii u pediatrických pacientov s refraktérnymi solídnymi nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity limitujúcej dávku, prejavujúcej sa vo forme myelosupresie, stanovila maximálna tolerovaná dávka (MTD) 2,0 mg/m2/deň spolu s G-CSF
a 1,4 mg/m2/deň bez G-CSF.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až 1,5 mg/m2 vo forme 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa preukázalo, že topotekán má vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), zodpovedajúci približne 2/3 prietoku krvi pečeňou. Topotekán má taktiež veľký distribučný objem,
okolo 132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas 2 − 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu farmakokinetiky počas podávania po dobu 5 dní. Plocha pod krivkou sa zvyšovala približne úmerne k zvyšujúcej sa dávke. Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.
Biotransformácia
Eliminácia topotekánu bola u človeka preskúmaná len čiastočne. Hlavná cesta vylučovania topotekánu spočíva v hydrolýze laktónového kruhu, čím vzniká karboxylát s otvoreným kruhom.
Metabolizmus predstavuje < 10 % eliminácie topotekánu. N-desmetylovaný metabolit, u ktorého sa v teste na bunkách preukázala účinnosť podobná alebo nižšia ako u pôvodnej zlúčeniny, sa zistil
v moči, plazme a stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a pôvodnou zlúčeninou bol menej ako 10 % pre celkový topotekán aj laktónový kruh topotekánu. V moči sa zistil topotekán-O-glukuronid a N-desmetylovaný topotekán-O-glukuronid.
Eliminácia
Celkové vylúčené množstvo látok súvisiacich s topotekánom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 71 až 76 % podanej intravenóznej dávky. Močom sa vylúčilo približne 51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % sa vylúčili vo forme N-desmetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 18 %, zatiaľ čo eliminácia N-desmetylovaného topotekánu stolicou bola 1,7 %. Celkovo sa N-desmetylovaný metabolit podieľal v priemere menej ako 7 % (rozsah
4 – 9 %) na celkovom množstve látok súvisiacich s topotekánom vylúčených močom a stolicou. Množstvo topotekán-O-glukuronidu a N-desmetylovaného topotekán-O-glukuronidu v moči bolo menej ako 2,0 %.
Údaje zo štúdii in vitro, v ktorých sa použili mikrozómy ľudskej pečene, poukazujú na tvorbu malého množstva N-desmetylovaného topotekánu. V podmienkach in vitro topotekán neinhiboval ľudské P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A,
ani neinhiboval ľudské cytosólové enzýmy a to ani dihydropyrimidín ani xantínoxidázu.
Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina v 1. deň, topotekán v 1. až 5. deň) došlo na 5. deň v porovnaní s 1. dňom k zníženiu klírensu topotekánu (19,1 l/h/m2 v porovnaní s 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (pozri časť 4.5).
Osobitné skupiny populácie
Poruchy funkcie pečene
Plazmatický klírens sa u pacientov s poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 mg/dl
a 10 mg/dl) v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil asi
o 30 %, ale nepozorovala sa zjavná zmena jeho distribučného objemu. Plazmatický klírens celkového topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poruchou funkcie pečene v porovnaní
s kontrolnou skupinou znížil len asi o 10 %.
Poruchy funkcie obličiek
Plazmatický klírens sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 41 – 60 ml/min) v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67 %. Distribučný objem sa mierne znížil, a preto sa
polčas zvýšil len o 14 %. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty zistenej v kontrolnej skupine pacientov. Priemerný polčas sa zvýšil z 1,9 hodiny na 4,9 hodiny.
Vek/telesná hmotnosť
Niekoľko faktorov vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu nemalo v populačnej štúdii žiadny významný vplyv na klírens celkového topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).
Pediatrická populácia
Farmakokinetika topotekánu podávaného vo forme 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa hodnotila
v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u detí (vo veku 2 až 12 rokov, n = 18), dospievajúcich (vo veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 až 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solídnymi nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u detí (n = 8), dospievajúcich (n = 3) a mladých dospelých (n = 3)
s leukémiou. V týchto štúdiách neboli žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike topotekánu medzi deťmi, dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so solídnymi nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na stanovenie jednoznačných záverov.
Farmaceutické informácie - Topotecan 4 ml/4 mg
Kyselina vínna (E334)
Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekciu
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky
Po prvom otvorení
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala počas 24 hodín pri teplote 25 °C,
za normálnych svetelných podmienok a pri teplote 2 °C – 8 °C, keď bol liek chránený pred svetlom.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použitia a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a normálne nemá byť čas dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte injekčnú liekovku v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
Topotecan Hospira 4 mg/4 ml je dodávaný v injekčných liekovkách z číreho skla I. typu, každá injekčná liekovka je uzatvorená chlorobutylovou gumovou zátkou, hliníkovou obrubou a plastovým vyklápacím viečkom.
Každá injekčná liekovka obsahuje 4 ml koncentrátu.
Topotecan Hospira je dostupný v baleniach o veľkosti 1 a 5 injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Topotecan Hospira sa dodáva ako sterilný koncentrát obsahujúci 4 mg topotekánu v 4 ml roztoku (1 mg/ml).
Parenterálne lieky sa musia pred podaním zrakom skontrolovať, či neobsahujú drobné častice alebo nedochádza k sfarbeniu roztoku. Topotecan Hospira je žltý/žltozelený roztok. Ak sú prítomné viditeľné častice, liek sa nesmie podať.
Požaduje sa ďalšie nariedenie buď injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy tak, aby sa pred podaním pacientovi dosiahla konečná koncentrácia medzi 25 a 50 mikrogramov/ml.
Musia sa dodržiavať bežné postupy pre náležité zaobchádzanie a likvidáciu s protinádorovými liekmi, predovšetkým:
-
Personál musí byť školený na prípravu a podanie lieku.
-
Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.
-
Personál zaobchádzajúci s týmto liekom musí používať ochranný odev vrátane masky, okuliarov a rukavíc.
-
Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení vrátane rukavíc sa musia uložiť do vysokorizikových odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote. Tekutý odpad sa musí spláchnuť veľkým množstvom vody.
-
Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite opláchnuť veľkým množstvom vody. Ak dochádza k pretrvávajúcemu podráždeniu je potrebné konzultovať lekára.
-
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.